KR102157413B1 - 톱니모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 보호, 간질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
톱니모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 보호, 간질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 보호, 간질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 톱니모자반(Sargassum serratifolium) 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 유래된 화합물은 알콜이나 tBHP에 대한 간세포 보호 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 간 보호, 간손상 또는 간질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로서 의약품 및 건강기능식품 등의 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 톱니모자반(Sargassum serratifolium) 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 유래된 화합물은 알콜이나 tBHP에 대한 간세포 보호 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 간 보호, 간손상 또는 간질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로서 의약품 및 건강기능식품 등의 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 보호, 간질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
간은 내장기관에서 중요한 대사 작용을 비롯하여 글리코겐 저장, 적혈구 분해, 혈장 단백질 합성 및 해독 작용과 같은 다양한 기능을 가지고 있다. 간은 이물질 섭취에 의한 피해를 막는 1차 방어기관이기 때문에 간 기능이 떨어짐으로써 바이러스나 여러 가지 약물 등에 의해 심한 질환을 일으킬 수 있다. 간에 대하여 독성을 가지는 약물들은 간질환의 주요 원인이기도 하며 심한 간질환 중 대략 절반 정도가 약에 의해 발생하며 대부분이 만성적인 간질환으로 된다.
우리나라는 만성 간질환의 만연지역으로 중추 경제 인구인 30~50대의 사망원인 중 만성 간질환이 2-4위의 높은 비율로 나타나고 있는 실정이다. 특히 노령화 사회로 빠르게 진행됨으로써 에너지 대사 및 독성 물질대사 기관인 간의 노화로 신체 기능이 급격히 저하되어 치명적인 결과를 초래한다. 만성적인 간 기능의 상실은 무자각성으로 인체의 방어 작용과 해독작용을 상실하므로, 안전하고 부작용이 없는 간 보호 효과가 있는 건강기능식품 개발이 필요하다.
한편, 에탄올(ethanol)은 술의 주성분으로서 신체적, 정신적으로 인체에 미치는 영향이 매우 다양하며 광범위하여 그 대사 과정과 독성 발현 특성에 대한 연구가 진행되어 왔다. 섭취된 에탄올은 소화기관을 통해 흡수되어 섭취 후 20~120분 사이에 최고 혈중 농도에 도달한다. 흡수된 에탄올은 간을 비롯한 모든 장기들에서 대사되는데 일부(약 10%)는 호흡을 통하여 또는 소변 및 땀으로 배설된다. 정상적인 상태에서 소량의 알콜을 섭취할 경우 간장내로 들어온 에탄올은 세포질 내의 알콜탈수소효소(alcohol dehydrogenase, ADH)와 알데히드탈수소효소(aldehyde dehydrogenase, ALDH)의 작용에 의해 아세테이트로 되어 순환계를 통해 간세포 밖으로 배설된다. 급성 에탄올 투여는 일시적으로 간에서 중성지방 축적을 일으킨다, 이 중 특히 에탄올의 최초 대사산물인 아세트알데히드는 에탄올에 비해 월등히 반응성이 높고 독성이 강하여 알콜성 간 손상의 주원인 물질로 알려져있다. 아세트알데히드는 미토콘드리아 호흡을 방해하고 산화적 인산화 반응을 억제하며, 막단백질 및 콜라겐 단백질과도 결합하여 항체를 생성하고, 면역학적으로 세포독성을 나타내며 간세포 분비 단백질의 방출기구를 저해하는 것으로 알려져있다. 또한, 아세트알데히드는 미오피브로블라스트(myofibroblast)의 콜라겐 합성을 촉진하여 간 섬유화와 간세포의 변성 종대를 일으키며, 생체 내 거대분자와 반응하여 어덕트(adduct)를 형성한다. 에탄올에 의해서 간 내에 중성지방이 축적된다. 에탄올에 의한 간 중성지방축적은 간에서 지방산 합성 증가보다는 지방산 산화 억제가 중성지방축적의 중요인자라고 여겨진다. 동물실험에 따르면 알콜투여로 인한 혈청중성지방의 증가는 간에서 VLDL(very low density lipoprotein) 생성증가가 원인인 것으로 여겨진다. 인체에 알콜을 경구 또는 정맥주사로 투여하면 혈청에서 중성지방을 함유한 VLDL이 급속히 증가된다. 또한 인체에 만성적으로 알콜을 투여해도 알콜 투여량과 투여기간에 따라 혈청중성지방수준은 증가된다. 간에서의 중성지방 축적은 간의 대사장애를 반영해 주며, 계속적인 중성지방 축적은 결국 섬유조직의 증식 및 간세포의 손상을 초래한다. 상기 알콜의 대사 결과, 지방산이 많이 만들어져 간에 지방이 축적되는데 이를 '알콜성 지방간'이라고 한다. 이 알콜성 지방간은 특히 만성 질환으로 진행하는 경우가 많은데, 알콜성 간염이 10-35%에서, 간경변증이 8-20%에서 발생한다고 한다.
한편, 비알콜성 간손상은 간에 유해할 정도로 인정되는 알콜 섭취 병력이 없음에도 불구하고 간 조직 검사에서 알콜성 간염의 특징적인 소견인 지방성 변화(fatty change, steatosis)와 소엽성간염(lobular hepatitis, steatohepatitis)등을 나타내는 경우를 말한다. 간의 병리소견은 단순 지방간(Non-Alcoholic Fatty Liver, NAFL)으로부터 지방간염(Non-Alcoholic Steatohepatits, NASH),지방간염과 동반된 섬유화증, 간경변증 등의 다양한 스펙트럼을 나타내는데, 비알콜성 간손상은 이 모두를 포함하는 의미로 사용된다. 이러한 비알콜성 간질환에서는 대부분 인슐린 저항성, 비만, 당뇨병 및 고지혈증을 동반하고 있다. 이러한 합병증이 존재하는 경우에는, 우선 그 치료를 실시하는 것이 필요하다. 비알콜성 간질환에 대한 치료의 원칙은, 식사 요법이나 운동요법 등의 생활 습관의 개선이지만, 확실하게 실행하는 것은 어려운 것이 현실이다. 비알콜성 지방간염에 있어서는, 간경변·간세포암으로 진전될 가능성이 높은 점에서, 보다 적극적인 약물 치료가 필요하다. 비알콜성 지방간염의 병태 발증·진행에 중요하다고 생각되고 있는 산화 스트레스나 인슐린 저항성 등의 개선을 목표로 한 치료도 시도되고 있지만, 충분한 과학적 근거가 확립된 치료법이 없는 것이 현실이다.
다른 한편, 국내의 간 기능 개선제로는 커큐민을 주성분으로 한 울금, 실리마린을 주성분으로 한 엉겅퀴과에 속하는 Milk Thistle등은 항산화 비타민과 플라보노이드를 주성분으로 하며, 민들레 뿌리와 헛개나무 열매로 만든 제품들이 판매되고 있다. 특히, 현재 식약청에서 간 기능 개선 관련 기능성 원료는 헛개나무, 표고버섯 균사체 및 Milk Thistle 3 품목으로 원료의 대부분을 수입에 의존하고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 해조류 유래의 간 보호용 기능성 식품 원료를 개발하고자 연구를 거듭한 결과 해조류인 다시마목의 톱니모자반으로부터 메로터피노이드 성분을 추출하고, 상기 추출물 및 메로터피노이드 성분이 간을 보호하는데 효과가 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 보호용 약학조성물 또는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 또는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 보호용 약학조성물 또는 식품 조성물을 제공한다,
또한, 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 톱니모자반(Sargassum serratifolium) 추출물, 이의 분획물 및 이로부터 유래된 화합물은 알콜이나 tBHP에 대한 간세포 보호 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 간 보호, 간손상 또는 간질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로서 의약품 및 건강기능식품 등의 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 크로마토그램 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 1번 분획물의 2차 획분 크로마토그램 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 1번 분획물을 2차분획한 획분을 정제하여 NMR로 분석하여 규명한 사가하이드로퀴노익산(sagahydroquinoic acid)의 크로마토그램 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 2번 분획물의 2차 획분 크로마토그램으로 3개의 피크를 확인한 결과이다.
도 5는 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 2번 분획물의 2차 획분에서 2번 피크를 정제한 뒤, NMR로 분석하여 규명한 사가크로메놀(sagachromenol)의 크로마토그램 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 3번 분획의 2차 획분 크로마토그램으로 4개의 피크를 확인한 결과이다.
도 7은 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 2번 분획물의 2차 획분에서 4번 피크를 정제한 뒤, NMR로 분석하여 규명한 사가퀴노익산(sagaquinoic acid)의 크로마토그램 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 HepG2 세포에 대한 톱니모자반 추출물의 세포독성을 확인한 도이다.
도 9는 HepG2 세포에 대한 tBHP의 세포독성을 확인한 도이다.
도 10은 tBHP로 손상된 HepG2 세포의 톱니모자반 추출물에 의한 생존 회복 효과를 확인한 도이다.
도 11은 HepG2 세포에 대한 알콜의 세포독성을 나타낸 도이다.
도 12는 알콜로 손상된 HepG2 세포의 톱니모자반 추출물에 의한 생존 회복 효과를 나타낸 도이다.
도 13은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 세포 내 활성산소종의 생성 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 14는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 지질과산화물의 생성억제 효과를 나타낸 도이다.
도 15는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 세포내 카탈라이제 활성 변화를 나타낸 도이다.
도 16은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 세포내 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성 변화를 나타낸 도이다.
도 17은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 NQO-1, HO-1 및 Nrf2의 생성 변화를 나타낸 도이다.
도 18은 HepG2 세포에 대한 톱니모자반으로부터 분리된 사가하이드로퀴노익산의 세포독성을 나타낸 도이다.
도 19는 tBHP로 손상된 HepG2 세포의 사가하이드로퀴노익산에 의한 생존회복을 나타낸 도이다.
도 20은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가하이드로퀴노익산을 동시 처리시 톱니모자반 추출물에 의한 지질 과산화물의 생성억제 효과를 나타낸 도이다.
도 21은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가하이드로퀴노익산을 동시 처리시 사가하이드로퀴노익산에 의한 NQO-1, HO-1 및 Nrf2의 생성 변화를 나타낸 도이다.
도 22는 HepG2 세포에 대한 톱니모자반으로부터 분리된 사가크로메놀의 세포독성을 나타낸 도이다.
도 23은 tBHP로 손상된 HepG2 세포의 사가크로메놀에 의한 생존 회복 효과를 나타낸 도이다.
도 24는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가크로메놀을 동시 처리시 톱니모자반 추출물에 의한 지질 과산화물의 생성억제 효과를 나타낸 도이다.
도 25는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가크로메놀을 동시 처리시 사가하이드로퀴노익산에 의한 NQO-1, HO-1 및 Nrf2의 생성 변화를 나타낸 도이다.
도 26은 HepG2 세포에 대한 톱니모자반으로부터 분리된 사가퀴노익산의 세포독성을 나타낸 도이다.
도 27은 BHP로 손상된 HepG2 세포의 사가퀴노익산에 의한 세포생존 회복 효과를 나타낸 도이다.
도 28은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가퀴노익산을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 지질 과산화물의 생성억제 효과를 나타낸 도이다.
도 29는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가퀴노익산을 동시 처리 시 사가하이드로퀴노익산에 의한 NQO-1, HO-1 및 Nrf2의 생성 변화를 나타낸 도이다.
도 2는 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 1번 분획물의 2차 획분 크로마토그램 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 1번 분획물을 2차분획한 획분을 정제하여 NMR로 분석하여 규명한 사가하이드로퀴노익산(sagahydroquinoic acid)의 크로마토그램 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 2번 분획물의 2차 획분 크로마토그램으로 3개의 피크를 확인한 결과이다.
도 5는 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 2번 분획물의 2차 획분에서 2번 피크를 정제한 뒤, NMR로 분석하여 규명한 사가크로메놀(sagachromenol)의 크로마토그램 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 3번 분획의 2차 획분 크로마토그램으로 4개의 피크를 확인한 결과이다.
도 7은 톱니모자반 추출물의 분획에서 얻은 4개의 획분 중 2번 분획물의 2차 획분에서 4번 피크를 정제한 뒤, NMR로 분석하여 규명한 사가퀴노익산(sagaquinoic acid)의 크로마토그램 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 HepG2 세포에 대한 톱니모자반 추출물의 세포독성을 확인한 도이다.
도 9는 HepG2 세포에 대한 tBHP의 세포독성을 확인한 도이다.
도 10은 tBHP로 손상된 HepG2 세포의 톱니모자반 추출물에 의한 생존 회복 효과를 확인한 도이다.
도 11은 HepG2 세포에 대한 알콜의 세포독성을 나타낸 도이다.
도 12는 알콜로 손상된 HepG2 세포의 톱니모자반 추출물에 의한 생존 회복 효과를 나타낸 도이다.
도 13은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 세포 내 활성산소종의 생성 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 14는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 지질과산화물의 생성억제 효과를 나타낸 도이다.
도 15는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 세포내 카탈라이제 활성 변화를 나타낸 도이다.
도 16은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 세포내 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성 변화를 나타낸 도이다.
도 17은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반 추출물을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 NQO-1, HO-1 및 Nrf2의 생성 변화를 나타낸 도이다.
도 18은 HepG2 세포에 대한 톱니모자반으로부터 분리된 사가하이드로퀴노익산의 세포독성을 나타낸 도이다.
도 19는 tBHP로 손상된 HepG2 세포의 사가하이드로퀴노익산에 의한 생존회복을 나타낸 도이다.
도 20은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가하이드로퀴노익산을 동시 처리시 톱니모자반 추출물에 의한 지질 과산화물의 생성억제 효과를 나타낸 도이다.
도 21은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가하이드로퀴노익산을 동시 처리시 사가하이드로퀴노익산에 의한 NQO-1, HO-1 및 Nrf2의 생성 변화를 나타낸 도이다.
도 22는 HepG2 세포에 대한 톱니모자반으로부터 분리된 사가크로메놀의 세포독성을 나타낸 도이다.
도 23은 tBHP로 손상된 HepG2 세포의 사가크로메놀에 의한 생존 회복 효과를 나타낸 도이다.
도 24는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가크로메놀을 동시 처리시 톱니모자반 추출물에 의한 지질 과산화물의 생성억제 효과를 나타낸 도이다.
도 25는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가크로메놀을 동시 처리시 사가하이드로퀴노익산에 의한 NQO-1, HO-1 및 Nrf2의 생성 변화를 나타낸 도이다.
도 26은 HepG2 세포에 대한 톱니모자반으로부터 분리된 사가퀴노익산의 세포독성을 나타낸 도이다.
도 27은 BHP로 손상된 HepG2 세포의 사가퀴노익산에 의한 세포생존 회복 효과를 나타낸 도이다.
도 28은 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가퀴노익산을 동시 처리 시 톱니모자반 추출물에 의한 지질 과산화물의 생성억제 효과를 나타낸 도이다.
도 29는 HepG2 세포에 tBHP와 톱니모자반으로부터 분리된 사가퀴노익산을 동시 처리 시 사가하이드로퀴노익산에 의한 NQO-1, HO-1 및 Nrf2의 생성 변화를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 보호, 간질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의‘톱니모자반(Sargassum serratifolium)’은 갈조식물문 모자반과의 해조류로서 국내에서 남해안과 제주지역에 분포하며 식물체는 1~4m이며, 뿌리 지름은 4~5cm로 원뿔상이고 고무와도 같으며 나이테가 있다. 본 발명자들은 간 보호 또는 간질환 예방 또는 치료용 조성물의 소재로 모자반목에 속하는 모자반을 선정하고 추출물을 제조하였으며, 톱니모자반 추출물이 월등히 우수한 간 보호 활성을 나타낸다는 사실을 확인하였다.
보다 상세하게는, 본 발명자는 톱니모자반 주정추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물에 대하여 간 보호 활성을 평가하기 위하여 하기 실시예에서 tBHP와 에탄올로 유도된 간세포 세포 손상에 대한 세포보호 효과를 측정하였으며, 그 결과 톱니모자반 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 HepG2 세포에 각각 처리한 실험군에서 처리 농도에 의존적으로 간세포의 사멸이 억제되는 것을 확인할 수 있었다. tBHP에 의해 손상된 세포를 50% 회복시키는데 필요한 주정추출물의 EC50은 0.28 μg/mL로 나타났으며(도 9 참조), 에탄올에 의한 주정추출물의 EC50은 각각 0.52 μg/mL로 나타났다(도 12 참조). 그리고 tBHP에 의한 사가하이드로퀴노익산의 EC50은 0.21 μM(도 19 참조), 사가크로메놀의 EC50은 0.59 μM(도 19 참조), 사가퀴노익산의 EC50은 0.61 μM(도 27 참조)으로 나타났다.
또한, 하기 실시예에서는 세포 내 지방과산화물을 측정하였으며, 그 결과 톱니모자반 주정추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 간세포에 각각 처리한 실험군에서 처리 농도에 의존적으로 tBHP로 유도된 과산화물의 생성이 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 주정추출물에 의한 과산화물의 50% 생성억제 농도(EC50)값은 각각 0.33 μg/mL로 나타났다(도 14 참조). 사가하이드로퀴노익산의 EC50은 0.59 μM(도 20 참조), 사가크로메놀의 EC50은 2.4 μM(도 24 참조)으로 나타났다.
또한, 하기 실시예에서는 tBHP에 의해 유도된 카타라아제 활성(도 15 참조)과 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성(도 16 참조)을 톱니모자반 추출물이 감소시키는가를 측정하였으며, 그 결과 본 발명의 톱니모자반 추출물이 저농도(~20μg/ml)의 범위에서 50% 소거 활성(IC50)을 보여주었다. 이러한 수치는 양성대조군으로 사용된 NAC에 비해 훨씬 높은 세포보호 효과를 나타낸다. 또한 tBHP에 간 세포보호 효과 기전을 분석하기 위하여 산화적 손상에 대하여 세포보호 효과를 지니는 주요한 전사인자인 Nrf2와 Nrf2에 의해 발현 조절되는 NQO-1과 HO-1의 발현을 분석하였다. 그 결과 세포질 내에서의 Nrf2의 농도가 줄어든 반면에 핵에서의 농도가 증가하였다. 이는 톱니모자반 추출물에 의하여 전사인자인 Nrf2가 핵으로 이동하여 세포보호에 관여하는 단백질들의 전사작용에 관여하는 것을 의미하고 있다. 그 결과 세포보호에 관여하는 NQO-1과 HO-1의 세포질에서의 농도가 증가하였다(도 17). 그러므로 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 간세포 보호 활성을 나타내는 기능성 소재로서 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 톱니모자반 추출물은 당업계에 공지된 추출 및 분리하는 방법을 사용하여 천연으로부터 추출 및 분리하여 수득한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명에서 정의된‘추출물'은 적절한 용매를 이용하여 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 추출한 것이며, 예를 들어, 톱니모자반의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 모두 포함한다.
상기 톱니모자반으로부터 추출물을 추출하기 위한 적절한 용매로는 약학적으로 허용되는 유기용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane) 및 시클로헥산(cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올(주정)을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 95% 에탄올을 사용하는 것이 좋다.
추출 방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법 중 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다. 본 발명의 톱니모자반 추출물의 제조방법에는 제한이 없으며, 공지되어 있는 어떠한 방법도 이용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물에 포함되는 톱니모자반 추출물은 상기 열수 추출 또는 용매 추출법으로 추출된 1차 추출물을, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조할 수 있다. 또한 상기 1차 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획을 얻을 수도 있다.
따라서 본 발명에 있어서 톱니모자반 추출물은 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 모두 포함하는 개념이다.
본 발명의 일실시예에 따른 톱니모자반 추출물을 제조하는 방법을 조금 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다. 건조한 톱니모자반을 분말화한 뒤, 톱니모자반 건조분말에 50 내지 100% 에탄올을 추출용매로 사용하여 환류냉각 추출하고, 여과 및 농축하여 추출할 수 있다.
본 발명의 상기 간 보호 조성물은 간 보호 활성이 요구되는 다양한 목적 및 용도로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 의약품, 식품 및 동물 사료등 다양한 산업분야에서 적용되는 물품에 간 보호 활성을 부여할 수 있는 기능성 소재로 사용할 수 있으며, 또한 식품첨가제 및 사료첨가제 등의 소재로도 사용될 수 있다.
본 발명의 톱니모자반으로부터 분리된 화합물은 사가하이드로퀴노익산(sagahydroquinoic acid), 사가퀴노익산(sagaquinoic acid) 및 사가크로메놀(sagachromenol)을 포함한다. 상기 화합물은 본 발명에서 각각 화학식 1 내지 3으로 표시되었다.
또한, 본 발명의 간질환은 비알콜성 지방간, 알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염, 지방간 간염, 비지방 간염, 말기 섬유화 간질환, 비바이러스 만성 간염, 간경변, 알콜성 간손상, 비알콜성 간손상, 급성 간손상 및 간암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물은 본 발명의 조성물 내에 0.1 내지 1000μg/ml의 농도로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 본 발명의 구체적인 양태로서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테롤 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 통상적인 1일 투여량은분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 통상적인 1일 투여량은 0.5 내지 2 mg/kg, 바람직하게는 1 mg/kg, 구체적으로는 200 내지 400 mg/kg의 범위일 수 있고, 바람직하게는 300 mg/kg로 1회 또는 수 회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 예방제 또는 치료제는, 매일 투여 또는 간헐적으로 투여해도 좋고, 1일당 투여 횟수는 1회 또는 2~3회로 나누어 투여하는 것이 가능하다. 두 유효성분이 각각 단제인 경우의 투여횟수는 같은 횟수여도 좋고, 다른 횟수로 해도 된다. 또한, 본 발명의 조성물은 간질환 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 다른 약물 치료와 병용하여 사용할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명은 또 다른 하나의 양태로서, 톱니모자반추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 이를 필요로 하는 개체 및/간질환이 의심되는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간질환 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 용어, "개체"란 간질환이 이미 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고 본 발명의 톱니모자반 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다. 상기 개체는 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 랫트, 닭 또는 인간을 포함하는 포유류 전체를 의미하나, 상기 예에 의해 본 발명의 포유류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 간질환의 치료 방법은 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 치료학적 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 또한 1회 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다. 본 발명 조성물의 개별적인 투약의 최적량 및 투약 간격은 치료되고 있는 병의 성질 및 정도, 투여 제형, 경로 및 부위, 그리고 치료되고 있는 특정 환자의 나이와 건강상태에 의해 결정될 것이고, 의사가 궁극적으로 사용될 적절한 투약을 결정할 것이라는 것은 당해 분야의 당업자가 알 수 있을 것이다. 이러한 투약은 적절할 정도로 자주 반복될 수 있다. 부작용이 생긴다면, 보통의 임상 진료에 따라서 투여량 및 빈도를 변경하거나 또는 감소시킬 수 있다.
상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여인 복강내 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 또는 경구 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 하나의 양태로서, 본 발명의 조성물은 의약외품 조성물일 수 있다.
상기 톱니모자반 추출물 또는 이의 분획물은 간질환에 관해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 세포 보호 또는 간질환의 예방 또는 개선을 목적으로, 의약외품 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명에서의 용어, "개선"이란, 본 발명의 톱니모자반 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 의약외품 조성물을 적용하여, 간질환의 증상을 완화시키는 효과를 나타내는 것을 의미한다. 본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적을 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다. 또한 상기 의약외품은 피부외용제 및 개인 위생용품을 포함한다.
본 발명의 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱, 향수, 메이크-업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선스크린 로션, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정겔일 수 있다. 또한, 본 발명의 의약외 품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제가 있다.
본 발명은 또 하나의 양태로서, 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는, 간 보호, 간질환의 예방 또는 개선용 사료첨가제 또는 사료용 조성물을 제공한다.
상기 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물은 간 보호, 간질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물은 간 보호 또는 간질환의 예방 또는 개선을 목적으로 사료첨가제 또는 상기 사료 첨가제를 포함하는 사료용 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명에서 용어, "사료첨가제"는 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료 내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 목적으로 사료에 첨가하는 물질을 의미한다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당하며, 탄산수소나트륨, 벤토나이트(bentonite), 산화마그네슘, 복합광물질 등의 광물질제제, 아연, 구리, 코발트, 셀레늄 등의 미량 광물질인 미네랄제제, 케로틴, 비타민 E, 비타민 A, D, E, 니코틴산, 비타민 B 복합체 등의 비타민제, 메티오닌, 리이산 등의 보호아미노산제, 지방산 칼슘염 등의 보호지방산제, 생균제(유산균제), 효모배양물, 곰팡이 발효물 등의 생균, 효모제 등이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명에서 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 간질환의 예방 또는 치료용 조성물을 유효성분으로 포함하는 사료는 당업계의 공지된 다양한 형태의 사료로 제조가능하며, 구체적으로는 농후사료, 조사료 및/또는 특수사료가 포함될 수 있다.
농후사료에는 밀, 귀리, 옥수수 등의 곡류를 포함하는 종자열매류, 곡물을 정제하고 얻는 부산물로서 쌀겨, 밀기울, 보릿겨 등을 포함하는 겨류, 콩, 유체, 깨, 아마인, 코코야자 등을 채유하고 얻는 부산물인 깻묵류와 고구마, 감자 등에서 녹말을 뺀 나머지인 녹말찌꺼기의 주성분인 잔존녹말질류 등의 찌꺼기류, 어분, 물고기찌꺼기, 어류에서 얻은 신선한 액상물(液狀物)을 농축시킨 것인 피시솔루블(fish soluble), 육분(肉粉), 혈분, 우모분, 탈지분유, 우유에서 치즈, 탈지유에서 카제인을 제조할 때의 잔액인 훼이(whey)를 건조한 건조훼이 등의 동물질사료, 효모, 클로렐라, 해조류가 있으나 이에 제한되지 않는다.
조사료에는 야초, 목초, 풋베기 등의 생초(生草)사료, 사료용 순무, 사료용 비트, 순무의 일종인 루터베어거 등의 뿌리채소류, 생초, 풋베기작물, 곡실(穀實) 등을 사일로에 채워 놓고 젖산발효시킨 저장사료인 사일리지(silage), 야초, 목초를 베어 건조시킨 건초, 종축용(種畜用) 작물의 짚, 콩과 식물의 나뭇잎이 있으며, 이에 제한되지 않는다. 특수사료에는 굴껍테기, 암염 등의 미네랄 사료, 요소나 그 유도체인 디우레이드이소부탄 등의 요소사료, 천연사료원료만을 배합했을 때 부족하기 쉬운 성분을 보충하거나, 사료의 저장성을 높이기 위해서 배합사료에 미량으로 첨가하는 물질인 사료첨가물, 식이보조제가 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 간 보호 또는 간질환의 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 사료용 조성물은 당업계에 공지된 다양한 사료제조방법에 따라 적절한 유효 농도 범위에서 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 첨가하여 제조 가능하다.
본 발명에 따른 사료용 조성물은 간 보호, 간질환의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 조류 및 어류 등 어느 개체에도 적용이 가능하다.
본 발명은 또 하나의 양태로서, 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 보호, 간질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물은 간질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
즉, 톱니모자반 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물은 간 보호 또는 간질환 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 첨가될 수 있다.
식품 조성물은 식품학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강 식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives)등의 모든 형태를 포함하여, 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 추출물, 분획물 또는 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 추출물, 이의 분획물 또는 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 추출물, 이의 분획물 또는 화합물은 원료 조성물 중 0.0001~1 중량%, 구체적으로는 0.001~0.1중량%의 양으로 첨가된다.
그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 0.01~0.04 g, 구체적으로는 약 0.02~0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 과육의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~10 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 이들 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
실시예
1.
톱니모자반
추출물의 제조
본 발명에 사용한 톱니모자반은 부산시 기장군과 경남 통영시 욕지도 연안에서 자생하는 천연산을 채취하였고, 상기 채취한 톱니모자반을 음지 또는 양지에서 자연건조 후, 마쇄하여 얻은 분말 2kg에 70% 주정 8 L을 넣고 70℃에서 3시간 3회 반복하여 환류냉각 추출한 후, 한외여과기(세한텍크사, 한국)로 이물질을 제거하였다. 여과 추출물은 진공회전농축기로 45℃에서 주정을 제거한 후, 추출된 잔사로서 조추출물 200±25g을 수득하였다. 이렇게 수득한 톱니모자반 주정추출물은 4℃온도에서 냉장보관하면서 하기 실험의 시료로 사용하였다.
실시예
2.
톱니모자반
추출물로부터
사가하이드로퀴노익산
,
사가크로메놀
및 사가퀴노익산의 분리
2-1.
사가하이드로퀴노익산의
분리
상기 실시예 1을 통해 제조된 톱니모자반 주정추출물 15 g을 150 mL 메탄올에 녹여 멤브레인 필터(membrane filter)로 여과 후 200 uL을 주입하여 Phenomenex C18(2) (15μm, 21.2 mm × 250 mm) 칼럼이 장착된 HPLC로 4개의 획분으로 분리하였다(도 1 참조). 크로마토그래피의 이동상으로는 메탄올 (A)과 물 (B)의 혼합용매를 사용하였으며 유속은 7mL로 설정하였다. 크로마토그래피 조건은 처음 A/B(90/10) ∼ A/B(94/6) 농도로 33분간, A/B(94/6)∼A/B(100/0) 농도로 2 분간, A/B(100/0)로 10 분간 칼럼을 평형화하였다, 크로마토그래피는 Autosampler로 자동으로 시료를 주입하는 방식으로 50-100회 실시하여 대량의 1번 분획물의 1차 획분을 얻었다(도 1 참조).
대량으로 얻은 1차 획분의 순도를 높이기 위하여 동일한 기기와 칼럼을 사용하였다. 크로마토그래피 조건은 처음 A/B(85/15)∼A/B(87/13) 농도로 26분간, A/B(87/13)∼A/B(100/0) 농도로 2분간, A/B(100/0)로 6분간 씻어준 후에 A/B(87:13) 농도로 10분간 칼럼을 평형화하였다. 크로마토그래피는 Autosampler로 자동으로 시료를 주입하는 방식으로 실시하여 보다 순도가 높은 1번 분획물의 2차 획분을 얻었다(도 2 참조).
1번 분획물의 2차 획분중 1번을 동일한 조건으로 재크로마토그래피하여 정제하였으며 (523 mg), 분석용칼럼 (Phenomenex C18(2), 3 μm, 3mm × 150 mm)으로 분석한 결과 단일물질로 판명되었으며, 이를 NMR로 분석한 결과 사가하이드로퀴노익산(sargahydroquinoic acid, 이하 “SHQ”)로 판명되었다(도 3 참조). 톱니모자반 주정 추출물 중의 사가하이드로퀴노익산의 함량은 37,6%로 결정되었다.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz); 3.25 (2H, d, J=7.4 Hz, H-1), 5.29(1H, dt, J=7.3 & 1.4 Hz, H-2), 2.08 (2H, m, H-4), 2.12 (2H, m, H-5), 5.14 (1H, t, J=7.0 Hz, H-6), 2.08 (2H, m, H-8), 2.50 (2H, dt, J=7.0 & 7.0, H-9), 5.83 (1H, t, J=7.3 Hz, H-10), 2.21 (2H, t, J=7.7 Hz, H-12), 2.12 (2H, m, H-13), 5.07 (1H, tt, J=7.3 & 1.4 Hz, H-14), 1.65 (3H, s, CH3-16), 1.56 (3H, s, CH3-17), 1.59 (3H, s, CH3-19), 1.70 (3H, s, H-20), 6.38 (2H, brs, H-3’ & H-5’), 2.14 (3H, s, Aromatic-CH3). 13C-NMR (CD3OD, 100 MHz); 29.6 (C-1), 124.1 (C-2), 136.8(C-3), 40.9 (C-4), 27.6 (C-5), 125.96 (C-6), 135.5 (C-7), 40.3 (C-8), 28.9 (C-9), 142.7 (C-10), 132.9 (C-11), 36.0 (C-12), 29.0 (C-13), 124.8 (C-14), 133.3 (C-15), 25.9 (C-16), 17.8 (C-17), 171.7 (C-18), 15.96 (C-19), 16.2 (C-20), 146.5 (C-1’), 131.3 (C-2’), 114.5 (C-3’), 151.4 (C-4’), 115.7 (C-5’), 127.5 (C-6’), 16.9 (Aromatic-CH3)
[화학식 1]
2-2.
사가크로메놀의
분리
도 1의 2번 분획물을 실시예 2-1의 1번 분획물과 동일한 HPLC 장치와 칼럼을 사용하여 재크로마토그래피하였다. 크로마토그래피 조건은 처음 A/B(91.5/8.5)∼ A/B(92.2/7.8) 농도로 26분간, A/B(92.2/7.8)∼A/B(100/0) 농도로 2 분간, A/B(100/0)로 6분간 씻어준 후에 A/B(91.5:8.5) 농도로 10분간 칼럼을 평형화하였다. 크로마토그래피는 utosampler로 자동으로 시료를 주입하는 방식으로 50-100회 실시하여 대량의 2번 분획물의 2차 획분을 얻었다(도 4 참조). 도 4에 나타난 바와 같이 2번 분획물은 3개의 피크를 나타내었으며, 이중 2번 피크 (Frc2-2)를 다시 정제하여 도 5와 같은 크로마토그램을 얻었다 (126 mg). 분리물을 NMR로 분석한 결과 사가크로메놀(sargachromenol, 이하 SCA)로 판명되었다(도 5 참조).
톱니모자반 주정 추출물 중의 사가크로메놀의 함량은 6.2%로 결정되었다.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz); 5.60 (1H, d, J=9.9 Hz, H-3), 6.29 (1H, d, J=9.9 Hz, H-4), 6.27 (1H, d, J=2.5 Hz, H-5), 6.42 (1H, d, J=2.5Hz, H-7), 1.65 (2H, m, H-1’), 2.10 (2H, m, H-2’), 5.14 (1H, t, J=6.9Hz, H-3’), 2.05 (2H, t, J=7.5 Hz, H-5’), 2.50 (2H, dt, J=7.0 & 7.52Hz, H-6’), 5.82 (1H, t, J=7.0 Hz, H-7’), 2.21 (2H, t, J=6.9 Hz, H-9’), 2.10 (2H, m, H-10’), 5.08 (1H, t, J=6.9 Hz, H-11’), 1.66 (3H, s, H-13’), 1.56 (6H, brs, H-14’ & H-16’), 1.32 (3H, s, H-17’), 2.11 (3H, s, Aromatic-CH3) 13C-NMR (CD3OD, 100 MHz); 78.8 (C-2), 131.5 (C-3), 124.3 (C-4), 122.6 (C-4a), 111.3 (C-5), 151.3 (C-6), 118.0 (C-7), 126.6 (C-8), 145.3 (C-8a), 41.9 (C-1’), 23.7 (C-2’), 124.8 (C-3’), 135.5 (C-4’), 40.27 (C-5’), 29.0 (C-6’), 142.5 (C-7’), 132.9 (C-8’), 36.0 (C-9’), 28.9 (C-10’), 124.2 (C-11’), 133.5 (C-12’), 25.9 (C-13’), 17.8 (C-14’), 171.7 (C-15’), 15.7 (C-16’), 26.3 (C-17), 15.8 (C-18’)
[화학식 2]
2-3.
사가퀴노익산의
분리
도 1의 3번 분획물을 실시예 2-1의 1번 분획물과 동일한 HPLC 장치와 칼럼을 사용하여 재크로마토그래피하였다. 크로마토그래피 조건은 처음 A/B(93.4/6.6)∼ A/B(93.8/6.2) 농도로 20분간, A/B(93.8/6.2)∼A/B(100/0) 농도로 2분간, A/B(100/0)로 6분간 씻어준 후에 A/B(93.8/6.2) 농도로 10분간 칼럼을 평형화하였다. 크로마토그래피는 Autosampler로 자동으로 시료를 주입하는 방식으로 50-100회 실시하여 대량의 3번 분획물의 2차 획분을 얻었다(도 6 참조). 도 6에 나타난바와 같이 3번 분획물은 4개의 피크를 나타내었으며, 이중 4번 피크 (Frc3-4)를 다시 정제하여 도 7과 같은 크로마토그램을 얻었다 (171 mg). 분리물을 NMR로 분석한 결과 사가퀴노익산(sargaquinoic acid, 이하 SQA)로 판명되었다(도 7 참조). 톱니모자반 주정 추출물 중의 사가퀴노익산의 함량은 1.9%로 결정되었다.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz); 3.12 (2H, d, J=6.9 Hz, H-1), 5.17 (1H, t, J=7.4 Hz, H-2), 2.08 (2H, m, H-4), 2.09 (2H, m, H-5), 5.10 (1H, m, H-6), 2.09 (2H, m, H-8), 2.59 (2H, dt, J=7.2 & 7.2, H-9), 5.84 (1H, t, J=7.3 Hz, H-10), 2.19 (2H, t, J=7.2 Hz, H-12), 2.12 (2H, m, H-13), 5.06 (1H, tt, J=7.3 & 1.4 Hz, H-14), 1.65 (3H, s, CH3-16), 1.58 (3H, s, CH3-17), 1.60 (3H, s, CH3-19), 1.62 (3H, s, H-20), 6.42 (1H, m, H-3’), 6.56 (1H, quin, J=1.4 Hz, H-5’), 2.12 (3H, d, J=1.5 Hz, Aromatic-CH3) 13C-NMR (CD3OD, 100 MHz); 28.5 (C-1), 120.1 (C-2), 140.4 (C-3), 40.7 (C-4), 27.3 (C-5), 125.7 (C-6), 135.8 (C-7), 40.3 (C-8), 29.0 (C-9), 142.6 (C-10), 132.9 (C-11), 36.1 (C-12), 28.9 (C-13),
124.8 (C-14), 133.4 (C-15), 25.9 (C-16), 17.8 (C-17), 171.6 (C-18), 15.97 (C-19), 16.0 (C-20), 189.4 (C-1’), 150.0 (C-2’), 133.0 (C-3’), 188.9 (C-4’), 133.96 (C-5’), 147.6 (C-6’), 16.1 (Aromatic-CH3)
[화학식 3]
실시예
3. 본 발명의
톱니모자반
추출물의 세포독성 평가
간 세포 사멸에 대한 세포 보호 효과는 세포의 생존율을 측정하여 확인하였으며, 세포의 생존율은 엠티에스 (MTS, 3 - ( 4 , 5 - d i m e t h y l t h i a z o l - 2 - y l ) - 5 - ( 3 - c a r b o x y m e t h o x y p h e n y l ) - 2 -(4-sulfophenyl)-2-H-tetrazolium) 분석방법을 이용하였다(Kim et al., J Agric Food Chem, 2009, 57, 3483-3489). HepG2 세포 (5×104 cells/well)를 EMEM 배지에 상기 실시예 1을 통해 제조한 본 발명의 톱니모자반 추출물을 각각 처리하여 24시간 배양하였다. 96 웰 플레이트에 배지 95 μL와 MTS 용액 5 μL를 넣고 1시간 정도 반응시킨 후 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정치는 3회 반복하여 실험의 평균값으로 나타내었다. 이의 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 나타낸 바와 같이, 간 세포주(HepG2 세포)에 대한 본 발명의 톱니모자반 추출물의 세포 독성은 10.0 μg/mL의 농도까지 나타나지 않았다.
실시예
4. 본 발명의
톱니모자반
추출물의
산화적
손상에 대한 간 세포보호효과 확인
4-1. t-
BHP에
의한 간세포 사멸 효과 확인
t-BHP에 의한 산화적 손상에 따른 간 세포주의 사멸효과를 분석하였다. 세포 손상을 일으키는 t-BHP의 적정 농도를 결정하기 위하여 t-BHP의 농도에 따른 간세포주의 사멸효과를 MTS 법으로 측정하였다. HepG2 세포 (5×104 cells/well)를 EMEM 배지상에서 96 웰 플레이트에 하룻 동안 배양한 후 각기 다른 농도의 t-BHP를 24시간 처리하여 세포 생존율을 MTS법으로 측정한 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타난바와 같이 0.5 mM의 t-BHP에 의하여 간세포의 50% 가량이 사멸하였으므로 산화적 손상에 따른 세포보호효과 실험을 위한 t-BHP의 농도는 0.5 mM로 확정하였다.
4-2. t-
BHP로
유도된 세포 손상에 대한
톱니모자반
추출물의 간세포 보호 효과 확인
톱니모자반 추출물의 간 보호 효과를 확인하기 위하여 0.5 mM의 t-BHP와 각기 다른 농도의 톱니모자반 추출물을 세포에 24시간 동안 처리한 후 세포 생존률을 MTS assay로 측정하였다. 이의 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타난 바와 같이, 톱니모자반 추출물은 t-BHP에 의한 간세포의 사멸을 농도 의존적으로 억제시키는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 톱니모자반 추출물이 t-BHP에 의한 간세포 손상에 대하여 유의적인 세포보호 효과가 있음을 입증하고 있다.
4-3. 에탄올에 의한 간세포 사멸효과 확인
에탄올에 의한 간 세포주의 사멸효과를 분석하였다. 세포 손상을 일으키는 에탄올의 적정 농도를 결정하기 위하여 에탄올의 농도에 따른 간세포주의 사멸효과를 MTS 법으로 측정하였다. HepG2 세포 (5×104 cells/well)를 EMEM 배지상에서 96 웰 플레이트에 하룻 동안 배양한 후 각기 다른 농도의 에탄올를 24시간 처리하여 세포 생존율을 MTS 법으로 측정한 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에 나타난 바와 같이 100 mM의 에탄올에 의하여 간세포의 생존율이 다소 감소하였으므로, 에탄올에 의한 세포보호효과 실험을 위한 에탄올의 농도는 100 mM로 결정하였다.
4-4. 에탄올로 유도된 세포 손상에 대한
톱니모자반
추출물의 간세포 보호 효과 확인
톱니모자반 추출물의 간 보호 효과를 확인하기 위하여 100 mM의 에탄올과 각기 다른 농도의 톱니모자반 추출물을 24시간 처리한 후 세포 생존률을 MTS assay로 측정하였다. 이의 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에 나타난 바와 같이, 톱니모자반 추출물은 에탄올에 의한 간세포의 사멸을 농도 의존적으로 억제시키는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 톱니모자반 추출물이 에탄올에 의한 간세포 손상에 대하여 유의적인 보호 효과가 있음을 입증하고 있다.
4-5. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
톱니모자반
추출물의
ROS
생성 억제
효과
세포에 t-BHP를 처리하면 세포내 ROS의 양이 증가하여 세포내 단백질, DNA 및 지방을 산화시켜 산화적 손상을 야기한다. 본 실험에서 t-BHP를 HepG2 세포에 처리하였을 경우 유의적으로 ROS의 양이 증가하는 것으로 나타났다. 하지만 톱니모자반 추출물과 함께 t-BHP를 처리하였을 경우 ROS의 생성량은 농도 의존적으로 감소하는 것으로 나타났다(도 13). 이러한 결과는 톱니모자반 추출물이 항산제로 작용하여 ROS의 양을 감소시키는 것으로 판단된다.
4-6. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
톱니모자반
추출물의 지질 과산화 억제 효과
세포에 t-BHP를 처리하면 과잉의 슈퍼옥사이드가 생성되며, 생성된 슈퍼옥사이드는 세포내 지질과 반응하여 지질 과산화물이 생성된다. 생성된 지질 과산화물의 양을 malondialdehyde 법으로 분석하였다. 도 14에 나타난 바와 같이 t-BHP에 의해 과량으로 생성된 과산화물은 톱니모자반 추출물에 의해 농도 의존적으로 감소함을 알 수 있었다. 이는 톱니모자반 추출물이 지닌 항산화 활성에 의하여 ROS를 제거시킴으로써 지질의 과산화를 억제함을 알 수 있다.
4-7. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
톱니모자반
추출물의 항산화 효소의 활성 변화 확인.
배양된 간 세포주를 0.5 mM 농도의 t-BHP와 농도를 달리한 톱니모자반 추출물을 동시에 처리하여 2시간 배양하였다. 배양된 세포를 수거하여 세포용해 완충액으로 용해한 후 원심분리하여 세포 현탁액을 얻었다. 카탈라아제 활성은 cayman사의 카탈라아제 어세이 킷트로 측정하였다. 이의 결과를 도 15에 나타내었다.
도 15에 나타난 바와 같이, t-BHP를 처리한 세포의 카탈라아제 활성은 높게 나타났으나, 톱니모자반 추출물을 처리함으로써 효소 활성은 농도의존적으로 감소함을 알 수 있었다. 이는 톱니모자반 추출물이 지닌 항산화 활성에 의하여 ROS를 제거시킴으로써 카탈라아제 활성이 감소되는 것으로 예상된다.
또한, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성은 cayman사의 디스뮤타이제 어세이 킷트를 이용하여 측정하였다. 이의 결과를 도 16에 나타내었다.
도 16에 나타난 바와 같이, t-BHP를 처리한 세포의 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성은 높게 나타났으나, 톱니모자반 추출물을 처리함으로써 효소 활성은 농도의존적으로 감소함을 알 수 있었다. 이는 톱니모자반 추출물이 지닌 항산화 활성에 의하여 ROS를 제거시킴으로써 카탈라아제와 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성이 감소되는 것으로 예상된다.
4-8. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
톱니모자반
추출물의 항산화 효소의 발현 유도 확인.
배양된 간 세포주를 0.5 mM 농도의 t-BHP와 농도를 달리한 톱니모자반 추출물을 동시에 처리하여 1시간 배양하였다. 배양된 세포를 수거하여 세포용해 완충액으로 용해한 후 원심분리하여 세포 현탁액을 얻었다. 세포현탁액을 세포질 단백질과 핵단백질로 분리하여 각각의 단백질을 웨스턴 블랏으로 분석하여 Nrf2의 발현 정도를 확인하였다. 또한 NQO-1, HO-1의 발현정도를 확인하기 위하여 위와 동일한 조건에서 18시간 배양하여 세포를 수거 하였으며 세포 용해 완충액으로 용해한 후 원심분리하여 세포 현탁액을 얻었다. 분리한 단백질을 이용하여 웨스턴 블랏으로 NQO-1 과 HO-1의 단백질 발현 정도를 확인하였다. 이의 결과를 도 17에 나타내었다.
도 17에 나타난 바와 같이, 톱니모자반 추출물 처리에 의하여 항산화 효소인 세포질에서의 NQO-1과 HO-1은 농도의존적으로 증가하였다. NQO-1과 HO-1의 발현은 그들의 전사인자인 Nrf2에 의해서 조절된다. 따라서 핵에서의 Nrf2 전사인자의 농도를 분석한 결과 톱니모자반 추출물 처리에 의하여 Nrf2의 발현량이 농도의존적으로 증가하였다. 이러한 결과는 톱니모자반 추출물이 Nrf2의 활성화를 유도하여 그
의 하위 단백질인 NQO-1과 HO-1의 발현을 유도하여 증가하는 것으로 판단된다.
실시예
5. 본 발명의
톱니모자반
추출물로부터 분리된
사가하이드로퀴노익산
의 산화적 손상에 대한 간 세포보호효과 확인
5-1. 본 발명의
사가하이드로퀴노익산의
세포독성 평가
HepG2 세포 (5×104 cells/well)를 EMEM 배지에 상기 실시예 2를 통해 제조한 본 발명의 사가하이드로퀴노익산을 처리하여 24시간 배양하였다. 96 웰 플레이트에 배지 95 μL와 MTS 용액 5 μL를 넣고 1시간 정도 반응시킨 후 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정치는 3회 반복하여 실험의 평균값으로 나타내었다. 이의 결과를 도 18에 나타내었다.
도 19에서 나타난 바와 같이, 간 세포주(HepG2 세포)에 대한 본 발명의 사가하이드로퀴노익산의 세포 독성은 4.0 μM의 농도까지 나타나지 않았다. 이후의 실험은 4.0 μM의 농도 이하에서 실시하였다.
5-2. t-
BHT로
유도된 세포 손상에 대한
사가하이드로퀴노익산의
간 세포 보호 효과 확인
사가하이드로퀴노익산의 간 보호 효과를 확인하기 위하여 0.5 mM의 t-BHP과 각기 다른 농도의 사가하이드로퀴노익산을 24시간 동안 동시처리한 후 세포 생존률을 MTS assay로 측정하였다. 이의 결과를 도 19에 나타내었다.
도 19에 나타난 바와 같이, 사가하이드로퀴노익산은 t-BHP에 의한 간세포의 사멸을 농도 의존적으로 억제시키는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 사가하이드로퀴노익산이 t-BHP에 의한 간세포 손상에 대하여 유의적인 세포보호 효과가 있음을 입증하고 있다.
5-3. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
사가하이드로퀴노익산의
지질 과산화 억제 효과 확인
세포에 t-BHP를 처리하면 과잉의 슈퍼옥사이드가 생성되며, 생성된 슈퍼옥사이드는 세포내 지질과 반응하여 지질 과산화물이 생성된다. 생성된 지질 과산화물의 양을 malondialdehyde 법으로 분석하였다. 이의 결과를 도 20에 나타내었다.
도 20에 나타낸 바와 같이 t-BHP에 의해 과량으로 생성된 과산화물은 사가하이드로퀴노익산에 의해 농도 의존적으로 감소함을 알 수 있었다. 이는 사가하이드로퀴노익산이 지닌 항산화 활성에 의하여 ROS를 제거시킴으로써 지질의 과산화를 억제함을 알 수 있다.
5-4. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
사가하이드로퀴노익산의
항산화 효소의 발현 유도 확인
배양된 간 세포주를 0.5 mM 농도의 t-BHP와 농도를 달리한 사가하이드로퀴노익산을 동시에 처리하여 1시간 배양하였다. 배양된 세포를 수거하여 세포용해 완충액으로 용해한 후 원심분리하여 세포 현탁액을 얻었다. 분리한 단백질을 웨스턴 블랏으로 분석하여 pNrf2의 발현 정도를 확인하였다.
또한, NQO-1, HO-1의 발현 정도를 확인하기 위하여 위와 동일한 조건에서 18시간 배양하여 세포를 수거 하였으며 세포 용해 완충액으로 용해한 후 원심분리하여 세포 현탁액을 얻었다. 분리한 단백질을 이용하여 웨스턴 블랏으로 NQO-1 과 HO-1의 단백질 발현 정도를 확인하였다. 이의 결과를 도 21에 나타내었다.
도 21에 나타난 바와 같이, 사가하이드로퀴노익산 처리에 의하여 항산화 효소인 세포질에서의 NQO-1은 실험에 적용한 농도까지 농도의존적으로 증가하였으나, HO-1은 1.0 uM 농도의 사가하이드로퀴노익산까지는 농도의존적으로 증가하였다. NQO-1과 HO-1의 발현은 그들의 전사인자인 Nrf2에 의해서 조절된다. 따라서 pNrf2 전사인자의 농도를 분석한 결과 사가하이드로퀴노익산 처리에 의하여 pNrf2의 발현은 2.0 uM의 농도에서만 증가하였다.
실시예
6. 본 발명의
톱니모자반
추출물로부터 분리된
사가크로메놀의
산화
적 손상에 대한 간 세포보호효과 확인
6-
1.본
발명의
사가크로메놀의
세포독성 평가
HepG2 세포 (5×104 cells/well)를 EMEM 배지에 상기 실시예 2를 통해 제조한 본 발명의 사가크로메놀을 처리하여 24시간 배양하였다. 96 웰 플레이트에 배지 95 μL와 MTS 용액 5 μL를 넣고 1시간 정도 반응 시킨 후 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정치는 3회 반복하여 실험의 평균값으로 나타내었다. 이의 결과를 도 22에 나타내었다.
도 22에서 나타난 바와 같이, 간 세포주(HepG2 세포)에 대한 본 발명의 사가크로메놀의 세포 독성은 4.0 μM의 농도까지 나타나지 않았다. 이후의 실험은 4.0 μM의 농도 이하에서 실시하였다.
6-2. t-
BHT로
유도된 세포 손상에 대한
사가크로메놀의
간 세포 보호효과
확
인
사가크로메놀의 간 보호 효과를 확인하기 위하여 0.5 mM의 t-BHP와 각기 다른 농도의 사가크로메놀을 24시간 동안 처리한 후 세포 생존률을 MTS assay로 측정하였다. 이의 결과를 도 23에 나타내었다.
도 23에 나타난 바와 같이, 사가크로메놀은 t-BHP에 의한 간세포의 사멸을 농도 의존적으로 억제시키는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 사가크로메놀이 t-BHP에 의한 간세포 손상에 대하여 유의적인 세포보호 효과가 있음을 입증하고 있다.
6-3. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
사가크로메놀의
지질 과산화 억제효과 확인
세포에 t-BHP를 처리하면 과잉의 슈퍼옥사이드가 생성되며, 생성된 슈퍼옥사이드는 세포내 지질과 반응하여 지질 과산화물이 생성된다. 생성된 지질 과산화물의 양을 malondialdehyde 법으로 분석하였다. 이의 결과를 도 24에 나타내었다.
도 24에 나타난 바와 같이 t-BHP에 의해 과량으로 생성된 과산화물은 1 ~ 2 uM의 사가크로메놀에 의해 감소함을 알 수 있었다. 이는 사가크로메놀이 지닌 항산화 활성에 의하여 ROS를 제거시킴으로써 지질의 과산화를 억제함을 알 수 있다.
6-4. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
사가크로메놀의
항산화 효소의 발현유도 확인
배양된 간 세포주를 0.5 mM 농도의 t-BHP와 농도를 달리한 사가크로메놀을 동시에 처리하여 1시간 배양하였다. 배양된 세포를 수거하여 세포용해 완충액으로 용해한 후 원심분리하여 세포 현탁액을 얻었다. 분리한 단백질을 웨스턴 블랏으로 분석하여 pNrf2의 발현 정도를 확인하였다. 또한, NQO-1, HO-1의 발현 정도를 확인하기 위하여 위와 동일한 조건에서 18시간 배양하여 세포를 수거 하였으며 세포 용해 완충액으로 용해한 후 원심분리하여 세포 현탁액을 얻었다. 분리한 단백질을 이용하여 웨스턴 블랏으로 NQO-1 과 HO-1의 단백질 발현 정도를 확인하였다. 이의 결과를 도 25에 나타내었다.
도 25에 나타난 바와 같이, 사가크로메놀 처리에 의하여 항산화 효소인 NQO-1과 HO-1은 농도의존적으로 증가하였다. NQO-1과 HO-1의 발현은 그들의 전사인자인 Nrf2에 의해서 조절된다. 따라서 Nrf2 전사인자의 농도를 분석한 결과 사가크로메놀 처리에 의하여 pNrf2의 발현량이 농도의존적으로 증가하였다. 이러한 결과는 사가크로메놀이 pNrf2의 활성화를 유도하여 그의 하위 단백질인 NQO-1과 HO-1의 발현을 유도하여 증가하는 것으로 판단된다.
실시예
7. 본 발명의
톱니모자반
추출물로부터 분리된
사가퀴노익산의
산화
적 손상에 대한 간 세포보호효과 확인
7-1. 본 발명의
사가퀴노익산의
세포독성 평가
HepG2 세포 (5×104 cells/well)를 EMEM 배지에 상기 실시예 2를 통해 제조한 본 발명의 사가퀴노익산을 처리하여 24시간 배양하였다. 96 웰 플레이트에 배지 95 μL와 MTS 용액 5 μL를 넣고 1시간 정도 반응 시킨 후 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정치는 3회 반복하여 실험의 평균값으로 나타내었다. 이의 결과를 도 26에 나타내었다.
도 26에서 나타난 바와 같이, 간 세포주(HepG2 세포)에 대한 본 발명의 사가퀴노익산의 세포 독성은 4.0 μM의 농도까지 나타나지 않았다. 이후의 실험은 4.0 μM의 농도 이하에서 실시하였다.
7-2. t-
BHT로
유도된 세포 손상에 대한
사가퀴노익산의
간 세포 보호 효과 확인
사가크로메놀의 간 보호 효과를 확인하기 위하여 0.5 mM의 t-BHP와 각기 다른 농도의 사가크로메놀을 24시간 동안 처리한 후 세포 생존률을 MTS assay로 측정하였다. 이의 결과를 도 27에 나타내었다.
도 27에 나타난 바와 같이, 사가크로메놀은 t-BHP에 의한 간세포의 사멸을 0.5 uM에서 향상시켰으며, 그이상의 농도에서는 변화가 나타나지 않았다. 이러한 결과는 저농도의 사가크로메놀이 t-BHP에 의한 간세포 손상에 대하여 유의적인 세포보호 효과가 있음을 입증하고 있다.
7-3. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
사가퀴노익산의
지질 과산화 억제효과 확인
세포에 t-BHP를 처리하면 과잉의 슈퍼옥사이드가 생성되며, 생성된 슈퍼옥사이드는 세포내 지질과 반응하여 지질 과산화물이 생성된다. 생성된 지질 과산화물의 양을 malondialdehyde 법으로 분석하였다. 이의 결과를 도 28에 나타내었다.
도 28에 나타난 바와 같이 t-BHP에 의해 과량으로 생성된 과산화물은 1~2 uM의 사가크로메놀에 의해 감소함을 알 수 있었다. 이는 사가크로메놀이 지닌 항산화 활성에 의하여 ROS를 제거시킴으로써 지질의 과산화를 억제함을 알 수 있다.
7-4. t-
BHT로
유도된 세포에 대한
사가퀴노익산의
항산화 효소의 발현 유도 확인
배양된 간 세포주를 0.5 mM 농도의 t-BHP와 농도를 달리한 사가퀴노익산을 동시에 처리하여 1시간 배양하였다. 배양된 세포를 수거하여 세포 용해 완충액으로 용해한 후 원심분리하여 세포 현탁액을 얻었다. 분리한 단백질을 웨스턴 블랏으로 분석하여 pNrf2의 발현 정도를 확인하였다. 또한 NQO-1, HO-1의 발현 정도를 확인하기 위하여 위와 동일한 조건에서 18시간 배양하여 세포를 수거 하였으며 세포 용해 완충액으로 용해한 후 원심분리하여 세포 현탁액을 얻었다. 분리한 단백질을 이용하여 웨스턴 블랏으로 NQO-1 과 HO-1의 단백질 발현 정도를 확인하였다. 이의 결과를 도 29에 나타내었다.
도 29에 나타난 바와 같이, 사가퀴노익산 처리에 의하여 항산화 효소인 세포질에서의 NQO-1과 HO-1은 농도의존적으로 증가하였다. NQO-1과 HO-1의 발현은 그들의 전사인자인 Nrf2에 의해서 조절된다. 따라서 Nrf2 전사인자의 농도를 분석한 결과 사가크로메놀 처리에 의하여 pNrf2의 발현량이 농도의존적으로 증가하였다. 이러한 결과는 사가크로메놀이 pNrf2의 활성화를 유도하여 그의 하위 단백질인 NQO-1과 HO-1의 발현을 유도하여 증가하는 것으로 판단된다.
Claims (12)
- 톱니모자반 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 카탈라아제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성이 증가되고, Nrf-2, NQO-1 및 HO-1의 활성화가 감소된 간 보호용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, 물 및 헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매로 추출된 것인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 톱니모자반 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 카탈라아제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성이 증가되고, Nrf-2, NQO-1 및 HO-1의 활성화가 감소된 간 보호 또는 간 기능 개선용 식품 조성물.
- 톱니모자반 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 카탈라아제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성이 증가되고, Nrf-2, NQO-1 및 HO-1의 활성화가 감소된 간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 간질환은 비알콜성 지방간, 알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염, 지방간 간염, 비지방 간염, 말기 섬유화 간질환, 비바이러스 만성 간염, 간경변, 알콜성 간손상, 비알콜성 간손상, 급성 간손상 및 간암으로 이루어진 군 중 선택된 1종 이상인 것인, 조성물.
- 톱니모자반 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 카탈라아제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성이 증가되고, Nrf-2, NQO-1 및 HO-1의 활성화가 감소된 간질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 사가하이드로퀴노익산(sagahydroquinoic acid), 사가퀴노익산(sagaquinoic acid) 및 사가크로메놀(sagachromenol)으로 이루어진 군 중 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 카탈라아제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성이 증가되고, Nrf-2, NQO-1 및 HO-1의 활성화가 감소된 간 보호용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 화합물은 톱니모자반에서 분리된 화합물인 것인, 조성물.
- 사가하이드로퀴노익산(sagahydroquinoic acid), 사가퀴노익산(sagaquinoic acid) 및 사가크로메놀(sagachromenol)으로 이루어진 군 중 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 카탈라아제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성이 증가되고, Nrf-2, NQO-1 및 HO-1의 활성화가 감소된 간 보호 또는 간기능 개선용 식품 조성물.
- 사가하이드로퀴노익산(sagahydroquinoic acid), 사가퀴노익산(sagaquinoic acid) 및 사가크로메놀(sagachromenol)으로 이루어진 군 중 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 카탈라아제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성이 증가되고, Nrf-2, NQO-1 및 HO-1의 활성화가 감소된 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- acid) 및 사가크로메놀(sagachromenol)으로 이루어진 군 중 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 카탈라아제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 활성이 증가되고, Nrf-2, NQO-1 및 HO-1의 활성화가 감소된 간질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170168241A KR102157413B1 (ko) | 2017-12-08 | 2017-12-08 | 톱니모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 보호, 간질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170168241A KR102157413B1 (ko) | 2017-12-08 | 2017-12-08 | 톱니모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 보호, 간질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190068141A KR20190068141A (ko) | 2019-06-18 |
| KR102157413B1 true KR102157413B1 (ko) | 2020-09-17 |
Family
ID=67103026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170168241A KR102157413B1 (ko) | 2017-12-08 | 2017-12-08 | 톱니모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 보호, 간질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102157413B1 (ko) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101893250B1 (ko) * | 2015-12-21 | 2018-10-04 | 부경대학교 산학협력단 | 톱니모자반 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 항산화 조성물 |
-
2017
- 2017-12-08 KR KR1020170168241A patent/KR102157413B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20190068141A (ko) | 2019-06-18 |
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