CN101007003A - 一种稳定的托拉塞米注射液及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的托拉塞米注射液及其制备方法 Download PDF

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贾树田
张现涛
刘实
李迪
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NANJING HAILING CHINESE MEDICINE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY RESEARCH Co Ltd
NANJING HAILING PHARMACEUTICAL CO Ltd OF YANGTZE RIVER PHARMACEUTICAL GROUP
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Abstract

本发明提供一种以托拉塞米为活性成份的注射液及该注射液的制备方法。本发明的托拉塞米注射液稳定性相比现有技术有了大幅提高。该制剂含有增溶剂与稳定剂，且溶液的pH值大于或等于9.0。其制备方法为：量取一定量的注射用水，加入占原料总重1％－50％的增溶剂后，按制剂常规用量加入托拉塞米，待溶解完全后，加入占原料总重0.1－5％的稳定剂，补水至全量，搅拌均匀，加入活性炭高温吸附30分钟，脱碳过滤，加入药用碱，调节pH值大于等于9.0，除菌过滤，经中间体检验合格后灌装，灭菌、包装入库。该制剂稳定性好，配液时间短，生产成本低，制得的注射液无溶血性，血管刺激性和过敏反应，同时有关物质增长速度也较慢。

Description

一种稳定的托拉塞米注射液及其制备方法
技术领域
本发明的托拉塞米注射液，是药用，主要给药途径是静脉注射。本发明的注射液有良好的稳定性。托拉塞米，化学名称为：1-异丙基-3-[(4-间-甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲，临床上用于利尿、排Na+和排Cl-的资料。
技术背景
托拉塞米(torasemide)是一个吡啶磺酰脲类拌利尿剂，其化学名称为：1-异丙基-3-[(4-间-甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲，结构式如下：
Figure A20071001986800031
分子式：C16H20N4O3S
分子量：348.42
袢利尿药被广泛用于治疗各类水肿，其常见不良反应为低血钾。托拉塞米不仅利尿作用强且钾损失少，这与其竞争性抑制醛固酮有关。
托拉塞米可用于充血性心力衰竭、肾病或肝病引起的水肿治疗及脑水肿的维持治疗，也可用于治疗高血压。本品口服或静注10mg，一日一次。如病情未控制，剂量可加倍，最高剂量不超过40mg，静脉给药不应超40mg，静脉给药不应超过1周。紧急情况如肺水肿时的初始剂量为20mg，随后根据病情可每隔30分钟重复给药，但日剂量不应超过200mg；对慢性肾功能衰竭患者一般初始剂量为20mg，如需加倍，日剂量不应超过200mg；高血压患者一般一日一次5mg，如果在4-6周内未达到目标血压，可增加剂量到一日一次10mg。
托拉塞米于1993年在欧洲、美国和日本等国家和地区上市，主要用于治疗水肿性疾病，如心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病，也可治疗高血压。
现有的处方与生产工艺下托拉塞米注射液，采用磷酸盐或醋酸盐缓冲盐体系对托拉塞米进行溶解，溶解速度较慢，配液时间超过2小时；采用硫代硫酸钠，亚硫酸钠，维生素C等作为抗氧剂，灌封完在灭菌前后有关物质增长较大，稳定性不好，同时在加速试验及长期试验过程中，有关物质增长速度也较快。
发明内容
本发明针对上述现有技术状况，提供一种以托拉塞米为活性成份的注射液制剂，该制剂稳定性好，配液时间短，生产成本低。
本发明的另一目的是提供上述注射液的制备方法。
一种以托拉塞米为活性成分的注射液，其特征在于该制剂含有增溶剂与稳定剂，且溶液的pH值大于或等于9.0。
所述的稳定剂为氨丁三醇，其用量为制剂总重量的0.1-5％；所述增溶剂为聚乙二醇200-6000、乙醇、丙二醇或他们两种或多种的混合物，其用量为制剂总重量的1％-50％；溶液的pH值优选9.0-11.0。
上述用于调节溶液pH所使用的药用碱选用NaOH或醋酸钠缓冲液。
本发明注射液的制备方法：量取一定量的注射用水，加入1％-50％的增溶剂后，按制剂常规用量加入托拉塞米，待溶解完全后，加入0.1-5％的稳定剂，补水至全量，搅拌均匀，加入活性炭高温吸附30分钟，脱碳过滤，加入药用碱，调节pH值大于等于9.0，除菌过滤，经中间体检验合格后灌装，灭菌、包装入库。
本发明相比现有技术具有如下优点：
本发明经多次处方研究发现，在加入氨丁三醇为稳定剂或聚乙二醇、乙醇或丙二醇为增溶剂，且调节注射液pH值大于或等于9.0后，托拉塞米注射液稳定性有了大幅提高。该托拉塞米注射制备过程中中先加入增溶剂，再加入托拉塞米，可加快托拉塞米溶解速度，配液时间减少为30分钟左右，从而节约时间，降低了生产成本。经药理实验验证按照该处方工艺所制得的注射液无溶血性，血管刺激性和过敏反应。同时有关物质增长速度也较慢。
具体实施方式
例1
处方1   处方2     处方3     处方4
托拉塞米(g) 20   20     20     20
醋酸钠缓冲液pH＝8.0(g) 0   0     0     5
氨丁三醇(g) 2   0     2     0
NaOH(g) 2   2     2     0
聚乙二醇(g) 100   100     0     0
加水至(ml) 1000   1000     1000     1000
制备工艺：量取一定量的注射用水，加入增溶剂后加入托拉塞米，待溶解完全后加入稳定剂，补水至全量，搅拌均匀，加入活性炭高温吸附30分钟，脱碳过滤，加入药有碱(NaOH、醋酸钠缓冲液)，调节pH至9.5除菌过滤，经中间体检验合格后灌装，灭菌、包装入库。
对处方1，处方2，处方3所制得的样品进行稳定性试验，其有关物质结果见表
1、高温60℃影响因素试验
有关物质％
    0天     5天     10天
  处方1     0.15     0.24     0.37
  处方2     0.17     0.52     0.98
  处方3     0.18     0.38     0.81
  处方4     1.22     1.98     3.01
2、加速40℃试验
有关物质％
  0月     1月   2月   3月   6月
  处方1   0.15     0.21   0.33   0.46   0.92
  处方2   0.17     0.36   0.62   0.98   2.43
  处方3   0.18     0.33   0.56   0.85   1.88
  处方4   1.22     2.15   3.26   4.51   8.11
结果表明：加入稳定剂和增溶剂后注射液稳定性明显好于未加入稳定剂或增溶剂的注射液。
例2
处方4
托拉塞米(g)   20
NaOH(g)   2
氨丁三醇(g)   2
丙二醇(g)   100
加水至(ml)   1000
制备工艺：量取一定量的注射用水，加入丙二醇后加入托拉塞米，待溶解完全后加入氨丁三醇，补水至全量，搅拌均匀，加入活性炭高温吸附30分钟，脱碳过滤，加入NaOH逐步调节pH至4.5，7.0，9.0除菌过滤，经中间体检验合格后灌装，灭菌、包装入库。
比较不同pH值得注射液灭菌前后有关物质增长程度
pH     有关物质％
  灭菌前   灭菌后
  4.5   0.11     0.55
  7.0   0.11     0.61
  9.0   0.11     0.15
结果表明，当注射液pH值大于9.0后灭菌前后有关物质几乎无增长，稳定性明显好于pH值小于9.0的注射液。
例3
    处方5     处方6     处方7   处方8
托拉塞米(g)氨丁三醇(g)NaOH(g)聚乙二醇(g)加水至(ml)     20121001000     20521001000     201021001000     205021001000
制备工艺：量取一定量的注射用水，加入丙二醇后加入托拉塞米，待溶解完全后加入氨丁三醇，补水至全量，搅拌均匀，加入活性炭高温吸附30分钟，脱碳过滤，加入NaOH逐步调节pH至4.5，7.0，9.0除菌过滤，经中间体检验合格后灌装，灭菌、包装入库。
将处方4-处方8的样品进行影响因素试验，其有关物质变化见表
有关物质％
    0天     5天     10天
  处方4处方5处方6处方7     0.190.130.140.12     0.350.240.220.21     0.600.370.400.35
由表可以看出处方中加入稳定剂氨丁三醇，用量为0.1％-5％，所指的样品稳定性较好。
例4
    处方9     处方10     处方11     处方12
托拉塞米(g)     20     20     20     20
氨丁三醇(g)     2     2     2     2
NaOH(g)     2     2     2     2
聚乙二醇(g)     100     0     0     200
乙醇     0     10     0     200
丙二醇     0     0     50     50
加水至(ml)     1000     1000     1000     1000
制备工艺：量取一定量的注射用水，加入增溶剂后加入托拉塞米，待溶解完全后加入氨丁三醇，补水至全量，搅拌均匀，加入活性炭高温吸附30分钟，脱碳过滤，加入NaOH逐步调节pH至4.5，7.0，9.0除菌过滤，经中间体检验合格后灌装，灭菌、包装入库。

Claims (6)

1、一种以托拉塞米为活性成分的注射液，其特征在于该制剂含有增溶剂与稳定剂，且溶液的pH值大于或等于9.0。
2、按照权利要求书1所述的注射液，其特征在于所述的稳定剂为氨丁三醇，其用量为制剂总重量的0.1-5％。
3、按照权利要求书1所述的注射液，其特征在于所述增溶剂为聚乙二醇200-6000、乙醇、丙二醇或他们两种或多种的混合物，其用量为制剂总重量的1％-50％。
4、按照权利要求书1所述的注射液，其特征在于溶液的pH值优选9.0-11.0。
5、按照权利要求书1所述的注射液，其特征在于调节溶液pH所使用的药用碱选用NaOH或醋酸钠缓冲液。
6、权利要求1所述的注射液的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：量取一定量的注射用水，加入占原料总重1％-50％的增溶剂后，按制剂常规用量加入托拉塞米，待溶解完全后，加入占原料总重0.1-5％的稳定剂，补水至全量，搅拌均匀，加入活性炭高温吸附30分钟，脱碳过滤，加入药用碱，调节pH值大于等于9.0，除菌过滤，经中间体检验合格后灌装，灭菌、包装入库。
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