CN104042574A - 一种含有更昔洛韦的冻干药物组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有更昔洛韦的冻干药物组合物及其制备。本发明的药物组合物，包括以下成分：更昔洛韦250-500g；氢氧化钠35-80g；甘露醇400-500g；缬氨酸4-6g；果糖4-6g；注射用水，定容至3000ml，pH为10.5-11.5。
Description
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有更昔洛韦的冻干药物组合物及其制备。
背景技术：
更昔洛韦，其化学名称：9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤其药理作用为：更昔洛韦为一种2’-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被巨细胞病毒(CMV)编码(UL97基因)的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在CMV感染的细胞内，三磷酸盐的量比非感染细胞中的量高100倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在CMV感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐能通过以下方式抑制病毒的DNA合成；1)竞争性地抑制病毒DNA聚合酶；2)掺入病毒及宿主细胞的DNA内，从而导致病毒DNA延长的终止。更昔洛韦对病毒DNA聚合酶作用较对宿主聚合酶强。临床已证实，本品对巨细胞病毒(CMV)和单纯疱疹病毒(HSV)所致的感染有效。
【药代动力学】
吸收：在饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用度大约为5％(n＝6)，进食后为6％至9％(n＝32)。当进餐时口服更昔洛韦剂量3g/日(500mg每3小时一次，每日6次和1000mg每日3次)，用24小时血清浓度时间曲线下面积(AUC)和最大血清浓度(Cmax)测定稳定状态吸收程度，两种方法得到的结果相似，分别为AUC0-2415.9±4.2(均值±标准差)和15.4±4.3μg·h/ml,Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/ml(n＝6)。
在静脉滴注5mg/kg更昔洛韦1小时末，总AUC范围在22.1±3.2(n＝16)和26.8±6.1μg·h/ml之间，Cmax范围在8.27±1.02(n＝16)和9.0±1.4μg/ml(n＝16)。
现有技术中对更昔洛韦注射剂有多种报道，本发明发现，现有更昔洛韦注射剂在注射时具有血管刺激性，甚至引发局部疼痛，不利于药物的使用，为此本发明对配方进行了进一步的研究，发现将缬氨酸和果糖加入到配方中和更昔洛韦一起制备成冻干制剂，血管刺激性大大减轻，同时可以加快药物的复溶速度，有利于冻干制剂的使用。
本发明涉及一种含有更昔洛韦的冻干药物组合物及其制备方法，属医药领域。
本发明所述的冻干药物组合物包括以下成分：更昔洛韦、氢氧化钠、甘露醇、缬氨酸和果糖。
发明内容：
本发明提供一种含有更昔洛韦的冻干药物组合物，其配方组成如下：
处方：每1000支(3ml/支)
优选的，处方：每1000支(3ml/支)
本发明的注射剂用于：
1.预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。
2.治疗免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)发生的巨细胞病毒性视网膜炎。
制备方法
取处方量的更昔洛韦、甘露醇、氢氧化钠、缬氨酸和果糖→加总体积70％注射用水→搅拌混匀→1％氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH值至11±0.1→加水定容，测pH值→加0.1％(w/v)活性碳搅拌混匀→0.45μm滤膜除菌过滤→0.22μm滤膜除菌过滤至澄明→灌装→冻干→压盖→灯检→包装→成品。
本发明在研究注射剂过程中发现，缬氨酸和果糖可以降低血管刺激性和局部疼痛，同时本发明经过筛选发现缬氨酸和果糖的使用量在5mg，该剂量不会产生任何的副作用，但可以起到辅助的作用。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
对比实验：
考察实施例1和不加缬氨酸和果糖的对比例以及已经上市的注射用更昔洛韦样品的各项指标
另外，实验发现，单独加入缬氨酸或果糖，无法取得上述缬氨酸和果糖同时加入的效果，可见，两者发挥了协同作用。
血管刺激性实验方法
选体重2.5～3.0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，随机分三组，每组3只。分别设为实施例1样品(加缬氨酸和果糖)组、对比例1样品(不加缬氨酸和果糖)组、已经上市的更昔洛韦样品组。分别于耳缘静脉给予临床使用浓度下的样品，连续7天给药，每天给药前及给药后48～96小时肉眼观察动物和注射部位。末次给药后48～96小时观察期结束，取部分动物给药部位组织切片进行病理学检查。留下的动物根据受试物的特点和刺激性反应情况，继续观察14－21天再进行组织病理学检查。
局部疼痛实验方法
从自愿参加试验研究的健康人中随机抽取60例，男女各半，年龄25-55岁。随机分为3组，每组20人。分别设为实施例1样品(加缬氨酸和果糖)组、对比例1样品(不加缬氨酸和果糖)组、已经上市的更昔洛韦样品组。静脉给予样品后，观察受试者的疼痛反应。采用Wong—Banker面部表情量表(FPS—R)进行评估，脸谱下标有0－5的数字，数字越大，表示疼痛强度越大。试验结束后，采用SPSS11.5版软件进行统计学处理，以P<0.05为差别有统计意义。
溶解速度实验方法
取更昔洛韦样品2.5g，溶于30ml灭菌注射用水中。观察样品溶解情况。
加速3个月药物含量测定实验方法
随机取3个批次的样品进行加速试验，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/RH75％±5％，考察时间为3个月。采用高效液相色谱法测定更昔洛韦的含量。方法原理：供试品制成流动相溶液，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长252nm处检测更昔洛韦吸收值，计算出其含量。(含量合格范围：90.0％-110.0％)
具体实施方式：
实施例1
处方：每1000支(3ml/支)
制备方法
取处方量的更昔洛韦、甘露醇、氢氧化钠、缬氨酸和果糖→加总体积70％注射用水→搅拌混匀→1％氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH值至11±0.1→加水定容，测pH值→加0.1％(w/v)活性碳搅拌混匀→0.45μm滤膜除菌过滤→0.22μm滤膜除菌过滤至澄明→灌装→冻干→压盖→灯检→包装→成品。
对比例1
处方：每1000支(3ml/支)
制备方法
取处方量的更昔洛韦、甘露醇、氢氧化钠→加总体积70％注射用水→搅拌混匀→1％氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH值至11±0.1→加水定容，测pH值→加0.1％(w/v)活性碳搅拌混匀→0.45μm滤膜除菌过滤→0.22μm滤膜除菌过滤至澄明→灌装→冻干→压盖→灯检→包装→成品。
Claims (3)
1.一种含有更昔洛韦的冻干药物组合物，其特征在于，配方组成如下：
每1000支(3ml/支)
2.一种含有更昔洛韦的冻干药物组合物，其特征在于，配方组成如下：
处方：每1000支(3ml/支)
3.一种含有更昔洛韦的冻干药物组合物，其特征在于，配方组成如下：
处方：每1000支(3ml/支)
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| CN111973564A (zh) * | 2020-09-02 | 2020-11-24 | 海南倍特药业有限公司 | 一种注射用更昔洛韦组合物及其冷冻干燥工艺 |
| CN113476413A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-10-08 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用更昔洛韦钠冻干粉的制备方法 |
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