CN106214635A - 一种氟尿嘧啶注射液药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种药物组合物，由作为活性成分的氟尿嘧啶和作为辅料的氢氧化钠、依地酸盐和水组成，其特征是每1000ml组合物中氟尿嘧啶含量为20‑30g，氢氧化钠含量为6.0‑8.5g，依地酸盐为依地酸二钠或依地酸钙钠，含量为0.01g，余量为水。
Description
技术领域：
本发明涉及一种由作为活性成分的氟尿嘧啶和作为辅料的氢氧化钠、依地酸盐和水组成药物组合物及其制备方法。
背景技术：
由氟尿嘧啶作为活性成分的注射药物组合物，抗瘤谱较广，通过静脉注射或静脉滴注，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。
氟尿嘧啶是一种水中溶解度低的药物，分子量小，分子中有两个活泼的酰亚胺基，存在烯醇型互变异构。目前，关于氟尿嘧啶的剂型还有很多，如片剂、胶囊及其水溶性注射液等。本品口服吸收不规则，生物利用度低，胃肠道反应较严重，血药浓度达峰时间较长，血药浓度和体液分布不恒定，故临床一般采用静注或静滴给药。
李亚林等人（口服氟尿嘧啶类抗癌药的研究进展，国外医学-合成药，生化药制剂分册2001，22（6），323-326）报道5-氟尿嘧啶(5Fu)属抗代谢类细胞毒性药物，1957 年Dushinsky 等国外学者人工合成了第一代氟化嘧啶类药物，并在临床应用成功，为抗代谢类药物抗肿瘤治疗奠定了基础。5Fu 为细胞周期特异性药物，主要抑制 S 期瘤细胞，在体内先转变为 5－氟－2－脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制 DNA 的生物合成。此外，还能掺入 RNA，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入 RNA 而达到抑制 RNA 合成的作用。5 氟尿嘧啶主要经肝脏分解代谢，大部分降解为二氧化碳经呼吸道排出体外，约15％在给药 1 小时内经肾以原型药排出体外。大剂量用药能透过血脑屏障，静注后于半小时内到达脑脊液中，并可维持 3小时，T1/2α 为 10～20 分钟，T1/2β 为20 小时。
张建礼等人（氟尿嘧啶氯化钠注射液生产工艺研究，制剂技术，2003年第12卷第8期，41-43页）报道目前已上市的氟尿嘧啶注射液（10ml：0.25g）为小针剂，临床上是将小针剂的氟尿嘧啶用0.9 %氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，此过程不但繁琐，而且药液易被污染而引起不良反应。为了保证用药的安全性、有效性和使用方便，笔者研制了大容量注 射剂氟尿嘧啶氯化钠注射液（250ml，氟尿嘧啶0.5g，氯化钠2.25g），可避免二次污染。
CN201310481636.8提供一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：氟尿嘧啶9.26～11.16份，壳聚糖纳米粒4.63～5.58份，注射用水84.35～88.56份。本发明的优点是：本发明氟尿嘧啶组合物以冻干粉针形式存在，溶解性好，比普通的氟尿嘧啶小水针稳定，这种良好的溶解性和稳定性，既保证了用药的安全性，也延长了氟尿嘧啶的有效期。
CN201010204325.3 报道一种氟尿嘧啶口服乳,按照原辅料配比,氟尿嘧啶占口服乳总重量的1～5%,其他辅料占口服乳总重量的20～40%,纯净水占口服乳总重量的60～80%,辅料采用大豆磷脂、植物油、氢氧化钠、聚山梨脂-80、香草香精、糖精钠、橘子香精、羟苯乙脂中的一种或多种。本发明产品质量符合中国药典要求、稳定性好、不会出现分层混浊。
CN200510020320.4 公开了一种氟尿嘧啶注射乳剂,它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：氟尿嘧啶1.0～10.0g、注射用植物油50～300g、和/或多糖类1.0～10.0g、乳化剂5～20g、等渗调节剂20～60g、注射用水加至1000ml,其制备方法包括溶解、加热、混匀、乳化、冷却、灌装、灭菌等工艺步骤;本发明治疗剂量低,毒性反应及刺激性小,疗效高,安全可靠,药效具有持续性、靶向性、缓释性和营养性,该注射乳剂在用于治疗的同时,还能达到供给患者能量的作用,对消化道癌症(如结肠癌、直肠癌、胃癌)、乳腺癌、原发性肝癌等癌症有明显的积极治疗作用。
在文献中从未发现降低氧含量对于稳定性具有一定的影响。
发明内容：
通过长期的试验，我们惊奇的发现，
一种药物组合物，由作为活性成分的氟尿嘧啶和作为辅料的氢氧化钠、依地酸盐和水组成，其特征是每1000ml组合物中氟尿嘧啶含量为20-30g，氢氧化钠含量为6.0-8.5g，依地酸盐为依地酸二钠或依地酸钙钠，含量为0.01g，余量为水。
上述的药物组合物，其特征在于组合物中的氧含量在3mg/L以下。上述的制备方法，其特征是将补加水至全量后再将药液经0.22μm滤芯过滤。上述的制备方法，其特征是灌装后在100～115℃条件下保持30分钟进行灭菌。上述的制备方法，其特征是灌装后在120～125℃条件下保持15分钟进行灭菌。
上述的药物组合物的制备方法，其特征是将组合物总体积50%以上的水放与氟尿嘧啶混合，将氢氧化钠调成10%的溶液后调节上述液体PH值至大于8，全溶后，加入用少量水溶解的依地酸盐，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，搅拌均匀，通入氮气后灌装。上述的制备方法，其特征在于通入氮气后使组合物中的氧含量在3mg/L以下。
上述的药物组合物，其特征在于给药途径为通过注射进入体内。
具体实施方式
实施例1
处方：
| 成分 | 实施例1-1 | 实施例1-2 | 实施例1-3 |
| 氟尿嘧啶（g） | 200 | 250 | 300 |
| 氢氧化钠（g） | 60 | 70 | 85 |
| 依地酸二钠（g） | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 注射用水加至（ml） | 10000 | 10000 | 10000 |
| 氧含量（mg/L） | 2.23 | 1.68 | 2.95 |
制备方法：
将组合物总体积50%以上的水放与氟尿嘧啶混合，将氢氧化钠调成10%的溶液后调节上述液体PH值至大于8，全溶后，加入用少量水溶解的依地酸盐，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，搅拌均匀，通入氮气后灌装，使组合物中的氧含量在3mg/L以下后灌装。灌装后在120～125℃条件下保持15分钟进行灭菌。
实施例2
处方：
| 成分 | 实施例2-1 | 实施例2-2 | 实施例2-3 |
| 氟尿嘧啶（g） | 200 | 250 | 300 |
| 氢氧化钠（g） | 60 | 70 | 85 |
| 依地酸钙钠（g） | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 注射用水加至（ml） | 10000 | 10000 | 10000 |
| 氧含量（mg/L） | 2.12 | 1.36 | 2.87 |
制备方法：
将组合物总体积50%以上的水放与氟尿嘧啶混合，将氢氧化钠调成10%的溶液后调节上述液体PH值至大于8，全溶后，加入用少量水溶解的依地酸盐，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，搅拌均匀，通入氮气后灌装，使组合物中的氧含量在3mg/L以下后灌装。灌装后在100～115℃条件下保持30分钟进行灭菌。
对照实施例1
处方：
| 成分 | 实施例1-1 | 实施例1-2 | 实施例1-3 |
| 氟尿嘧啶（g） | 200 | 250 | 300 |
| 氢氧化钠（g） | 60 | 70 | 85 |
| 依地酸二钠（g） | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 注射用水加至（ml） | 10000 | 10000 | 10000 |
| 氧含量（mg/L） | 4.23 | 3.23 | 7.95 |
制备方法：
将组合物总体积50%以上的水放与氟尿嘧啶混合，将氢氧化钠调成10%的溶液后调节上述液体PH值至大于8，全溶后，加入用少量水溶解的依地酸盐，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，搅拌均匀，对照实施例1-1和1-2通入氮气，对照实施例1-3不通入氮气。灌装后在120～125℃条件下保持15分钟进行灭菌。
对照实施例2
处方：
| 成分 | 实施例2-1 | 实施例2-2 | 实施例2-3 |
| 氟尿嘧啶（g） | 200 | 250 | 300 |
| 氢氧化钠（g） | 60 | 70 | 85 |
| 依地酸钙钠（g） | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 注射用水加至（ml） | 10000 | 10000 | 10000 |
| 氧含量（mg/L） | 4.23 | 3.23 | 7.95 |
制备方法：
将组合物总体积50%以上的水放与氟尿嘧啶混合，将氢氧化钠调成10%的溶液后调节上述液体PH值至大于8，全溶后，加入用少量水溶解的依地酸盐，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，搅拌均匀，对照实施例1-1和1-2通入氮气，对照实施例1-3不通入氮气。灌装后在100～115℃条件下保持30分钟进行灭菌。
试验实施例1稳定性对比实验
按照实施例1、2，对照实施例1、2的方法分别制得各20批。随机将每10批分为1组，分别进行高温、光照实验，目测观察实验结果。
1.1高温实验：
将样品分别于60 ℃恒温干燥箱中放置90天，观察样品颜色和透明度，结果如下。
1.2光照实验：
将样品分别于60 ℃恒温干燥箱中放置30天，光照射30d (强度3 000lx) ，观察样品颜色和透明度，结果如下。
。
Claims (8)
1.一种药物组合物，由作为活性成分的氟尿嘧啶和作为辅料的氢氧化钠、依地酸盐和水组成，其特征是每1000ml组合物中氟尿嘧啶含量为20-30g，氢氧化钠含量为6.0-8.5g，依地酸盐为依地酸二钠或依地酸钙钠，含量为0.01g，余量为水。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于组合物中的氧含量在3mg/L以下。
3.一种权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征是将组合物总体积50%以上的水放与氟尿嘧啶混合，将氢氧化钠调成10%的溶液后调节上述液体PH值至大于8，全溶后，加入用少量水溶解的依地酸盐，再称取0.3％药用炭加入容器中，搅匀，脱炭过滤，补加水至全量，搅拌均匀，通入氮气后灌装。
4.一种权利要求2所述的制备方法，其特征是将补加水至全量后再将药液经0.22μm滤芯过滤。
5.一种权利要求2所述的制备方法，其特征是灌装后在100～115℃条件下保持30分钟进行灭菌。
6.一种权利要求2所述的制备方法，其特征是灌装后在120～125℃条件下保持15分钟进行灭菌。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于通入氮气后使组合物中的氧含量在3mg/L以下。
8.一种权利要求1所述的药物组合物，其特征在于给药途径为通过注射进入体内。
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