KR20150033504A - 댕댕이나무 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 갑상선 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 댕댕이나무(Lonicera caerulea L. car. edulis) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 갑상선 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 갑상선 기능 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 갑상선기능 저하증, 갑상선기능 항진증, 갑상선 결절 또는 갑상선염과 같은 갑상선 질환의 예방 또는 치료용; 및 갑상선 기능의 개선용으로 유용하게 사용할 수 있으며, 본 발명의 유효성분인 댕댕이나무 열매 추출물은 천연물 유래의 조성물로서, 합성 의약품에 비하여 독성 등의 부작용의 염려가 없다.

Description

댕댕이나무 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 갑상선 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating thyroid diseases comprising extract from Lonicera caerulea L. car. edulis fruits}
본 발명은 댕댕이나무(Lonicera caerulea L. car. edulis) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 갑상선 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 갑상선 기능 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
갑상선(thyroid)은 목 앞 중앙에 있고 앞에서 보면 나비 모양으로 후두와 기관 앞에 붙어 있는 내분비기관이다. 왼쪽과 오른쪽에 각각 한 개씩의 엽(lobe)이 있으며, 이는 잘룩(isthmus)으로 연결되어 있다. 갑상선은 갑상선 호르몬과 칼시토닌(calcitonin)을 만들고 분비하며, 이 중 요오드를 원료로 만들어지는 갑상선 호르몬은 체온 유지와 신체 대사의 균형을 유지하는데 중요한 역할을 담당한다. 이러한 작용의 결과로 갑상선 호르몬은 정상적인 성장과 발생 그리고 신경계통 성숙에 필수적이다.
갑상선 질환은 크게 갑상선 호르몬이 많이 분비되는 갑상선기능 항진증, 갑상선 호르몬이 적게 분비되는 갑상선기능 저하증, 그리고 갑상선 세포의 과증식에 의하여 발병하는 갑상선 결절(종양)로 나누어진다.
갑상선이 제대로 기능하지 못하면 몸의 대사활동이 줄어들어 전반적인 기초대사량이 줄어들고 체온이 떨어지며 쉽게 살이 찌게 된다. 또한 에너지 공급량이 줄어들기 때문에 쉽게 피로해지며 지적활동 능력 역시 떨어지게 되는데, 이를 갑상선기능 저하증이라고 한다. 이와 반대로 갑상선의 과다한 활동은 높은 기초대사율, 높은 체온, 몸무게 감소, 신경과민 등의 증상을 나타내며 심장에도 무리가 가게 되는데, 이것을 갑상선기능 항진증(그레이브스 병)이라 한다. 갑상선 결절은 갑상선에 혹이 생겨 갑상선 형태에 이상이 오는 것으로, 결절의 10% 정도가 악성 종양(갑상선암)으로 진단된다.
최근 갑상선 질환 환자는 급격히 증가하는 추세로, 국민건강보험공단 발표에 따르면 2007년 73만 명에서 2012년 113만 명으로 최근 5년 사이 55%나 증가했다. 특히 국립암센터의 보고자료에 따르면, 갑상선암은 2010년 한국인 암 발생률 1위, 여성 암 발생률 1위(30.1%)인 암으로 보고되고 있으며, 1999년도 대비 2010년도 갑상선암 발생률이 남,여 모두 10배 가까이 증가하였다. 여성에 많이 발병하는 것으로 알려졌던 갑상선 질환은 최근 남성 환자도 급증하는 추세이며, 갑상선 기능 이상이 없더라도 자가면역 갑상선 질환을 앓는 환자들을 포함하면 그 수는 훨씬 증가할 것으로 예상된다.
갑상선기능 항진증과 저하증의 치료를 위해 합성호르몬제 등의 약물 요법을 사용하고 있고, 특히 항진증의 경우 방사성 요오드 요법으로 갑상선 기능을 억제하거나 약물로 조절되지 않을 경우, 외과적 수술을 제한적으로 적용하기도 한다. 갑상선염과 결절은 증상에 따라 약물 치료를 하거나 진행 경과를 지켜보는 수준의 처치를 하고 있으며, 악성 종양(갑상선암)으로 진단되면 1차적으로 외과적 제거 수술을 한 후 갑상선 호르몬 억제 요법과 방사성 동위원소 치료 등 항암치료를 병행하기도 하는데, 이러한 치료법은 부작용 및 임상 증상 개선의 한계가 있다.
현재 댕댕이나무 추출물을 이용한 발명으로서, 한국등록특허 제10-0699790호에는 댕댕이나무 열매 추출물을 포함하는 간 질환 예방 및 치료 효과를 가지는 약제학적 조성물에 관한 것이 있으며, 여기에는 간염, 간경화 또는 지방간 등의 질환에 대한 예방 및 치료 효과가 기재되어 있다. 또한 한국공개특허 제10-2009-0130140호는 댕댕이나무 열매를 이용한 숙취제거 효과가 우수한 기능성 건강식품 및 그 제조방법에 관하여 기재되어 있다. 그러나 본 발명에서와 같이 댕댕이나무 열매 추출물의 갑상선 질환에 대한 예방 또는 치료 효능은 알려진 바 없다.
본 발명자들은 종래의 갑상선 질환 치료법의 심각한 부작용 및 임상 증상 개선의 한계를 극복하기 위하여, 갑상선 질환의 우수한 예방 또는 치료 활성을 가지는 새로운 물질을 천연물로부터 획득하기 위하여 예의 노력한 결과, 댕댕이나무 열매 추출물이 갑상선기능 저하증, 갑상선기능 항진증, 갑상선염 또는 갑상선 결절 증상을 효과적으로 완화시킬 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 댕댕이나무(Lonicera caerulea L. car. edulis) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 갑상선 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "댕댕이나무(Lonicera caerulea L. car. edulis)"는 꼭두서니목 인동과의 쌍떡잎식물로 높이가 1.5m에 달하는 낙엽관목으로서 가지가 많이 갈라지고 작은 가지의 마디에 방패 모양의 포엽이 있고 나무줄기의 속부분은 흰색이다. 잎은 마주나며 바소꼴이거나 타원형이고, 양끝이 뭉뚝하거나 날카로우며 톱니가 없고 가장자리 및 표면에 짧은 털이 나고 뒷면에 융모가 많다. 꽃은 대개 꽃자루가 짧고 잎겨드랑이에 달리며, 꽃부리는 깔때기 모양으로 엷은 황백색이며 여름에 핀다. 꽃받침은 거치처럼 5개로 갈라지며, 화관은 황백색이고 원통상 종형이며 길이 1.2 내지 1.5cm로서 털이 약간 있는 형태이다. 또한, 수술은 암술대보다 짧고 털이 없으며, 자방은 2개가 합쳐진다. 상기 댕댕이나무는 시베리아, 사할린, 중국 북부, 티베트, 북한 등지에 분포하고 있는 냉대성 식물로 알려져 있다.
댕댕이나무의 열매는 타원형 또는 거의 원형이며, 7~8월에 자흑색으로 익고 백분으로 덮인다. 상기 댕댕이나무의 약리학적 활성에 있어, 댕댕이나무 열매 추출물의 간염, 간경화 또는 지방간 등의 질환에 대한 예방 및 치료 효과와 댕댕이나무 열매의 숙취제거 효과에 대하여는 알려진 바 있으나, 댕댕이나무 열매 추출물의 갑상선기능 저하증, 갑상선기능 항진증, 갑상선염 또는 갑상선 결절과 같은 갑상선 질환의 예방 또는 치료 용도에 대해서는 알려진 바 없으며, 본 발명자에 의해 최초로 규명된 것이다. 본 발명에서 댕댕이나무 열매는 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 "댕댕이나무 열매 추출물"은 댕댕이나무 열매로부터 추출하여 수득한 것으로서, 갑상선 기능 조절 효과를 가진다. 상기 댕댕이나무 열매 추출물은 댕댕이나무 열매 분쇄물을 물, 유기용매, 또는 이들의 혼합용매를 이용하는 추출과정으로 획득할 수 있으며, 추출액, 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화된 모든 형태를 포함할 수 있다. 또한 추출 방법에 있어서, 열수추출, 냉침추출, 환류추출 또는 초음파추출 등의 방법을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
댕댕이나무 열매 추출물을 수득함에 있어, 바람직하게는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 추출할 수 있다.
유기용매를 사용하여 추출하는 경우, 이에 제한되지는 않으나, 구체적 예로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄, N, N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합용매인 유기용매를 사용할 수 있으며, 생약의 유효 성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출할 수 있다. 추출하는 유기용매에 따라 약제의 유효성분의 추출정도와 손실정도가 차이가 날 수 있으므로, 적절한 유기용매를 선택하여 사용하도록 한다.
상기 용매 추출물은 부유하는 고체 입자를 제거하기 위하여 추출물을 여과시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 면, 나일론 등을 이용하여 입자를 걸러 내거나 한외여과, 냉동여과법, 원심분리법 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
추출액의 농축에는 감압농축, 역삼투압 농축 등의 방법이 사용될 수 있다. 농축 후 건조 단계는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조, 감압건조, 포말건조, 고주파건조, 또는 적외선건조 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 경우에 따라, 최종 건조된 추출물을 분쇄하는 공정을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 추출물은 추가의 분획 공정을 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 추출물을 증류수에 현탁시켜 비극성 유기용매, 예를 들어, 헥산, 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매로 비극성용매 가용층을 추출, 분리하여 수득하도록 하고, 이를 농축 및/또는 건조하여 사용할 수 있다.
구체적인 예로서, 상기 댕댕이나무 열매 추출물을 제공하는 댕댕이나무 열매의 건조 중량(㎏)의 5배 내지 25배, 바람직하게는 7배 내지 15배의 물, 탄소수 1(C1) 내지 탄소수4(C4)의 저급 알코올 또는 이의 혼합용매, 바람직하게는 물 또는 물과 에틸 알코올의 혼합용매로; 20 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 100℃ 추출온도에서; 0.5시간 내지 2일, 바람직하게는 1시간 내지 1일간; 열수추출, 냉침추출, 초음파추출, 환류추출, 바람직하게는 환류추출 방법으로; 1회 내지 5회, 바람직하게는 2회 내지 3회 연속 추출하여 수득할 수 있다. 또한, 상기 추출물을 여지로 여과하고 여액을 회전진공농축기로 20 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃에서 감압농축한 후 건조하여 분말 형태의 댕댕이나무 열매 추출물을 제조할 수 있다. 분말 형태의 댕댕이나무 열매 추출물은 그대로 사용되거나 용매에 일정농도로 용해시켜 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예에서는 추출용매로 물 또는 물-알콜의 혼합용매를 사용하여, 분쇄한 상태의 댕댕이나무 열매 100g을 1 리터의 증류수 또는 25% 에탄올 수용액에 가하여 잘 교반한 다음, 80 내지 95℃를 유지하는 추출온도에서 3시간 동안 환류추출한 후 여액을 분리하였고, 55 내지 65℃의 온도에서, 생약추출물을 감압농축한 후, 동결 건조시켜 생약조성물 분말 엑기스를 얻었다(실시예 1).
상기 댕댕이나무 열매 추출물은 베타인(betaine)을 함유할 수 있다.
본 발명에서 “베타인”은 트리알킬아미노산을 총칭하며, 화학적으로 4급 암모늄(quaternary ammonium)을 함유하는 양성 전해질을 포함할 수 있다. 메틸기 공여를 통해 메티오닌 합성을 촉진하여 항지간작용 및 혈압 강하, 항혈당작용, 시력회복, 해독작용, 세포 복제 기능 등의 생리활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 상기 댕댕이나무 열매 추출물은 이러한 베타인을 함유할 수 있으며, 이의 함량은 1 내지 10%, 바람직하게는 3 내지 5%로 함유할 수 있다.
상기 댕댕이나무 열매 추출물은 갑상선 기능을 개선시키는 활성을 지니므로, 이를 갑상선기능 저하증, 갑상선기능 항진증, 갑상선 결절 또는 갑상선염과 같은 갑상선 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 또한, 상기 댕댕이나무 열매 추출물은 갑상선 치료를 받는 환자에 있어, 갑상선 치료제의 기능을 상승시킬 수 있는 보조제로서도 이용될 수 있다.
본 발명에서 "갑상선 질환"은 갑상선의 기능의 이상으로 인하여 발병하는 모든 질환을 포함하며, 상기 갑상선 질환은, 갑상샘(thyroid gland) 자체, 갑상선 자극 호르몬(Thyroid stimulating hormone; TSH)을 생산하는 뇌하수체, 또는 티로트로핀(thyrotropin) 분비 호르몬(TRH)을 통해 뇌하수체를 조절하는 시상하부의 기능 장애에 의하여 갑상선 호르몬 생산의 불균형에 의해 야기하는 질환; 갑상선암 또는 갑상선 결절; 및 갑상선염을 모두 포함한다. 구체적인 예로 갑상선기능 저하증, 갑상선기능 항진증, 갑상선 결절, 갑상선염, 갑상선암, 갑상선중독증 등이 있으며 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 갑상선 질환은 바람직하게는 갑상선기능 저하증, 갑상선기능 항진증, 갑상선 결절 또는 갑상선염일 수 있다.
"갑상선기능 저하증(hypothyroidism)"이란 갑상선에서 갑상선 호르몬이 잘 생성되지 않아 체내에 갑상선 호르몬 농도가 저하된 또는 결핍된 상태일 수 있으며, 원인은 갑상선 자체에 문제가 있어서 갑상선 호르몬 생산이 줄어드는 경우와 갑상선에서 호르몬을 만들도록 하는 신호에 문제가 생겨서 갑상선 호르몬 생산이 줄어드는 경우로 나눌 수 있다. 가장 흔한 원인은 하시모토 갑상선염(자가면역성 갑상선염)에 의해 갑상선 자체에서 갑상선 호르몬의 생산이 줄어드는 경우이며, 뇌하수체 기능 저하증이 있는 경우도 갑상선 자극 호르몬(TSH)이 분비되지 않아 갑상선기능 저하증이 발생할 수 있다. 상기 갑상선기능 저하증의 증상으로는 만성 피로, 식욕 부진, 체중 증가, 추위를 타는 것, 변비 등이 있다.
이러한 갑상선기능 저하증의 진단은 채혈 검사를 통해 혈액 내 갑상선 호르몬 농도를 측정하여 진단할 수 있다. 갑상선기능 저하증의 경우 갑상선 호르몬(T4 또는 T3)의 농도가 정상보다 낮게 측정된다.
“갑상선기능 항진증(hyperthyroidism)"이란 갑상선에서 분비되는 호르몬(T3 및 T4)이 어떠한 원인에 의해서 과다하게 분비되어 갑상선 중독증을 일으키는 상태일 수 있다. 갑상선기능 항진증의 주요원인은 그레이브스 병이며, 이 외에도 뇌하수체 선종에서 갑상선 자극 호르몬이 과다분비될 경우, 또는 갑상선 호르몬제를 과량 복용할 경우도 원인이 될 수 있다. 상기 갑상선기능 항진증의 증상으로는 체중감소, 빈맥, 두근거림, 손 떨림, 피로감, 불안감, 초조함, 근육마비, 안구건조증, 각막염 등이 있다. 갑상선기능 항진증의 진단은 채혈 검사를 통해 혈액 내 갑상선 호르몬 농도를 측정함으로써 이루어지며, 갑상선 호르몬(T4 또는 T3)의 농도가 정상보다 높게 측정된다.
"갑상선 결절(thyroid nodule)"이란 갑상선 세포의 과증식으로 조직의 어느 한 부위가 커져서 혹을 만드는 것을 포함한다. 갑상선 결절은 가장 흔한 내분비질환의 하나로 성인의 4 내지 7%에서 임상적으로 만져지는 것으로 알려져 있다.
갑상선 결절은 그 원인과 조직학적 특성에 따라 과증식성 결절, 콜로이드 결절, 염증성 결절, 낭성 결절 그리고 갑상선암이 포함되어 있는 종양성 결절로 나누어 볼 수 있다. 대표적인 양성 결절인 과증식성 결절은 요오드 결핍 등과 같이 갑상선 세포의 증식을 유도하는 환경인자 때문에 발생하는 것으로 알려져 있다. 갑상선 세포에서 만들어 내는 콜로이드라는 액체 성분이 축적되어 생기는 콜로이드 결절, 림프구성 갑상선염이 결절 형태로 성장하여 생기는 갑상선염성 결절, 그리고 기존의 결절이 괴사 및 변성을 일으킨 일종의 낭성 결절 등이 있다. 악성 결절(갑상선암) 등의 종양성 결절의 경우는 여러 유전자 변이가 병인으로 밝혀져 있다.
"갑상선염(thyroiditis)"이란 갑상선의 급성 세균성 감염으로부터 만성 자가면역성 갑상선염까지 다양한 형태의 염증 질환을 포함하는 것으로, 환자가 호소하는 증상과 병의 원인에 따라 급성 갑상선염, 아급성 갑상선염, 만성 림프구성 갑상선염, 무통성 갑상선염 등으로 나뉜다. 각각의 갑상선염에 따라 원인이 모두 다른데, ⅰ) 급성 갑상선염은 기존에 갑상선 질환을 앓던 환자에게 세균이나 미생물이 침입하여 발생하고, ⅱ) 아급성 갑상선염의 경우, 원인은 잘 알려져 있지 않지만, 많은 아급성 갑상선 환자에서 감기 등의 상기도 감염을 앓은 병력이 관찰되며, ⅲ) 무통성 갑상선염은 하시모토 갑상선염의 한 변형으로 추정되고, ⅳ) 산후 갑상선염은 무통성 갑상선염의 일종으로 출산 후 발생하며, ⅴ) 만성 림프구성 갑상선염(하시모토 갑상선염)은 자가면역질환의 일종이다.
증상으로는, ⅰ) 급성 갑상선염의 경우, 감염 부위의 통증 및 열감, 피부색의 변화가 나타날 수 있다. ⅱ) 아급성 갑상선염에서의 통증을 제외한 나머지 증상(무통성 갑상선염 증상 및 하시모토 갑상선염의 증상)은 갑상선호르몬 상태에 따른다. 갑상선중독증 증상(심계항진, 체중감소 등 갑상선기능 항진증에서 보이는 증상) 및 갑상선기능 저하증 증상(체중증가, 부종, 피곤함, 변비) 등이 모두 보일 수 있다.
"갑상선암(thyroid cancer)"이란 갑상선에 생긴 암을 포함하며, 조직학적 모양, 암의 기원세포 및 분화 정도에 따라 유두암, 여포암, 수질암, 역형성암(미분화암)으로 나눈다. 일반적으로 갑상선 결절(thyroid nodule)이 악성 결절이라고 판단될 경우, 이를 갑상선암이라 일컫는다.
또한, 본 발명의 댕댕이나무 열매 추출물을 포함하는 조성물은, 갑상선 질환을 효과적으로 예방 또는 치료하면서도, 갑상선 장애에 의해 유발될 수 있는 생식기 장애를 억제 또는 개선할 수 있는 효과를 지닌다.
구체적으로, 고환은 생리학적으로 생식호르몬의 합성(steroidogenesis)과 정자의 생성(spermato-genesis)과 같은 2가지의 중요한 고에너지 요구성-활동을 수행하고 있는데, 다른 장기에 비해 과산화 인자에 약한 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 고환의 산화적 스트레스가 현재 남성 불임의 중요한 인자로 알려져 있으며(Reprod Fertil Dev.1994.6:19-24.; J Androl. 1996;17:449-54), 갑상선의 상태에 의해 정자의 수적 변화가 초래되는 것으로도 알려져 있다(Endocrinology. 1991;129:244-8.; New Engl J Med. 1984;311:1353-62). 따라서 갑상선 호르몬 함량과 남성 불임은 특히 밀접한 관련이 있다할 것이다.
이처럼 고환은 갑상선 호르몬에 의해 영향을 받는 대표적인 장기로 서, 갑상선기능 저하증 발병 시 현저한 위축과 함께 남성호르몬인 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT)의 수준 감소와 함께 여포자극호르몬(FSH)의 수준 증가가 수반되는 것으로 알려져 있다(Andrologia. 2003;35:131-40.; Gen Comp Endocrinol. 2008a,156:63-70).
본 발명의 일 실험예에서는 PTU 투여에 의해 제조된 갑상선기능 저하증 동물모델에 댕댕이나무 열매 추출물을 투여한 결과, 갑상선 기능의 회복 외에도 (ⅰ) PTU 투여에 의한 갑상선 기능 저하에 의하여 감소된 고환, 부고환 및 전립샘의 중량이 효과적으로 증가하는 것을 확인하였고, (ⅱ) 감소된 남성 호르몬의 함량 또한 증가하였으며, (ⅲ) 위축되어 감소된 부고환 두부 도관의 직경이 증가하였고, 증가된 부고환 도관 비율이 감소하였고, (ⅳ) 위축되어 감소된 정세관 평균 직경이 증가하였고, 감소된 I~II 단계의 정세관 비율이 증가하는 것을 확인하였다. (ⅴ) 또한 위축되어 감소된 전립샘 도관상피의 두께가 증가하였고, 증가된 전립샘 도관 비율 역시 감소함을 확인하였다. 결과적으로 PTU에 의해 유발된 생식기 장애 및 악화된 항산화 방어 시스템이 댕댕이나무 열매 추출물에 의해 효과적으로 개선된 것을 시사한다.
한편, LT4 투여군에서는 오히려 고환, 전립샘 및 부고환, 즉 생식기의 장애가 더욱 악화되는 것으로 관찰되었고, 생식기 장애의 악화가 인정되었다. 따라서, 갑상선기능 저하증의 치료활성을 가지나, 생식기 장애 현상을 부작용으로 수반할 수 있는 LT4와 달리, 본 발명의 댕댕이나무 열매 추출물은 갑상선기능 저하증에 수반된 생식기 장애를 악화시키지 않고, 오히려 이를 억제 또는 치료하면서도, 효과적인 갑상선 저하증 치료 효과를 가져올 수 있으므로, 본 발명의 조성물은 부작용이 없는 효과적인 갑상선기능 개선제 또는 저하증 치료제로서 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 "예방"은 상기 조성물의 투여로 갑상선 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 포함하며, "치료"는 상기 조성물에 의해 갑상선 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 포함한다.
본 발명의 댕댕이나무 열매 추출물을 포함하는 약학적 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 댕댕이나무 열매 추출물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 100 중량%로, 바람직하게는 1 중량% 내지 80 중량%를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양으로서, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 조성물은 갑상선 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 인간, 조류 및 어류 등 어느 것이나 사용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한 없이 포함한다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실험예에서는, 갑상선기능 저하증, 갑상선염 또는 악성 갑상선 결절을 가지고 있는 세 명의 자원자를 대상으로 댕댕이나무 열매 추출물(3g)을 매일 2회 복용하도록 하여 임상실험을 진행하였다. 갑상선기능 저하증 환자는 약 30일간 섭취한 후 갑상선 기능 검사(T3, T4, Free T4, TSH)를 통해 진단한 결과 갑상선 기능이 정상으로 회복되었고, 갑상선염 또는 악성 갑상선 결절 환자는 약 1년간 댕댕이나무 열매 추출물을 섭취한 후 초음파 검사를 통해 결절의 상태 변화를 관찰한 결과, 악성 종양(갑상선암)은 사라지고 결절의 크기가 줄어든 것을 확인하였다(실험예 2).
또한, LT4(levothyroxine)로 유발한 갑상선기능 항진증 동물모델에 본 발명의 댕댕이나무 열매 추출물을 투여한 결과, (ⅰ) 감소된 체중 및 갑상선 중량이 증가하고, (ⅱ) 감소된 혈청 내 TSH 수준의 증가와 함께, 증가된 T3 및 T4 수준이 감소하였음을 확인하였다(실험예 3).
또한, PTU(Propylthiouracil)로 유발한 갑상선기능 저하증 동물모델에 본 발명의 댕댕이나무 열매 추출물을 투여한 결과, (ⅰ) 감소된 체중이 증가하였고, (ⅱ) 증가된 갑상선 중량이 감소하였으며, (ⅲ) 증가된 혈청 내 TSH 수준의 감소와 함께, 감소된 T3 및 T4 수준이 증가하였음을 확인하였다(실험예 4).
상기와 같은 결과는 본 발명의 댕댕이나무 열매 추출물을 포함하는 조성물이 갑상선 질환의 예방 및 치료에 유용함을 시사하는 결과이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 댕댕이나무 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 갑상선 기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 댕댕이나무 열매, 이의 추출물 및 갑상선에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 추출물을 갑상선 기능 개선을 목적으로 식품 조성물에 첨가할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 댕댕이나무 열매 추출물은 갑상선기능 장애 또는 손상에 의해 야기되는 상태를 개선시켜, 갑상선기능 저하증, 갑상선염, 갑상선 결절 또는 갑상선암의 예방 또는 치료를 목적으로 식품 조성물에 첨가될 수 있다. 또한 상기 댕댕이나무 열매 추출물은 천연물로부터 획득한 것이므로 이를 포함하는 조성물은 독성, 부작용 및 내성을 초래하지 않고 안전하므로 식품 조성물로 사용할 수 있다. 일 실험예로, 마우스 급성 실험결과 본 발명의 댕댕이나무 열매 추출물의 세포독성시험을 수행한 결과, 독성을 유발하지 않는 것이 확인되었다(실험예 1).
또한, 상기 조성물은 인간뿐만 아니라 갑상선 기능이 저하될 수 있는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개 등의 가축에게 사용될 수 있으나, 이에 대해 특별히 그 예가 제한되는 것은 아니다.
상기 댕댕이나무 열매 추출물은 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다. 식품이 음료인 경우에는 100 ㎖를 기준으로 1 내지 30g, 바람직하게는 3 내지 20g의 비율로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG, 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 본 발명의 댕댕이나무 열매 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
본 발명의 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 댕댕이나무 열매 추출물을 유효성분으로 하는 조성물이 첨가될 수 있는 식품의 예로는 과자, 음료, 주류, 발효식품, 통조림, 우유가공식품, 육륙가공식품, 국수 등을 포함한다. 과자는 비스킷, 파이, 케익, 빵, 쵸코렛, 캔디, 젤리, 껌, 시리얼(곡물푸레이크 등의 식사대용품류 포함) 아이스크림 등을 포함한다. 음료는 탄산음료, 기능성이온음료, 주스(예를 들어, 사과, 배, 포도, 알로에, 감귤, 복숭아, 당근, 토마토 주스 등), 식혜, 드링크제, 차 등을 포함한다. 여기서 상기 음료는 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 주류는 청주, 위스키, 소주, 맥주, 양주, 과실주 등을 포함한다. 발효식품은 간장, 된장, 고추장 등을 포함한다. 통조림은 수산물 통조림(예들 들어, 참치, 고등어, 꽁치, 소라 통조림 등), 축산물 통조림(쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 통조림 등), 농산물 통조림(옥수수, 복숭아, 파일애플 통조림 등)을 포함한다. 우유가공식품은 치즈, 버터, 요구르트 등을 포함한다. 육류가공식품은 돈까스, 비프까스, 치킨까스, 소세지. 탕수육, 너겟류, 너비아니 등을 포함하며, 기타 밀봉포장 생면, 라면 등의 국수, 레토르트식품, 스프류 등에 사용될 수 있다. 또한 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함한다.
또한, 상기 식품은 공지의 제조방법에 따라 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환 등의 제형으로도 제조될 수 있다. 본 발명에 의한 댕댕이나무 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 것 이외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 갑상선기능 저하증, 갑상선기능 항진증, 갑상선 결절 또는 갑상선염과 같은 갑상선 질환의 예방 또는 치료용; 및 갑상선 기능의 개선용으로 유용하게 사용할 수 있으며, 본 발명의 유효성분인 댕댕이나무 열매 추출물은 천연물 유래의 조성물로서, 종래의 합성 의약품에 비하여 독성 등의 부작용의 염려가 없다.
도 1은 댕댕이나무 추출물을 LT4 처리에 의해 유도된 갑상선기능 항진증 동물모델에 투여함으로써 갑상선기능 항진증의 예방 또는 치료효과를 관찰하기 위한 실험예 3의 과정을 나타낸 도이다.
도 2는 정상대조군 랫트와 LT4 처리에 의해 유도된 갑상선기능 항진증 랫트의 체중변화를 나타낸 도이다.
도 3은 정상대조군 랫트와 LT4 처리에 의해 유도된 갑상선기능 항진증 랫트로부터 추출된 갑상선의 사진이다.
도 4는 정상대조군 랫트와 LT4 처리에 의해 유도된 갑상선기능 항진증 랫트로부터 추출된 갑상선의 조직병리학적 사진이다.
도 5는 댕댕이나무 추출물을 PTU 처리에 의해 유도된 갑상선기능 저하증 동물모델에 투여함으로써 갑상선기능 저하증의 예방 또는 치료효과를 관찰하기 위한 실험예 4의 과정을 나타낸 도이다.
도 6은 정상대조군 랫트와 PTU 처리에 의해 유도된 갑상선기능 저하증 랫트의 체중변화를 나타낸 도이다.
도 7은 정상대조군 랫트와 PTU 처리에 의해 유도된 갑상선기능 저하증 랫트로부터 추출된 갑상선의 사진이다.
도 8은 정상대조군 랫트와 PTU 처리에 의해 유도된 갑상선기능 저하증 랫트로부터 추출된 갑상선의 조직병리학적 사진이다.
도 9는 댕댕이나무 추출물에 함유된 베타인의 HPLC 그래프를 나타낸 도이다.
도 10은 정상대조군 랫트와 PTU 처리에 의해 유도된 갑상선기능 저하증 랫트로부터 추출된 고환 및 부고환의 사진이다.
도 11은 정상대조군 랫트와 PTU 처리에 의해 유도된 갑상선기능 저하증 랫트로부터 추출된 고환의 조직병리학적 사진이다.
도 12는 정상대조군 랫트와 PTU 처리에 의해 유도된 갑상선기능 저하증 랫트로부터 추출된 부고환의 조직병리학적 사진이다.
도 13은 정상대조군 랫트와 PTU 처리에 의해 유도된 갑상선기능 저하증 랫트로부터 추출된 전립샘의 조직병리학적 사진이다.
A = 정상 대조군 랫트(Intact control rats)
B = PTU 처리 대조군 랫트(PTU control rats)
C = LT4 0.5mg/kg 처리군 랫트
D = LF 250mg/kg 처리군 랫트
E = BH 500mg/kg 처리군 랫트
F = BH 250mg/kg 처리군 랫트
G = BH 125mg/kg 처리군 랫트
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 댕댕이나무 열매 추출물의 제조
실시예 1-1: 물 용매를 이용한 열수추출법
중국의 흑룡강성 지역에서 직접 수확한 댕댕이나무(Lonicera caerulea L. car. edulis) 열매를 건조시켜 실험에 사용하였다.
구체적으로, 분쇄한 상태의 댕댕이나무 열매 100g을 1 리터의 증류수에 가하여 잘 교반한 다음 90 내지 95℃를 유지하는 추출온도에서 3시간 동안 환류 추출한 후 여액을 분리하였고, 55 내지 65℃로 생약추출물을 감압농축한 후, 동결 건조시켜 생약조성물 분말 엑기스 21.2g을 얻었다.
실시예 1-2: 물- 알콜 혼합용매를 이용한 열수추출법
상기 실시예 1-1과 같이 분쇄된 댕댕이나무 열매 100g에 1 리터의 25% 에틸 알콜을 가해 잘 교반한 다음, 열을 가해 80 내지 90℃를 유지하는 추출온도에서 3시간 동안 환류 추출한 후 여액을 분리하였고 55 내지 65℃에서 생약추출물을 감압농축한 후, 동결 건조시켜 생약조성물 분말 엑기스 19.5g을 얻었다.
실험예 1 : 독성시험
상기 실시예 1에서 제조한 열수 추출물 또는 열수 주정 혼합추출물을 증류수에 용해하고 이를 마우스(군당 10마리)에 각각 500 mg/kg을 투여한 다음 7일간 관찰하였으나, 사망하는 마우스가 없는 것으로 보아 세포독성은 없는 것으로 나타났다.
실험예 2: 댕댕이나무 열매 추출물에 의한 갑상선기능 저하증, 갑상선염, 갑상선 결절 치료효과
갑상선기능 저하증, 갑상선염 또는 갑상선 결절을 가지고 있는 세 명의 지원자를 대상으로 댕댕이나무 열매 추출물(3 g)을 매일 2회 복용하도록 하였다. 각 지원자의 정보 및 복용 전후에 따른 결과는 하기와 같았다.
(1) 지원자 1: 여, 39세
가. 복용 전 증상
- 갑상선기능 저하증으로 피로감과 무기력증을 호소
- T4(Thyroxine) 4.98(낮음)
- TSH(Thyroid-stimulating hormone) 19.17(높음)
나. 복용 후
- 30일간 복용 후 Free T4 1.33(정상), TSH 1.97(정상) 회복
(2) 지원자 2: 여, 49세
가. 복용 전 증상
- 갑상선기능 저하증으로 부종과 만성피로 증상
- Free T4 0.85(낮음), TSH 100(높음)
나. 복용 후
- 30일간 복용 후 Free T4 1.51(정상), TSH 0.918(정상) 회복
(3) 지원자 3: 여, 60세
가. 복용 전 증상
- 갑상선에 산발적인 결절이 보이는 갑상선염, 악성 종양
나. 복용 후
- 1년간 복용 후 갑상선 좌우 양엽의 결절이 감소하고 악성종양이 사라짐
- T3(tri-iodothyronine) 1.34(정상), Free T4 1.29(정상), TSH 0.973(정상)
상기 결과에 나타난 바와 같이, 갑상선기능 저하증 환자는 약 30일간 섭취한 후 갑상선 기능 검사(T3, T4, Free T4, TSH)를 통해 진단한 결과 갑상선 기능이 정상으로 회복되었고, 갑상선염 또는 갑상선 결절 환자는 약 1년 섭취한 후 초음파 검사를 통해 결절의 상태 변화를 관찰한 결과 악성 종양(갑상선암)은 사라지고 결절의 크기가 줄어든 것이 확인되었다.
상기와 같은 결과는 댕댕이나무 열매 추출물이 갑상선기능 저하증, 갑상선기능 항진증, 갑상선 결절 또는 갑상선염과 같은 갑상선 질환의 치료에 유용함을 시사하는 것이다.
실험예 3: 댕댕이나무 열매 추출물에 의한 갑상선기능 항진증의 치료 효과
(1) 갑상선기능 항진증의 동물모델 제조
가. 실험동물
총 150수의 Male SPF. VAF Outbred-Rats, Crl:CD[Sprague-Dawley, SD] 랫트(6주령, OrientBio, Seungnam, Korea)를 준비하였으며, 8일간 실험실 환경에 순화시킨 다음 체중이 일정한 랫트(평균 233.70±10.47 g, 217~252 g)를 선정하여 군당 8마리씩, 총 56마리를 실험에 사용하였다. 본 실험에서 모든 실험동물은 대구한의대학교 실험동물윤리위원회의 동물윤리 기준에 따라 취급하였으며, 사전승인 하에 실험을 실시하였다.
나. 갑상선기능 항진증의 유발
종래에 공지된 방법(Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 Nov;34(11):1217-9. 등)에 따라, LT4(levothyroxine)를 투여함으로써 갑상선기능 항진증 동물모델을 제조하였다. 구체적으로, 3 mg의 LT4를 10 ㎖의 생리식염수에 용해시켜, 1 ㎖/kg의 용량으로 상기 동물모델에 매일 1회씩 27일간 매일 등쪽 경부 피하에 주사함으로써, 갑상선기능 항진증을 유발하였다. 한편 정상 대조군에서는 LT4 대신 동일한 용량의 생리 식염수만 동일한 방법과 기간 동안 투여하였다(도 1).
(2) 댕댕이나무 열매추출물 투여에 의한 갑상선기능 항진증의 치료효과
가. 실험물질의 투여
상기에서 제조한 갑상선기능 항진증 동물모델을 대상으로, 실시예 1-1에서 제조한 댕댕이나무 열매 추출물(BH) 500, 250 및 125 mg/kg을 각각 멸균 증류수에 용해시켜, 5 ㎖/kg의 용량으로 LT4 처리 시작 12일 후부터 15일간 매일 1회씩 강제 경구투여 하였다.
한편, 비교군인 금은화 열수추출물(LF) 역시 멸균 증류수에 용해시켜, 250 mg/kg을 상기와 동일한 방법으로 동일기간 경구투여 하였으며, PTU(Propylthiouracil)는 10 mg/kg을 생리 식염수에 용해시켜, 1 ㎖/kg의 용량으로 상기와 동일한 방법으로 동일기간 복강투여하였다(표 1, 도 1).
군 분류 (총 7개군, 군당 8마리)
대조군
정상 생리식염수 투여 및 매체 투여군
LT4 처리 LT4 피하투여 및 매체 투여 대조군
비교군
PTU 투여군 LT4 피하투여 및 PTU 10 mg/kg 복강투여군
LF 250 mg/kg LT4 피하투여 및 금은화 열수추출 동결건조물 250 mg/kg 경구투여군
BH 처리군
500 mg/kg LT4 피하투여 및 댕댕이나무 열매 추출물 동결건조물 500mg/kg 투여군
250 mg/kg LT4 피하투여 및 댕댕이나무 열매 추출물 동결건조물 250mg/kg 투여군
125 mg/kg LT4 피하투여 및 댕댕이나무 열매 추출물 동결건조물 125mg/kg 투여군
이후, 상기 각 군에 해당하는 랫트의 체중 변화, 갑상선 중량 변화, 혈중 갑상선 호르몬(TSH, T3 및 T4)의 함량 변화 및 갑상선의 조직병리학적 변화(세포 절단한 갑상선 전체 두께, 평균 갑상선 여포 직경 및 상피 두께) 등을 관찰함으로써 갑상선기능 항진증의 치료효과를 확인하였다.
나. 체중의 변화
LT4를 투여한 대조군에서는 LT4 투여 11일 후부터 LT4를 투여하지 않은 정상 대조군에 비해 유의적으로 체중의 감소를 보였다.
한편 PTU 10mg/kg 복강투여군, LF 250mg/kg, BH 500, 250 및 125mg/kg 경구 투여군에서는 각각 투여시작 5, 14, 5, 5 및 10일 후부터 LT4 대조군에 비해 유의적으로 체중이 증가하였다. 특히 BH 500 및 250 mg/kg 투여군은 비교군인 LF 250 mg/kg 투여군보다 약 9일 가까이 먼저 유의적으로 체중이 증가함에 따라 활성이 우수함을 확인하였다(표 2).
그룹 체중 증가량
LT4 전처리 후
12일 경과 		PTU 또는 추출물 처리 후 15일 경과 전 실험 수행(27일) 경과
대조군
정상 86.00±6.63 97.13±10.48 183.13±11.36
LT4 처리 56.63±6.46d - 26.88±4.64a 29.75±6.07a
비교군
PTU 10 mg/kg 54.50±13.15d 58.75±15.04ab 113.63±24.49ab
LF 250 mg/kg 55.00±9.71d 7.38±14.91ab 62.38±17.30ab
BH 처리군
500 mg/kg 58.25±12.99d 44.50±12.21abc 102.75±23.65abc
250 mg/kg 58.38±6.52d 35.25±12.93abc 93.63±12.65abc
125 mg/kg 57.13±11.03d 18.50±20.33ab 75.63±14.43ab
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 as compared with intact control by LSD test
bp<0.01 as compared with LT4 control by LSD test
cp<0.01 as compared with LF 250 mg/kg by LSD test
dp<0.01 as compared with intact control by MW test
다. 갑상선 중량의 변화
최종 희생일에 모든 실험동물의 좌측 갑상선을 적출·분리한 다음 중량을 측정하여, 절대 중량 (absolute weight)으로 하였으며, 체중의 변화에 수반된 이차적 변화를 최소화하기 위해 체중에 대한 갑상선 절대중량의 비율인 상대 중량 (relative thyroid gland weights = (Absolute kidney weight / Body weight at sacrifice) × 100)으로 산출하였다.
그 결과, LT4를 투여한 대조군에서는 LT4를 투여하지 않은 정상 대조군에 비해 현저한 갑상선 위축을 보였고, 절대 및 상대 갑상선 중량 또한 유의적으로 감소하였음을 확인하였다.
한편, PTU 투여군을 포함한 모든 비교군 및 BH 처리군에서는 LT4 대조군에 비해 유의성 있는 절대 및 상대 갑상선 중량의 증가가 각각 인정되었고, 특히 BH 500, 250 및 125 mg/kg 투여군은 LF 250 mg/kg 투여군에 비해 갑상선 중량의 증가폭이 현저하게 큰 결과를 나타내었다(표 3).
그룹 절대중량 상대중량 (% of BW)
갑상선 (mg) 갑상선 (mg/g of BW)
대조군
정상 9.50±2.67 2.40±0.66
LT4 투여군 2.88±0.99f 1.18±0.39a
비교군
PTU 10mg/kg 8.88±2.03h 2.71±0.64c
LF 250mg/kg 4.88±1.13fh 1.78±0.46bd
BH 처리군
500mg/kg 7.63±1.69hj 2.42±0.59ce
250mg/kg 7.25±1.49hj 2.38±0.50ce
125mg/kg 5.25±1.39fh 1.86±0.55d
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
a p<0.01 and bp<0.05 as compared with intact control by LSD test
cp<0.01 and dp<0.05 as compared with LT4 control by LSD test
ep<0.05 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
fp<0.01 and gp<0.05 as compared with intact control by MW test
hp<0.01 and ip<0.05 as compared with LT4 control by MW test
ep<0.05 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
jp<0.01 and kp<0.05 as compared with LF 250mg/kg by MW test
라. 혈중 갑상선 호르몬 함량의 변화
Radioimmunoassay 법(Toxicol Sci 69(1):79-91, 2002)에 준하여 혈청 중 TSH, T3 및 T4 함량을 각각 Coat A count Total TSH, T3 또는 T4 kit (DPC, CA, USA)를 사용하여, Gamma count Cobra II (Packard Co., IL, USA)로 ng/㎖ 또는 μg/ml 단위로 측정하였다.
그 결과, LT4를 투여한 대조군에서는 LT4를 투여하지 않은 정상 대조군에 비해 혈중 TSH 함량이 유의적으로 감소하였고, 혈중 T3 및 T4 함량이 유의적으로 증가하였다.
한편, PTU 투여군을 포함한 모든 비교군 및 BH 처리군에서는, 각각 LT4 대조군에 비해 TSH 함량의 유의적 증가 및 T3, T4 함량의 유의적 감소를 확인하였고, 특히 BH 500, 250 및 125 mg/kg 투여군에서 TSH 함량의 현저한 증가와 함께 T3 및 T4 함량의 현저한 감소를 확인하였다(표 4).
그룹 혈청 내 갑상선 호르몬 농도
TSH (ng/㎖) Tri-iodothyronine (ng/㎖) Thyroxine (㎍/㎖)
대조군
정상 1.71±0.26 0.49±0.15 47.08±12.80
LT4 투여군 0.54±0.11a 2.03±0.22a 153.68±21.71a
비교군
PTU 10mg/kg 1.37±0.24ac 0.80±0.18ac 71.30±23.13bc
LF 250mg/kg 0.71±0.10ad 1.42±0.24ac 122.08±11.89ac
BH 처리군
500mg/kg 0.98±0.17ace 0.90±0.11ace 91.54±12.76ace
250mg/kg 0.89±0.11ace 1.08±0.09ace 101.85±17.23acf
125mg/kg 0.76±0.16ad 1.29±0.23ac 116.12±25.13ac
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 and bp<0.05 as compared with intact control by LSD test
cp<0.01 and dp<0.05 as compared with LT4 control by LSD test
ep<0.01 and fp<0.05 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
마. 갑상선의 조직병리학적 관찰
LT4를 투여한 대조군에서는 LT4를 투여하지 않은 정상 대조군에 비해 갑상선 전체 두께 및 갑상선 여포 상피의 두께가 유의적으로 얇은 것과, 여포 직경이 유의적으로 증가하였음을 확인하였다. 이는 여포 내 콜로이드 물질의 축적에 의한 갑상선 위축 소견을 시사한다.
한편, PTU 투여군을 포함한 모든 비교군 및 BH 처리군에서는, LT4 대조군에 비해 갑상선 전체 두께 및 여포 상피 두께가 유의적으로 증가하고, 평균 갑상선 여포 직경이 유의적으로 감소하였음을 확인하였다. 특히 BH 500, 250 및 125 mg/kg 투여군에서는 LF 250 mg/kg 투여군에 비해서 상기 효과가 현저하게 두드러졌다(표 5).
그룹 갑상선의 조직병리학적 특성
총 두께
(㎛/central region)		 여포 상피 평균 두께 (㎛/follicle) 여포 직경(㎛/follicle)
대조군
정상 1849.69±185.36 23.16±2.26 68.42±10.54
LT4 투여군 1013.57±132.09a 4.50±1.56g 128.95±15.03a
비교군
PTU 10mg/kg 1628.19±174.84ac 14.50±2.84gh 71.87±12.05c
LF 250mg/kg 1207.25±110.20ac 7.51±1.24gh 106.57±13.72ac
BH 처리군
500mg/kg 1583.65±141.66ace 14.67±1.72ghi 81.94±10.62bce
250mg/kg 1550.82±133.99ace 10.44±1.77ghi 83.96±11.03bce
125mg/kg 1258.18±117.15ac 7.91±1.05gh 95.85±15.50bc
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 and bp<0.05 as compared with intact control by LSD test
cp<0.01 and dp<0.05 as compared with LT4 control by LSD test
ep<0.01 and fp<0.05 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
gp<0.01 as compared with intact control by MW test
hp<0.01 as compared with LT4 control by MW test
ip<0.01 as compared with LF 250mg/kg by MW test
실험예 4: 댕댕이나무 열매 추출물에 의한 갑상선기능 저하증의 치료 효과
(1) 갑상선기능 저하증의 동물모델 제조
가. 실험동물
실험동물은 상기 실험예 3에서 기재한 바와 동일하다.
나. 갑상선기능 저하증의 유발
종래에 공지된 방법(Neuro Endocrinol Lett. 1999;20:311-14; Toxicol Sci. 2002;69:79-91; Korean J Orient Physiol Pathol. 2010;24:630-7)에 따라, PTU(Propylthiouracil)를 투여함으로써 갑상선기능 저하증 동물모델을 제조하였다. 구체적으로, 100 mg의 PTU를 10 ㎖의 생리식염수에 용해시켜, 1 ㎖/kg의 용량으로 상기 동물모델에 매일 1회씩 28일간 매일 등쪽 경부 피하에 주사함으로써, 갑상선기능 저하증을 유발하였다. 한편 정상 대조군에서는 PTU 대신 동일한 용량의 생리 식염수만 동일한 방법과 기간 동안 투여하였다(도 5).
(2) 댕댕이나무 열매추출물 투여에 의한 갑상선기능 저하증의 치료효과
가. 실험물질의 투여
상기에서 제조한 갑상선기능 저하증 동물모델을 대상으로, 실시예 1-1에서 제조한 댕댕이나무 열매 추출물(BH) 500, 250 및 125 mg/kg을 각각 멸균 증류수에 용해시켜, 5 ㎖/kg의 용량으로 PTU 처리 2주 전부터 42일간 매일 1회씩 강제 경구투여 하였다. 한편, 비교군인 금은화 열수추출물(LF) 역시 멸균 증류수에 용해시켜, 250 mg/kg을 상기와 동일한 방법으로 동일기간 경구투여 하였다.
LT4는 0.5 mg/kg을 생리 식염수에 용해시켜, 1 ㎖/kg의 용량으로 상기와 동일한 방법으로 PTU 처리일부터 매일 1회씩 28일간 복강투여하였다(표 6, 도 5).
군 분류 (총 7개군, 군당 8마리)
대조군
정상 생리식염수 투여 및 매체 투여군
PTU 처리 PTU 피하투여 및 매체 투여 대조군
비교군
LT4 투여군 PTU 피하투여 및 LT4 0.5 mg/kg 복강투여군
LF 250 mg/kg PTU 피하투여 및 금은화 열수추출 동결건조물 250mg/kg 경구투여군
BH 처리군
500mg/kg PTU 피하투여 및 댕댕이나무 열매 추출물 동결건조물 500mg/kg 투여군
250mg/kg PTU 피하투여 및 댕댕이나무 열매 추출물 동결건조물 250mg/kg 투여군
125mg/kg PTU 피하투여 및 댕댕이나무 열매 추출물 동결건조물 125mg/kg 투여군
이후, 상기 각 군에 해당하는 랫트의 체중 변화, 갑상선 중량 변화, 혈중 갑상선 호르몬(TSH, T3 및 T4)의 함량 변화 및 갑상선의 조직병리학적 변화(세포 절단한 갑상선 전체 두께, 평균 갑상선 여포 직경) 등을 관찰함으로써 갑상선기능 저하증의 치료효과를 확인하였다.
나. 체중의 변화
일반적으로 갑상선기능 저하증시 부족한 갑상선 호르몬의 분비에 의해 대사가 지연되고, 이화작용이 감소하여 조직 내 당단백질이 침착하므로 체중의 증가가 일어나는 것으로 알려져 있으나, 갑상선기능 저하증에 의한 체중의 증가를 보상하기 위해 렙틴(leptin)의 분비가 증가되고 결과적으로 식욕이 저하되고, 에너지 대사율이 증가되어 체중의 감소가 유발될 수도 있다(대한내분비학회지 17(2):197-205, 2002.). 하지만 실험동물에서 10 mg/kg 이상의 PTU 투여는 현저한 체중의 감소를 유발시키는 것으로 알려져 있어(Toxicol Sci 69(1):79-91, 2002), 일반적으로 PTU 유발 갑상선기능 저하증 동물모델에서는 현저한 체중의 감소가 유발되는 것으로 여겨진다(Life Sci 84(11-12):372-379, 2009).
본 실험 결과에서도, PTU 대조군에서는 유의성 있는 체중의 감소가 PTU 투여 2주 후부터 인정되기 시작하여, 4 주간의 PTU 투여기간 및 6주간의 실험 전 기간 동안의 증체량 역시 정상 대조군에 비해 유의성 있는 감소를 각각 나타내었다. 그러나, 이러한 체중 및 증체량의 감소가 LF 250 mg/kg, BH 500, 250 및 125 mg/kg 경구 투여군에서는 현저히 억제되었음을 확인하였다. 이러한 결과는 댕댕이나무 열매 추출물이 PTU 투여 갑상선기능 저하증시 유발되는 체중의 감소를 매우 효과적으로 억제하는 것을 나타낸다는 점을 시사한다(표 7, 도 6).
그룹 체중 증가량
시료(BH 또는 LF) 전처리 후 2주 경과 PTU 처리 후
4주 경과		 전 실험 수행(6주)
경과
대조군
정상 133.00±24.14 106.00±23.62 239.00±25.88
PTU 처리 129.63±12.51 0.75±3.24f 130.38±10.20a
비교군
LT4 0.5mg/kg 127.50±13.15 45.50±14.55fg 173.00±16.75ab
LF 250mg/kg 131.50±8.90 20.13±4.94fg 151.63±8.55ac
BH 처리군
500mg/kg 137.38±11.36 44.25±10.89fgh 181.63±17.12abd
250mg/kg 135.88±10.41 32.88±10.79fgh 168.75±16.78abe
125mg/kg 134.25±13.26 23.75±8.53fg 158.00±15.44ab
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 as compared with intact control by LSD test
bp<0.01 and cp<0.05 as compared with PTU control by LSD test
dp<0.01 and ep<0.05 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
fp<0.01 as compared with intact control by MW test
gp<0.01 as compared with PTU control by MW test
hp<0.01 as compared with LF 250mg/kg by MW test
다. 갑상선 중량의 변화
PTU를 투여한 대조군에서는 PTU를 투여하지 않은 정상 대조군에 비해 현저한 갑상선 증대를 보였고, 절대 및 상대 갑상선 중량 또한 유의적으로 증가하였음을 확인하였다.
한편, LT4 투여군을 포함한 모든 비교군 및 BH 처리군에서는 PTU 대조군에 비해 유의성 있는 절대 및 상대 갑상선 중량의 감소가 각각 인정되었고, 특히 BH 500, 250 및 125mg/kg 투여군은 LF 250mg/kg 투여군에 비해 갑상선 중량의 감소폭이 현저하게 큰 결과를 나타내었다(표 8).
그룹 절대중량(g) 상대중량 (% of BW)
갑상선 갑상선
대조군
정상 0.012±0.003 0.003±0.001
PTU 투여군 0.035±0.004a 0.010±0.001a
비교군
LT4 0.5mg/kg 0.012±0.003c 0.003±0.001c
LF 250mg/kg 0.026±0.004ac 0.007±0.001ac
BH 처리군
500mg/kg 0.018±0.004bcd 0.004±0.001ace
250mg/kg 0.020±0.005acd 0.005±0.001ace
125mg/kg 0.024±0.006ac 0.006±0.002ac
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 and bp<0.05ascomparedwithintactcontrolbyLSDtest
cp<0.01 as compared with PTU control by LSD test
dp<0.01 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
ep<0.01 as compared with intact control by MW test
fp<0.01 and gp<0.05as compared with PTU control by MW test
hp<0.01 as compared with LF 250mg/kg by MW test
라. 혈중 갑상선 호르몬 함량의 변화
PTU를 투여한 대조군에서는 PTU를 투여하지 않은 정상 대조군에 비해 혈중 TSH 함량이 유의적으로 증가하였고, 혈중 T3 및 T4 함량이 유의적으로 감소하였다.
한편, LT4 투여군을 포함한 모든 비교군 및 BH 처리군에서는, 각각 PTU 대조군에 비해 TSH 함량의 유의적 감소 및 T3, T4 함량의 유의적 증가를 확인하였고, 특히 BH 500, 250 및 125 mg/kg 투여군에서 TSH 함량의 현저한 감소와 함께 T3 및 T4 함량의 현저한 증가를 확인하였다(표 9).
그룹 혈청 내 갑상선 호르몬 농도
TSH (ng/ml) Tri-iodothyronine (ng/ml) Thyroxine (㎍/ml)
대조군
정상 13.61±1.87 74.52±10.36 5.60±1.18
PTU 투여군 53.37±10.12a 18.42±5.81a 0.81±0.23a
비교군
LT4 0.5mg/kg 10.74±1.62bc 19.24±3.21a 6.75±1.45c
LF 250mg/kg 41.42±6.47ac 32.60±7.75ac 1.50±0.31ac
BH 처리군
500mg/kg 25.57±7.27ace 55.14±11.90ace 2.30±0.47ace
250mg/kg 29.41±9.21acf 49.26±12.28ace 1.95±0.22acf
125mg/kg 35.26±12.92ad 36.99±13.95ac 1.69±0.30ac
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 and bp<0.05 as compared with intact control by MW test
cp<0.01 and dp<0.05 as compared with PTU control by MW test
ep<0.01 and fp<0.05 as compared with LF 250mg/kg by MW test
마. 갑상선의 조직병리학적 관찰
PTU를 투여한 대조군에서는 PTU를 투여하지 않은 정상 대조군에 비해 갑상선 전체 두께가 증가하고, 평균 갑상선 여포 직경이 유의적으로 감소하였음을 확인하였다. 이는 여포 내 콜로이드 물질의 감소에 의한 갑상선 증대 소견을 시사한다.
한편, LT4 투여군을 포함한 모든 비교군 및 BH 처리군에서는, PTU 대조군에 비해 갑상선 전체 두께가 유의적으로 감소하고, 평균 갑상선 여포 직경이 유의적으로 증가하였음을 확인하였다. 특히 BH 500, 250 및 125 mg/kg 투여군에서는 LF 250mg/kg 투여군에 비해서 상기 효과가 현저하게 두드러졌다(표 10).
그룹 갑상선의 조직병리학적 특성
총 두께(㎛/central regions) 평균 여포 직경 (㎛/follicle)
대조군
정상 1338.40±123.68 134.86±13.03
PTU 투여군 2482.09±203.63a 43.93±11.13a
비교군
LT4 0.5mg/kg 1542.77±137.07bc 102.24±12.47ac
LF 250mg/kg 2150.41±157.83ac 75.34±11.03ac
BH 처리군
500mg/kg 1524.22±168.99bcd 98.00±10.14acd
250mg/kg 1624.87±122.30acd 92.07±14.88ace
125mg/kg 2052.86±197.31ac 82.89±16.09ac
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 and bp<0.05 as compared with intact control by LSD test
cp<0.01 as compared with PTU control by LSD test
dp<0.01 and ep<0.05 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
fp<0.01 as compared with intact control by MW test
gp<0.01 as compared with PTU control by MW test
hp<0.01 as compared with LF 250mg/kg by MW test
(3) 댕댕이나무 열매추출물 투여에 의한 생식기관에의 영향 평가
가. 생식기관 중량 변화
PTU를 투여한 대조군에서는 정상 대조군에 비해 고환 및 부고환의 현저한 위축이 인정되어, 고환, 부고환 및 전립샘의 절대 및 상대 중량의 유의적 감소가 관찰되었다.
한편, LF 투여군 및 BH 처리군에서는 각각 PTU 대조군에 비해 유의성 있는 고환, 부고환 및 전립샘의 절대 및 상대 중량의 증가가 각각 인정되었고, 반면, LT4 투여군에서는 PTU 대조군에 비해서 고환, 부고환 및 전립샘의 절대 및 상대 중량이 유의적으로 감소하였다(표 11 및 표 12).
그룹 절대 중량(g)
고환 부고환 전립선
대조군
정상 1.686±0.053 0.762±0.063 0.918±0.103
PTU 투여군 1.146±0.043e 0.442±0.045a 0.578±0.053e
비교군
LT4 0.5mg/kg 1.082±0.045eg 0.342±0.042ac 0.492±0.042ef
LF 250mg/kg 1.379±0.122ef 0.523±0.041ac 0.668±0.033ef
BH 처리군
500mg/kg 1.656±0.087fh 0.659±0.037acd 0.822±0.104fh
250mg/kg 1.568±0.070efh 0.631±0.038acd 0.815±0.107fh
125mg/kg 1.469±0.140ef 0.572±0.072c 0.723±0.120ef
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 and bp<0.05 as compared with intact control by LSD test
cp<0.01 as compared with PTU control by LSD test
dp<0.01 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
ep<0.01 as compared with intact control by MW test
fp<0.01 and gp<0.05 as compared with PTU control by MW test
hp<0.01 as compared with LF 250mg/kg by MW test
그룹 상대 중량 (% of body weights)
고환 부고환 전립선
대조군
정상 0.364±0.022 0.165±0.019 0.198±0.023
PTU 투여군 0.322±0.026a 0.124±0.013g 0.162±0.014g
비교군
LT4 0.5mg/kg 0.273±0.021ac 0.086±0.012gi 0.124±0.013gi
LF 250mg/kg 0.365±0.033d 0.138±0.010gj 0.177±0.008hj
BH 처리군
500mg/kg 0.408±0.025ace 0.162±0.008ik 0.202±0.022il
250mg/kg 0.399±0.025bcf 0.161±0.013ik 0.207±0.027ik
125mg/kg 0.387±0.053c 0.151±0.024j 0.189±0.029
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 and bp<0.05 as compared with intact control by LSD test
cp<0.01 and dp<0.05 as compared with PTU control by LSD test
ep<0.01 and fp<0.05 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
gp<0.01 and hp<0.05 as compared with intact control by MW test
ip<0.01 and jp<0.05 as compared with PTU control by MW test
kp<0.01 and lp<0.05 as compared with LF 250mg/kg by MW test
나. 혈청 중 성 호르몬 함량의 변화
PTU를 투여한 대조군에서는 정상 대조군에 비해 혈청 중 여포자극호르몬(follicle stimulating hormone) 수준의 증가 및 테스토스테론(testosterone) 및 디하이드로테스토스테론(Dihydrotestosterone, DHT) 수준의 감소가 유의적으로 관찰되었다.
한편, LF 투여군 및 BH 처리군에서는 각각 PTU 대조군에 비해 혈청 중 여포자극호르몬 수준의 감소 및 테스토스테론 및 DHT 수준의 증가가 각각 유의적으로 인정되었고, 반면, LT4 투여군에서는 PTU 대조군에 비해서 유의적으로 여포자극호르몬 수준 감소 및 테스토스테론 및 DHT 수준이 증가하였다(표 13).
그룹 혈청 내 성호르몬 수준
Testosterone (ng/ml) DHT (pg/ml) FSH (ng/ml)
대조군
정상 3.07±0.42 184.25±16.74 10.14±2.32
PTU 투여군 1.69±0.16f 118.75±8.43a 18.24±2.03a
비교군
LT4 0.5mg/kg 1.45±0.18fi 98.00±13.43ab 21.01±1.65ab
LF 250mg/kg 2.10±0.13fh 133.38±10.78ac 15.61±1.03ab
BH 처리군
500mg/kg 2.61±0.33ghj 161.88±11.46abd 12.46±1.20abd
250mg/kg 2.49±0.36ghk 154.00±13.78abd 13.71±1.42abe
125mg/kg 2.21±0.46gh 139.63±13.78ab 14.95±1.93ab
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 as compared with intact control by LSD test
bp<0.01 and cp<0.05 as compared with PTU control by LSD test
dp<0.01 and ep<0.05 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
fp<0.01 and gp<0.05 as compared with intact control by MW test
hp<0.01 and ip<0.05 as compared with PTU control by MW test
jp<0.01 and kp<0.05 as compared with LF 250mg/kg by MW test
다. 고환 항산화 방어시스템의 변화
PTU를 투여한 대조군에서는 정상 대조군에 비해 고환 내 경미한 지질 과산화의 감소가 관찰되었고, 고환 내 H2O2 수준의 증가 및 SOD(Superoxide dismutase) 및 CAT(Catalase) 활성의 감소가 유의적으로 관찰되었다.
한편, LF 투여군 및 BH 처리군에서는 각각 PTU 대조군에 비해 고환 내 H2O2 수준의 감소 및 SOD 및 CAT 활성의 증가가 각각 유의적으로 인정되었고, 반면, LT4 투여군에서는 PTU 대조군에 비해서 유의적으로 고환 내 H2O2 수준이 증가하였고, SOD 및 CAT 활성이 감소하였다(표 14).
그룹 지질과산화 항산화 방어시스템
Malondialdehyde (nM/mg protein) H2O2
(nM/mg protein)		 SOD
(U/mg protein)		 Catalase
(U/mg protein)
대조군
정상 5.34±0.90 23.00±5.24 41.88±12.99 36.00±10.42
PTU 투여군 4.85±0.97 57.88±12.19a 14.88±2.75e 13.50±3.02e
비교군
LT4 0.5mg/kg 5.54±0.91 80.63±16.27ab 8.50±2.00eg 8.63±2.13eg
LF 250mg/kg 4.86±1.12 43.13±5.64ab 21.75±4.65eg 19.63±2.50eg
BH 처리군
500mg/kg 4.65±0.70 26.25±6.73bc 33.38±9.04gh 27.75±3.49gh
250mg/kg 4.67±0.82 32.00±6.85bd 29.13±4.94fgh 23.75±2.12egh
125mg/kg 4.54±1.03 38.50±11.82ab 22.50±5.88eg 21.88±7.18eg
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 as compared with intact control by LSD test
bp<0.01 as compared with PTU control by LSD test
cp<0.01 and dp<0.05 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
ep<0.01 and fp<0.05 as compared with intact control by MW test
gp<0.01 as compared with PTU control by MW test
hp<0.01 as compared with LF 250mg/kg by MW test
라. 생식기관의 조직병리학적 관찰
PTU를 투여한 대조군에서는 정상 대조군에 비해 유의적인 (ⅰ) 정세관 평균 직경 및 단계(stage) I~II 정세관 비율의 감소, (ⅱ) 부고환 두부 도관 평균 직경의 감소 및 부고환 도관 비율의 증가, 및 (ⅲ) 전립샘 도관 상피의 평균 두께 감소 및 전립샘 도관 비율의 증가현상이 관찰되었다.
한편, LF 투여군 및 BH 처리군에서는 각각 PTU 대조군에 비해 (ⅰ) 정세관 평균 직경 및 단계(stage) I~II 정세관 비율의 증가, (ⅱ) 부고환 두부 도관 평균 직경의 증가 및 부고환 도관 비율의 감소, 및 (ⅲ) 전립샘 도관 상피의 평균 두께 증가 및 전립샘 도관 비율의 감소가 각각 유의적으로 인정되었고, 반면, LT4 투여군에서는 PTU 대조군에 비해서 유의적으로 (ⅰ) 정세관 평균 직경 및 단계(stage) I~II 정세관 비율 감소, (ⅱ) 부고환 두부 도관 평균 직경 감소 및 부고환 도관 비율 증가, 및 (ⅲ) 전립샘 도관 상피의 평균 두께 감소 및 전립샘 도관 비율이 증가하였다(표 15).
이는 댕댕이나무 열매 추출물이 (ⅰ) 갑상선 저하증에 의한 정세관, 부고환 두부 및 전립샘 도관의 위축 현상 및 (ⅱ) 정자 수 감소를 억제하는 효과가 있음을 시사한다.
Groups 고환 부고환 전립샘
Mean semniferous tubule diameters (m/tubules) Stage I~II semniferous tubule percentages (%/mm2) Mean tubular diameters (m/ tubules of head) A/O tubule percentages (%/mm2) Mean tubular epithelial thickness (m/tubules) Atrophic tubule percentage (%/mm2)
대조군
정상 336.13±47.60 71.75±10.66 329.16±36.15 5.25±3.73 50.41±10.71 5.88±1.73
PTU 222.88±17.76d 26.75±5.99d 248.71±12.00d 41.50±6.70d 19.06±2.87d 58.38±10.65a
비교군
LT4 195.00±13.29df 15.63±2.39df 217.98±14.97df 56.00±7.52df 11.82±2.76df 73.50±10.80ab
LF 248.63±15.04dg 39.98±4.85df 278.99±16.76df 32.38±4.84df 27.23±4.58df 44.25±7.65ab
BH 처리군
500mg/kg 309.38±19.10fh 56.63±5.07dfh 318.27±25.44fh 9.50±2.78efh 36.61±6.50efh 21.75±7.36abc
250mg/kg 282.13±13.29efh 51.13±6.10dfh 305.15±22.98fi 14.88±3.68dfh 34.98±5.84dfi 28.38±3.93abc
125mg/kg 254.75±14.59df 42.00±6.80df 290.71±27.87df 28.63±7.21df 30.37±7.35df 39.38±7.61ab
Values are expressed as Mean ± S.D. of eight rats
ap<0.01 as compared with intact control by LSD test
bp<0.01 as compared with PTU control by LSD test
cp<0.01 as compared with LF 250mg/kg by LSD test
dp<0.01 and ep<0.05 as compared with intact control by MW test
fp<0.01 and gp<0.05 as compared with PTU control by MW test
hp<0.01 and ip<0.05 as compared with LF 250mg/kg by MW test
실험예 5: 댕댕이나무 열매 추출물의 베타인( betaine ) 함량 측정
정량용 검액은 댕댕이나무 열매의 추출물(BH)를 균질하게 혼합하여, 1 g을 물 50 ㎖에 첨가하여 1시간 동안 초음파 추출을 하여, 공경 0.45μm이하의 멤브레인 필터로 여과하였다.
HPLC는 Agilent사의 1100series(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)을 사용하였으며, Agilent G1315B DAD detector와 YMC-Pack Polyamine II(Shimadzu Corp., Tokyo, Japan; 4.6×250mm, 5μm)를 사용하였다. 컬럼의 온도는 실온에서 분석하였으며, UVD의 파장은 210nm, 이동상은 아세토니트릴(Sigma-Aldrich, St. Loiuise, MO, USA)과 물의 혼합액(85:15)을 사용하였다. 시료는 10 μl를 유속 1.0 ㎖/min으로 주입하여, 머무름 시간에 의해 정성확인을 하였으며 피크 면적 법으로 3번 반복 정량하였다. 한편, 1 ㎖당 베타인 1μg 함유하는 표준원액 만든 후 희석한 용액을 표준액으로 하였다.
HPLC 시스템을 이용하여 댕댕이나무 열매 추출물(BH) 내 베타인 함량을 측정한 결과, 평균적으로 4.54%(4.45~4.63%)의 함량을 나타내었다(도 4).
제조예 1: 분말 및 캅셀제의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 열수 추출물 100 mg을 락토오스 14.8 mg, 결정성 셀룰로오스 3 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg과 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 No.5 젤라틴 캅셀에 채웠다.
상기 분말 및 캅슐제의 구성성분은 다음과 같다.
유효성분 100 mg
락토오스 14.8 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
제조예 2: 주사액제의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 열수 추출물 100 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 상기 실시예 1에서 얻은 열수 추출물 100 mg, 염화나트륨 600 mg 및 아스코르빈산 100 mg을 중류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 120℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
유효성분 1000 mg
염화나트륨 6000 mg
아스코르빈산 1000 mg
증류수 정량
제조예 3: 산제의 제조
대한 약전 제제 총칙 중 산제의 제조방법에 따라 하기의 성분 함량으로 제조한다.
1) 1포 중
유효성분 추출물 (건조분말) 100 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
2) 1포 중
유효성분의 수용성 분획 100 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
제조예 4: 정제의 제조
대한 약전 제제 총칙 중 정제의 제조방법에 따라 하기의 성분 함량으로 제조한다.
1) 1정 중
유효성분 추출물 (건조분말) 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
2) 1정 중
유효성분의 수용성 분획 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
제조예 5: 캅셀제의 제조
대한 약전 제제 총칙 중 캅셀제의 제조방법에 따라 하기의 성분 함량으로 제조한다.
1) 1캅셀 중
유효성분 추출물 (건조분말) 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
2) 1캅셀 중
유효성분의 수용성 분획 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
제조예 6: 주사제의 제조
대한 약전 제제 총칙 중 주사제의 제조방법에 따라 하기의 성분 함량으로 제조한다.
1) 1 앰플 중 (2 ㎖)
유효성분 추출물 (건조분말) 50 mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
2) 1 앰플 중 (2 ㎖)
유효성분의 수용성 분획 50 mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
제조예 7: 액제의 제조
대한 약전 제제 총칙 중 액제제의 제조방법에 따라 하기의 성분 함량으로 제조한다.
1) 100 ㎖ 중
유효성분 추출물 (건조분말) 1 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
2) 100 ㎖ 중
유효성분의 수용성 분획 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
이상에서 기술한 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해하여야 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (6)

  1. 댕댕이나무(Lonicera caerulea L. var. edulis) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 갑상선 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 댕댕이나무 열매 추출물은 물, 유기용매 또는 이의 혼합용매를 이용하여 추출된 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 갑상선 질환은 갑상선기능 저하증, 갑상선기능 항진증, 갑상선 결절 또는 갑상선염인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가지는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 갑상선 기능 장애에 의한 생식기 손상을 억제 또는 개선할 수 있는 것인, 조성물.
  6. 댕댕이나무(Lonicera caerulea L. var. edulis) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는 갑상선 기능 개선용 식품 조성물.

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