CN104043128B - 一种含有替加氟的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有替加氟的药物组合物及其制备。本发明所述的药物组合物，包括以下成分：替加氟,200-500g；氢氧化钠，40-105g；缬氨酸，4-6g；果糖，4-6g；注射用水，定容至5000-10000ml，pH为9.5-10.5。

Description

一种含有替加氟的药物组合物
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有替加氟的药物组合物及其制备。
背景技术：
替加氟，其化学名称：1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，化学结构式：
替加氟主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌。
替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用。能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成，主要作用于S期，是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物，其作用机理、疗效及抗瘤谱与氟尿嘧啶相似，但作用持久，吸收良好，毒性较低。化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/4～1/7。慢性毒性试验中未见到严重的骨髓抑制，对免疫的影响较轻微。
【药代动力学】
静注后，均匀分布于肝、肾、小肠、脾和脑，而以肝、肾浓度较高，且可通过血脑屏障，脑脊液中浓度比氟尿嘧啶高，血浆t1/25小时，24小时后尿排出原型23％，55％以CO2形式从肺经呼吸排出。
现有技术中对替加氟注射剂有多种报道，本发明发现，现有替加氟注射剂在注射时具有血管刺激性，甚至引发局部疼痛，不利于药物的使用，为此本发明对配方进行了进一步的研究，发现将缬氨酸和果糖加入到配方中和重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子一起制备成注射剂，血管刺激性大大减轻，稳定性大大提高。
为此，本发明提供一种含有替加氟的药物组合物及其制备方法，本发明所述的药物组合物包括以下成分：替加氟、氢氧化钠，缬氨酸和果糖。
发明内容：
本发明提供一种含有替加氟的药物组合物，其配方组成如下：
处方：每1000支(5ml/支；10ml/支)
优选的，处方：每1000支(5ml/支；10ml/支)10ml：0.5g
制备方法
将配剂量氢氧化钠制成1mol/L的溶液，搅拌至全部溶解，预留10％的氢氧化钠作为调节pH使用→取处方量的替加氟，缬氨酸和果糖加入到1mol/L氢氧化钠溶液中→搅拌混匀→加注射用水定容至总体积90％→1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9.7-10.3→加水定容→加0.05％(w/v)活性碳搅拌混匀→0.45μm的金属钛棒过滤→0.22μm滤膜除菌过滤至澄明→灌装→压盖→灯检→包装→成品。
本发明在研究注射剂过程中发现，缬氨酸和果糖可以降低血管刺激性和局部疼痛，同时本发明经过筛选发现缬氨酸和果糖的使用量在5mg，该剂量不会产生任何的副作用，但可以起到辅助的作用。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
对比实验：
考察实施例1和不加缬氨酸和果糖的对比例以及已经上市的替加氟注射液样品的各项指标
另外，实验发现，单独加入缬氨酸或果糖，无法取得上述缬氨酸和果糖同时加入的效果，可见，两者发挥了协同作用。
血管刺激性实验方法
选体重2.5～3.0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，随机分三组，每组3只。分别设为实施例1样品(加缬氨酸和果糖)组、对比例1样品(不加缬氨酸和果糖)组、已经上市的替加氟样品组。分别于耳缘静脉给予临床使用浓度下的样品，连续7天给药，每天给药前及给药后48～96小时肉眼观察动物和注射部位。末次给药后48～96小时观察期结束，取部分动物给药部位组织切片进行病理学检查。留下的动物根据受试物的特点和刺激性反应情况，继续观察14－21天再进行组织病理学检查。
局部疼痛实验方法
从自愿参加试验研究的健康人中随机抽取60例，男女各半，年龄25-55岁。随机分为3组，每组20人。分别设为实施例1样品(加缬氨酸和果糖)组、对比例1样品(不加缬氨酸和果糖)组、已经上市的替加氟样品组。静脉给予样品后，观察受试者的疼痛反应。采用Wong—Banker面部表情量表(FPS—R)进行评估，脸谱下标有0－5的数字，数字越大，表示疼痛强度越大。试验结束后，
采用SPSS11.5版软件进行统计学处理，以P<0.05为差别有统计意义。
加速3个月药物含量测定实验方法
随机取3个批次的样品进行加速试验，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/RH75％±5％，考察时间为3个月。采用高效液相色谱法测定替加氟的含量。方法原理：供试品制成流动相溶液，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长271nm处检测替加氟吸收值，计算出其含量。(含量合格范围：93.0％-107.0％)
具体实施方式：
实施例1
处方：每1000支(5ml/支；10ml/支)10ml：0.5g
制备方法
将配剂量氢氧化钠制成1mol/L的溶液，搅拌至全部溶解，预留10％的氢氧化钠作为调节pH使用→取处方量的替加氟，缬氨酸和果糖加入到1mol/L氢氧化钠溶液中→搅拌混匀→加注射用水定容至总体积90％→1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9.7-10.3→加水定容→加0.05％(w/v)活性碳搅拌混匀→0.45μm的金属钛棒过滤→0.22μm滤膜除菌过滤至澄明→灌装→压盖→灯检→包装→成品。
对比例1
处方：每1000支(5ml/支；10ml/支)10ml：0.5g
制备方法
将配剂量氢氧化钠制成1mol/L的溶液，搅拌至全部溶解，预留10％的氢氧化钠作为调节pH使用→取处方量的替加氟，加入到1mol/L氢氧化钠溶液中→搅拌混匀→加注射用水定容至总体积90％→1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9.7-10.3→加水定容→加0.05％(w/v)活性碳搅拌混匀→0.45μm的金属钛棒过滤→0.22μm滤膜除菌过滤至澄明→灌装→压盖→灯检→包装→成品。

Claims (3)

1.一种含有替加氟的药物组合物，其特征在于，其配方组成如下：
处方：每1000支， 5mL/支、 10mL/支，
2.一种含有替加氟的药物组合物，其特征在于，其配方组成如下：
处方：每1000支， 5mL/支：0.2g，
3.一种含有替加氟的药物组合物，其特征在于，其配方组成如下：
处方：每1000支， 10mL/支：0.5g，
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