CN104095809B - 克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和制法。具体的说，本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用的药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种克林霉素的注射用药物组合物及其制备方法，更特别地涉及一种克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和其制备方法。在一个实施方案中，本发明克林霉素磷酸酯注射液的药物组合物，其中包含克林霉素磷酸酯、络合剂、抑菌剂、酸碱调节剂和注射用水。本发明注射用克林霉素磷酸酯注射液药物组合物具有显著优良的药学性质。

Description

克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和制法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用的药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种克林霉素的注射用药物组合物及其制备方法，更特别地涉及一种克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和其制备方法。本发明注射用克林霉素磷酸酯注射液药物组合物具有显著优良的药学性质。

背景技术

克林霉素又名氯洁霉素，最早由Magerlein等人于1966年合成，美国普强公司首先开发成功，并于1969年在美国取得专利权。我国于1975年由华北制药厂、北京医药工业研究所联合开发研制成功。

临床上常用克林霉素磷酸酯，Clindamycinphosphate，其化学名为7-氯-6,7,8-三脱氧-6(1-甲基-反式-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-(α)-D-半乳辛吡喃糖甲苷-2-二氢磷酸酯，英文化学名为：methyl7-chloro-6,7,8-trideoxy-6(1-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-L-threo-(alpha)-D-galacto-octopyranoside2-(dihydrogenphosphate)，分子式C₁₈H₃₄CIN₂O₈PS，分子量504.97，其化学结构式如下：

克林霉素的分子式为C18H33ClN2O5S，分子量为424.98。

目前，世界上有许多企业生产克林霉素，法玛西亚普强公司、Alter公司、Sumitomo公司等为主要生产厂商。国内也有很多厂家投入生产。克林霉素上市以来，因为它抗菌谱较广，副作用较小，抗菌活性比林可霉素大4倍，用量也比林可霉素小，临床疗效有特色；特别是近年来市场热销的克林霉素磷酸酯，可用于肌内注射，其疗效较好，深受广大患者青睐。克林霉素磷酸酯为化学合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入体内后迅速被水解为克林霉素发挥抗菌活性。其注射液属注射剂类抗菌素。用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病如扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。皮肤和软组织感染，泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。亦可用于厌氧菌引起的各种感染性疾病，如脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。皮肤和软组织感染、败血症。腹内感染女性盆腔及生殖器感染。

目前克林霉素磷酸酯注射制剂有注射液和注射粉针剂，其制备方法的文献报道较多，如克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法：孙峰京，注射用克林霉素磷酸酯的制备，《中国现代药物应用》，2009年3卷20期；报道的制备方法为：配料罐内先加入适量注射用水，加入300g克林霉素磷酸酯，加入氢氧化钠溶液适量助溶，定容至2000ml后，加入焦亚硫酸钠2g，搅拌溶解后以0.5％的活性炭吸附15min后脱碳，然后经0.45和0.22um微孔滤膜无菌过滤。经检测合格后每支装量2ml灌装并置冻干机中冻干。克林霉素磷酸酯注射液的制备方法报道也较多，例如专利申请号：200610134458.1，发明名称：克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其技术要点是：在空气洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅匀，用注射用水定容至注射药液的浓度，将药液中加入0.05％的针用活性炭吸附，然后用0.45μm微孔滤膜或相应筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或相应筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本成品注射液。由于本发明一直处于无菌状态，因此无需最终灭菌，这样保证无菌的同时又不增加产品的杂质，从而解决了传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺的缺陷，该发明生产的克林霉素磷酸酯注射液产品有关物质含量低于4％，产品质量高于国际和国家标准。

但是，克林霉素磷酸酯注射剂的稳定性一直是长期亟待解决的技术问题，文献：常利君，注射用克林霉素磷酸酯及克林霉素磷酸酯注射液的稳定性研究比较，《黑龙江医药》，2009年22卷3期，目的：考察注射用克林霉素磷酸酯及克林霉素磷酸酯注射液的稳定性。方法：通过加速试验，考察克林霉素冻干及水针的稳定性。结果：水针有关物质明显升高，冻干基本无变化。结论：克林霉素磷酸酯宜制成冻干粉针，避免水针在贮存过程中有关物质增加而造成过敏反应；其中，克林霉素磷酸酯注射液稳定性差，不易贮存，有关物质有显增加，易造成过敏等临床反应。

由于克林霉素磷酸酯对热敏感，在制备过程中，当灭菌温度较高或较长时间时，常常可导致药品降解。但如果为了降低降解而减低高温灭菌温度或减少高温灭菌时间，则难以保证灭菌效果。如2006年安徽某制药公司生产的克林霉素磷酸酯制剂由于在制备工艺中降低了灭菌温度、缩短了灭菌时间，由此引发了严重的临床不良反应。为了保证产品质量的稳定性，许多厂商在采用高温灭菌工艺的同时，靠加大投料来控制主药含量。但即使如此也无法控制有关物质在效期内的不断增多以及主药含量随保存时间的增加而下降(详见李玮·69批国产克林霉素磷酸酯注射剂的质量评价·《药品评价》2008年第5卷第2期)。

为了解决这些问题，CN1969875公开了一种克林霉素磷酸酯注射液的制备工艺。该工艺是在洁净度级别百级的条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于水中，克林霉素磷酸酯和适量氢氧化钠交替加入，维持pH6.0～6.4之间，搅拌均匀，用注射用水定容至药液浓度，将药液中加入0.05％活性炭吸附10～20分钟，用0.45μm滤膜或0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或0.22μm滤芯的筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得。该技术方案的目的是克服传统克林霉素磷酸酯注射液高温灭菌工艺所产生的缺陷。但经考察发现，用该方法制备的产品，在20±2℃、30±2℃条件下，放置一年半，产品有关物质已经超过8％。由此可见，该方法虽然避免了高温灭菌，但其产品不能在常温下予以贮存。

为了有效防止有关物质的升高，研究人员在克林霉素磷酸酯注射液的制剂处方中加入适量的抗氧剂(亚硫酸钠)、络合剂(依地酸二钠或依地酸钙钠)。但经考察发现，样品在一年后，有关物质接近于质量标准边缘。由此可见，加入抗氧剂、络合剂仍然无法有效控制克林霉素磷酸酯注射液质量的稳定性。

总体而言，现有的克林霉素磷酸酯注射液是通过过滤的方式进行灭菌的。为了达到彻底的除菌，多次过滤特别是微孔滤膜过滤是必须的。然而，已经发现，随着过滤次数的增加，药液中克林霉素磷酸酯的含量呈现指数式的降低，这对于药液的彻底除菌是不利的。

因此，本领域仍然期待有制备的克林霉素磷酸酯注射液的新方法，期待制备的克林霉素磷酸酯注射液具有优异的性质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备克林霉素磷酸酯注射液的新方法，期待制备的克林霉素磷酸酯注射液具有优异的性质。本发明人出人意料地发现，具有本发明特征的克林霉素磷酸酯注射液呈现优异的性质，特别是其可以耐受多次微孔滤膜过滤除菌，本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种克林霉素磷酸酯注射液的药物组合物，其中包含克林霉素磷酸酯、络合剂、抑菌剂、酸碱调节剂和注射用水。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为溶液型的注射液。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每100ml中包含克林霉素磷酸酯折算成克林霉素计为10～20g，例如12.5～17.5g，例如14～16g，例如约15g。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的络合剂选自：依地酸、依地酸钙钠、依地酸二钠。优选的络合剂是依地酸二钠。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每100ml中包含络合剂的量为0.025～0.075g，例如0.03～0.07g，例如0.04～0.06g，例如约0.05g。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的抑菌剂选自：乙醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇。优选的抑菌剂是苯甲醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每100ml中包含抑菌剂的量为0.2～1.5g，例如0.3～1.2g，例如0.5～1.2g。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的酸碱调节剂选自：盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾及其水溶液。优选的酸碱调节剂选自：盐酸、氢氧化钠、及其水溶液。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的酸碱调节剂的用量是调节药液的pH值至5.5～7.0范围内的量。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述水是作为注射液的溶媒存在的，其量通常是使得注射液体积扩增到规定值，特别是对于以水为溶媒的注射液，因此本领域技术人员在描述注注射液中的水的量时，通常不作具体描述，或者仅仅是指出其量是适量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“适量，加至100ml”等类似表述。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包含2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇。2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇亦称为氨丁三醇，出人意料地发现，少量的2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇的加入能够避免药液在过滤除菌时的活性成分损失。这是现有技术完全无法预见的。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其每100ml中包含2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇的量为0.05～1g，例如为0.05～0.5g，例如为0.05～0.2g。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是供注射用的溶液。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是通过微孔滤膜过滤的方式除菌得到的供注射用的溶液。在一个实施方案中，所述微孔滤膜至少包括孔径为0.22μm的微孔滤膜。在一个实施方案中，所述微孔滤膜过滤除菌至少使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2次，例如2-4次。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于1％，特别是小于0.75％，特别是0.5％，特别是0.25％，特别是0.2％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇使得药液在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于1％，特别是小于0.75％，特别是0.5％，特别是0.25％，特别是0.2％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述微孔滤膜是生产水性注射液的微孔滤膜，例如但不限于选自下列材质的微孔滤膜：醋酸纤维素膜材质、硝酸纤维素膜材质、聚酰胺膜材质、聚碳酸酯膜材质、聚砜膜材质、聚四氟乙烯膜材质。

本发明第二方面提供了一种制备克林霉素磷酸酯注射液的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

使各种物料加入到占处方体积50～80％的注射用水中，搅拌溶解，加酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

加入药液体积的0.5％的针用活性炭,搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭，补加注射用水至全量，复核药液的pH值，必要时再次用酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的微孔滤膜分别至少过滤一次，以除去微粒并除菌；

将经除菌处理的药液分装到无菌玻璃瓶中，密封，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述微孔滤膜至少包括孔径为0.22μm的微孔滤膜。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述微孔滤膜过滤除菌至少使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2次，例如2-4次。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中包含克林霉素磷酸酯、络合剂、抑菌剂、酸碱调节剂和注射用水。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物为溶液型的注射液。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物每100ml中包含克林霉素磷酸酯折算成克林霉素计为10～20g，例如12.5～17.5g，例如14～16g，例如约15g。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中，所述的络合剂选自：依地酸、依地酸钙钠、依地酸二钠。优选的络合剂是依地酸二钠。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物每100ml中包含络合剂的量为0.025～0.075g，例如0.03～0.07g，例如0.04～0.06g，例如约0.05g。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中，所述的抑菌剂选自：乙醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇。优选的抑菌剂是苯甲醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物每100ml中包含抑菌剂的量为0.2～1.5g，例如0.3～1.2g，例如0.5～1.2g。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中，所述的酸碱调节剂选自：盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾及其水溶液。优选的酸碱调节剂选自：盐酸、氢氧化钠、及其水溶液。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物所述的酸碱调节剂的用量是调节药液的pH值至5.5～7.0范围内的量。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中还包含2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物每100ml中包含2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇的量为0.05～1g，例如为0.05～0.5g，例如为0.05～0.2g。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是供注射用的溶液。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是通过微孔滤膜过滤的方式除菌得到的供注射用的溶液。在一个实施方案中，所述微孔滤膜至少包括孔径为0.22μm的微孔滤膜。在一个实施方案中，所述微孔滤膜过滤除菌至少使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2次，例如2-4次。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于1％，特别是小于0.75％，特别是0.5％，特别是0.25％，特别是0.2％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇使得药液在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于1％，特别是小于0.75％，特别是0.5％，特别是0.25％，特别是0.2％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述微孔滤膜是生产水性注射液的微孔滤膜，例如但不限于选自下列材质的微孔滤膜：醋酸纤维素膜材质、硝酸纤维素膜材质、聚酰胺膜材质、聚碳酸酯膜材质、聚砜膜材质、聚四氟乙烯膜材质。

进一步地，本发明第三方面提供了2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇在制备克林霉素磷酸酯注射液的药物组合物中的用途。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的药物组合物是供注射用的溶液。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的药物组合物是通过微孔滤膜过滤的方式除菌得到的供注射用的溶液。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述微孔滤膜至少包括孔径为0.22μm的微孔滤膜。在一个实施方案中，所述微孔滤膜过滤除菌至少使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2次，例如2-4次。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于1％，特别是小于0.75％，特别是0.5％，特别是0.25％，特别是0.2％。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇使得药液在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于1％，特别是小于0.75％，特别是0.5％，特别是0.25％，特别是0.2％。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中包含克林霉素磷酸酯、络合剂、抑菌剂、酸碱调节剂和注射用水。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物为溶液型的注射液。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物每100ml中包含克林霉素磷酸酯折算成克林霉素计为10～20g，例如12.5～17.5g，例如14～16g，例如约15g。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中所述的络合剂选自：依地酸、依地酸钙钠、依地酸二钠。优选的络合剂是依地酸二钠。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物每100ml中包含络合剂的量为0.025～0.075g，例如0.03～0.07g，例如0.04～0.06g，例如约0.05g。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中所述的抑菌剂选自：乙醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇。优选的抑菌剂是苯甲醇。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物每100ml中包含抑菌剂的量为0.2～1.5g，例如0.3～1.2g，例如0.5～1.2g。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中所述的酸碱调节剂选自：盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾及其水溶液。优选的酸碱调节剂选自：盐酸、氢氧化钠、及其水溶液。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中所述的酸碱调节剂的用量是调节药液的pH值至5.5～7.0范围内的量。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物中还包含2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物每100ml中包含2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇的量为0.05～1g，例如为0.05～0.5g，例如为0.05～0.2g。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述微孔滤膜是生产水性注射液的微孔滤膜，例如但不限于选自下列材质的微孔滤膜：醋酸纤维素膜材质、硝酸纤维素膜材质、聚酰胺膜材质、聚碳酸酯膜材质、聚砜膜材质、聚四氟乙烯膜材质。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

克林霉素磷酸酯为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，味苦；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或氯仿中几乎不溶。但是其稳定性较差。克林可霉素的半合成衍生物，作用机制为抑制细菌蛋白质合成。对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等革兰氏阳性菌以及消化球菌、消化链球菌、脆弱类杆菌、梭杆菌属、真杆菌、丙酸杆菌等厌氧菌有抗菌作用，肠球菌对本品耐药。克林霉素磷酸酯进入机体后在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素。正常人的药代动力学表明：单次静脉滴注600mg克林霉素磷酸酯，血液中克林霉素立即达到高峰，浓度为11.09±2.02mg/L，8小时血浓度为1.69±0.35mg/L。单次肌注600mg，血液中克林霉素1～2小时达高峰，浓度为5.92±1.45mg/L，8小时血浓度为2.51±0.91mg/L，有效血浓度可维持8小时以上。克林霉素磷酸酯给药后，主要在肝内代谢并经胆汁和粪便排泄。每6小时静脉滴注600mg，胆汁中浓度可达48～55mg/L，部分经尿排泄。静脉滴注和肌内注射600mg，8小时排泄率分别为11.72±1.33％和10.51±2.68％。

在临床上，克林霉素磷酸酯注射液的适应症主要是：用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病：扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手术后感染等。泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。其他：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。用于厌氧菌引起的各种感染性疾病。脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。皮肤和软组织感染、败血症。腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。

对于小容量水针剂而言，临床上的用法用量通常为：静脉滴注时，每0.3g需用50～100ml生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释成小于6mg/ml浓度的药液，缓慢滴注，通常每分钟不超过20mg。成人：可经深部肌内注射或静脉滴注给药。

轻中度感染：成人一日0.6～1.2g，分2～4次给药(q12h～q6h)。

重度感染：成人一日1.2～2.7g，分2～4次给药(q12h～q6h)。

儿童：深部肌肉注射或静脉滴注给药。

轻中度感染：一日按体重15～25mg/kg，分2～4次给药(q12h～q6h)。

重度感染：一日按体重25～40mg/kg,分2～4次给药(q12h～q6h)。

已经报道的克林霉素磷酸酯的不良反应主要是：国外文献显示，克林霉素磷酸酯注射剂不良反应情况如下：胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；严重者有腹绞痛、腹部压痛、严重腹泻(水样或脓血样)，伴发热、异常口渴和疲乏(假膜性肠炎)。腹泻、肠炎和假膜性肠炎可发生在用药初期，也可发生在停药后数周。血液系统：偶可发生白细胞减少、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和血小板减少等；罕见再生障碍性贫血。过敏反应：可见皮疹、瘙痒等，偶见荨麻疹、血管性水肿和血清病反应等，罕见剥脱性皮炎、大疱性皮炎、多形性红斑和Steven-Johnson综合征。肝、肾功能异常，如血清氨基转移酶升高、黄疸等。静脉滴注可能引起静脉炎；肌内注射局部可能出现疼痛、硬结和无菌性脓肿。其他：耳鸣、眩晕、念珠菌感染等。国内克林霉素磷酸酯和盐酸克林霉素注射剂的不良反应报道有使用本品可能引起肾功能损害和血尿，另有极少数严重病例出现的不良反应包括呼吸困难、过敏性休克、急性肾功能衰竭、过敏性紫癜、抽搐、肝功能异常、胸闷、心悸、寒战、高热、头晕、低血压、耳鸣、听力下降等。禁忌：本品与林可霉素、克林霉素有交叉耐药性，对克林霉素或林可霉素有过敏史者禁用。

毒理研究信息有：遗传毒性：Ames沙门氏菌属回复突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予本品剂量为0.3g/kg，未对动物的交配和生育力有影响。大鼠和小鼠分别经口给予克林霉素剂量高达0.6g/kg或皮下注射剂量为0.25mg/kg，结果未见有致畸胎作用。然而，尚未对妊娠妇女进行充分和严格的临床研究，动物的生殖研究并不能完全预测人类的反应。致癌性：在动物上尚未进行长期致癌潜在性研究。

药理作用：克林霉素磷酸酯为化学合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素发挥抗菌活性。体外试验表明，克林霉素对以下微生物有活性。需氧革兰氏阳性球菌：金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球状菌(均包括产青霉素酶和不产青霉素酶的菌株)、链球菌(粪肠道球菌除外)、肺炎球菌。厌氧革兰氏阴性杆菌属：拟杆菌属(含脆弱拟杆菌群和产黑拟杆菌群)和梭杆菌。厌氧革兰氏阳性不产芽孢杆菌属：丙酸杆菌属、真细菌属和放线菌属。厌氧和微需氧的革兰氏阳性杆菌属：消化球菌属、微需氧链球菌和消化链球菌属。

药代动力学:吸收、分布和消除：克林霉素磷酸酯进入机体后在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素。正常人的药代动力学表明：单次静脉滴注0.6克克林霉素磷酸酯，血液中克林霉素立即达高峰，浓度为11.09±2.02mg/L，8小时血药浓度为1.69±0.35mg/L；单次肌注0.6克，血液中克林霉素1～2小时达高峰，浓度为5.92±1.45mg/L，8小时血药浓度为2.51±0.91mg/L；有效血药浓度可维持8小时以上。克林霉素磷酸酯给药后，主要在肝内代谢，并经胆汁和粪便排泄。每6小时静脉滴注和肌肉注射0.6g，胆汁中浓度可达48-55mg/L,部分经尿排泄。静脉滴注0.6g，8小时排泄率分别为11.72±1.33％和10.51±2.68％。据Physician’DeskReference(54版)介绍：本品在短期静脉滴注结束时血清活性的克林霉素便达到峰值水平。生物学灭活的克林霉素磷酸酯迅速从血清中消失，平均消除的半衰期为6分钟；然而，活性的克林霉素的血清消除的半衰期成人为3小时，小儿患者为2.5小时。成人肌肉注射克林霉素磷酸酯后3小时内活性克林霉素达血清峰值，小儿患者为一小时内。血清药物浓度水平曲线可以从静脉滴注给药或肌肉注射给药的血清浓度值获得。对于大多数成人每8-12小时一次，小儿患者每6-8小时一次克林霉素，或者持续性静脉点滴克林霉素时，其血清药物浓度可维持在体外试验时的最低抑菌浓度之上。连续使用三次，血药浓度可达稳态。肝肾功能明显减退患者，克林霉素的消除半衰期略有增大。血液透析和腹膜透析对消除血清的克林霉素无效。对有轻、中度肝肾疾病患者无须改变剂量。甚至是在脑膜有炎症的患者中，克林霉素在脑脊髓液均未达到明显水平。在老年人(61-79岁)和青年人(18-39岁)自愿者中，静脉滴注克林霉素磷酸酯后，药物动力学研究表明年龄因素单独不会改变克林霉素的药作动力学(廓清率，消除半衰期，容量分布及血药浓度时间曲线下的面积)。老年人口服盐酸克林霉素后，消除半衰期延长至约4小时(3.5-5.1)，年轻人则为3.2小时(2.1-4.2)。然而，吸收程度在年龄间并无差异，对肝肾功能正常的老年人剂量无须作调整。

本发明总体上提供了一种具有优良药学性质的克林霉素磷酸酯注射液，该注射液使用该产品常规的过滤方式除菌处理，活性成分损失量可控制在极为有限的限度内。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备的水针剂达到以下例子中所规定的值或范围。

下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备水针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为1000ml。但是列明配方和制备过程时，对于水针剂，以每100ml药液中的组成阐明配方和制法。在用玻璃瓶分装时，每瓶药液量为2ml。

以下制备注射液时，在本领域技术人员公知的相应的GMP要求的生产条件下进行。

另外，在需要时，水针剂的不溶性微粒检查的方法照中国药典2010版二部附录IXC不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”进行。

在本发明中，测定各种物料中的活性成分克林霉素磷酸酯的含量时，如未另外说明，使用以下【HPLC法】测定。

【HPLC法】：

照中国药典2010年版二部附录VD的高效液相色谱法进行测定；

色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mmX250mm，5μm)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾13.61g，加水1000ml使溶解，用85％磷酸溶液调节pH值至2.5)-乙腈(80:20)为流动相；检测波长为210mn；

取克林霉素磷酸酯对照品适量，加稀释剂[磷酸缓冲液(pH3.9)(取磷酸3.5ml，加水1000ml和浓氨溶液2.5ml，必要时用浓氨溶液调节pH值至3.9±0.05)-90％乙腈甲醇溶液(80：20)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含3.57mg的溶液，作为对照溶液(1)；

取对照溶液(1)20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质A峰(相对保留时间约为0.97)与克林霉素磷酸酯峰之间的分离度应不小于1.0；

另分别称取克林霉素磷酸酯对照品和克林霉素对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含0.3mg的混合溶液，取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图。克林霉素磷酸酯峰的保留时间约为16分钟，克林霉素磷酸酯峰与克林霉素峰间的分离度应不小于6.0；

对于呈溶液状态的药液(例如最后的注射液，或者未经过滤的药液，或者在配液过程中未加水至处方全量的药液)，精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含克林霉素0.3mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取克林霉素磷酸酯对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中C18H33ClN2O5S的含量。

以下【无菌检测法】适用于对经过最终的除菌处理所得注射液进行检查，以确认最终获得的注射液除菌是否完全，是否符合一般的药典规定。

【无菌检测法】：取供试品适量，用0.1％蛋白胨水溶液稀释后，制成浓度约为每lml中含20mg的供试液；照中国药典2010年版二部附录XIH，经薄膜过滤法处理，每膜用1000ml的0.1％蛋白胨水溶液分次冲洗，以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查，判断是否符合规定。

实施例1：克林霉素磷酸酯注射液药物组合物

配方：

制法：

(1)使活性成分、络合剂、抑菌剂和2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇加入到占处方体积65％的注射用水中，搅拌溶解，加酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(2)加入药液体积的0.5％的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭，补加注射用水至全量，复核药液的pH值，必要时再次用酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(3)将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的微孔滤膜(醋酸纤维素膜)分别过滤1次、1次、2次，共计四次，以除去微粒并除菌；

(4)将经除菌处理的药液分装到无菌玻璃瓶中，密封，即得。该注射液试样可记为Ex1。

以上注射液Ex1，经【无菌检测法】检查，符合药典的规定。表明上述方法所得注射液能够达到无菌规定。

另外，测定步骤(3)中药液所进行的四次微孔滤膜过滤处理前、后药液中活性成分的含量，以下式计算每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量(％)：

活性成分损失量(％)＝[(过滤前药液含量—过滤后药液含量)÷过滤前药液含量]×100％

经测定，步骤(3)中对药液所进行的四次微孔滤膜过滤，各次微孔滤膜过滤时活性成分损失量分别为0.11％、0.04％、0.07％、0.14％。表明这些过滤处理不会造成活性成分的显著损失。

补充例1：

处方和工艺参照以上实施例1，不同的仅是在步骤(3)中分别改用以下材质的微孔滤膜过滤除菌：硝酸纤维素膜材质、聚酰胺膜材质、聚碳酸酯膜材质、聚砜膜材质、聚四氟乙烯膜材质，得到五批注射液试样，这五个注射液试样分别记为B11、B12、B13、B14、B15。

使用【无菌检测法】对B11、B12、B13、B14、B15进行检查，结果显示5个注射液试样均符合药典的规定。

分别测定在制备B11、B12、B13、B14、B15五者过程中的步骤(3)中每次微孔滤膜过滤所造成的活性成分损失量，结果显示，全部五个注射液试样在每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量均在0.03％～0.17％范围内。

补充例2：

处方和工艺参照以上实施例1，不同的仅是改变2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇的用量，分别改为：0g、0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、0.15g、0.2g、0.3g、0.5g，得到9批注射液试样，这9个注射液试样分别记为B21、B22、B23、B24、B25、B26、B27、B28、B29。

使用【无菌检测法】对B21至B29九个注射液进行检查，结果显示9个注射液试样均符合药典的规定。

分别测定在制备B21至B29九者过程中的步骤(3)中每次微孔滤膜过滤所造成的活性成分损失量，结果显示，B24、B25、B26、B27、B28、B29六个注射液试样在每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量均在0.01％～0.18％范围内。但是B21、B22、B23三者在每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量均在1.17％～3.02％范围内，呈现显示的活性成分配液损失。

补充例3：

处方和工艺参照以上实施例1，不同的仅是将其中的络合剂替换为等量的依地酸或依地酸钙钠，得到2批注射液试样分别记为B31、B32；或者，处方和工艺参照以上实施例1，不同的仅是将其中的抑菌剂替换为乙醇(5g，常用抑菌浓度)、丙二醇(5g，常用抑菌浓度)、甘油(5g，常用抑菌浓度)、苯乙醇(1g，常用抑菌浓度)，得到4批注射液试样分别记为B33、B34、B35、B36。

使用【无菌检测法】对B31至B36六个注射液进行检查，结果显示6个注射液试样均符合药典的规定。

分别测定在制备B31至B36六者过程中的步骤(3)中每次微孔滤膜过滤所造成的活性成分损失量，结果显示，全部六个注射液试样在每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量均在1.73％～4.11％范围内，呈现显著的活性成分配液损失，即使仅仅是改用其它络合剂或者其它抑菌剂。

补充例4：

参照CN103565755A(201210273165.7，金丝利)说明书[0032]-[0043]段的配方和制法制备克林霉素磷酸酯注射液组合物。测定在[0041]段中用0.22微米微孔滤膜除菌过滤前后的活性成分损失量，结果为3.37％。

补充例5：

参照CN102144966A(201110086780.2，格林)说明书实施例1的配方和制法制备克林霉素磷酸酯注射液组合物：克林霉素磷酸酯注射液的制备方法，它是由下述原料按制备而成，克林霉素磷酸酯300g、氢氧化钠24.3g，取符合所述重量份数的氢氧化钠溶于1500g注射用水中，取符合所述重量份数的克林霉素磷酸酯原料溶于氢氧化钠溶液中，搅拌均匀，加注射用水定溶至2000ml，然后用0.65μm的微孔滤膜进行粗滤，再用0.22μm微孔滤膜进行精滤除菌，灌装，即得克林霉素磷酸酯注射液。

分别测定以上操作中用0.65μm和0.22μm微孔滤膜过滤前后的活性成分损失量，结果在2.74～3.42％范围内。

补充例6：

参照CN102133178A(201110055717.2，普什)说明书实施例1的配方和制法制备克林霉素磷酸酯注射液组合物：

取134.4g氢氧化钠，溶于3360ml注射用水中，配制为1mol/L的氢氧化钠水溶液；取16L的注射用水置于配液罐中，水温65℃±5℃，加入上述氢氧化钠水溶液，混匀后，加入7128g克林霉素磷酸酯，待完全溶解，将58.08g药用活性炭润湿后，加入溶液中，搅拌，补加注射用水至40L，搅拌吸附15分钟，循环脱炭5分钟(以上步骤均保持在65℃±5℃)，将药液转移至稀配罐中，冷却药液至18℃-26℃，药液经0.22μm除菌滤芯过滤，无菌灌封，即得克林霉素磷酸酯注射液，所得注射液规格为2ml∶0.3g(以克林霉素C18H33ClN2O5S计)。测定以上用0.22微米微孔滤膜除菌过滤前后的活性成分损失量，结果为2.85％。

补充例7：

参照CN101874770A(200910074280.X，华北)说明书实施例1的配方和制法制备克林霉素磷酸酯注射液组合物。配方：克林霉素磷酸酯360g、4％丙二醇溶液2000ml、氢氧化钠5.29g。制备：先将80g丙二醇溶解于1600ml注射用水中，再加入氢氧化钠5.29g搅拌溶解，加入克林霉素磷酸酯搅拌溶解，补充注射用至2000ml，加入活性炭搅拌30分钟，脱炭，pH控制在6.2～6.4的范围，过0.22μm筒式滤器过滤，灌装封口，即得克林霉素磷酸酯注射液。测定以上用0.22微米筒式滤器过滤除菌过滤前后的活性成分损失量，结果为4.12％。

实施例2：克林霉素磷酸酯注射液药物组合物

配方：

制法：

(1)使活性成分、络合剂、抑菌剂和2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇加入到占处方体积50％的注射用水中，搅拌溶解，加酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(2)加入药液体积的0.5％的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭，补加注射用水至全量，复核药液的pH值，必要时再次用酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(3)将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的微孔滤膜(聚四氟乙烯膜材质)分别过滤1次、2次、2次，共计五次，以除去微粒并除菌；

(4)将经除菌处理的药液分装到无菌玻璃瓶中，密封，即得。该注射液试样可记为Ex2。

以上注射液Ex2，经【无菌检测法】检查，符合药典的规定。表明上述方法所得注射液能够达到无菌规定。另外，测定步骤(3)中药液所进行的五次微孔滤膜过滤处理前、后药液中活性成分的含量，计算每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量(％)，结果各次过滤除菌前后活性成分损失量均在0.05～0.18％范围内。

实施例3：克林霉素磷酸酯注射液药物组合物

配方：

制法：

(1)使活性成分、络合剂、抑菌剂和2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇加入到占处方体积80％的注射用水中，搅拌溶解，加酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(2)加入药液体积的0.5％的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭，补加注射用水至全量，复核药液的pH值，必要时再次用酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(3)将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的微孔滤膜(硝酸纤维素膜材质)分别过滤1次、1次、3次，共计五次，以除去微粒并除菌；

(4)将经除菌处理的药液分装到无菌玻璃瓶中，密封，即得。该注射液试样可记为Ex3。

以上注射液Ex3，经【无菌检测法】检查，符合药典的规定。表明上述方法所得注射液能够达到无菌规定。另外，测定步骤(3)中药液所进行的五次微孔滤膜过滤处理前、后药液中活性成分的含量，计算每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量(％)，结果各次过滤除菌前后活性成分损失量均在0.02～0.16％范围内。

实施例4：克林霉素磷酸酯注射液药物组合物

配方：

制法：

(1)使活性成分、络合剂、抑菌剂和2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇加入到占处方体积50％的注射用水中，搅拌溶解，加酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(2)加入药液体积的0.5％的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭，补加注射用水至全量，复核药液的pH值，必要时再次用酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(3)将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的微孔滤膜(聚酰胺膜材质)分别过滤1次、2次、2次，共计五次，以除去微粒并除菌；

(4)将经除菌处理的药液分装到无菌玻璃瓶中，密封，即得。该注射液试样可记为Ex4。

以上注射液Ex4，经【无菌检测法】检查，符合药典的规定。表明上述方法所得注射液能够达到无菌规定。另外，测定步骤(3)中药液所进行的五次微孔滤膜过滤处理前、后药液中活性成分的含量，计算每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量(％)，结果各次过滤除菌前后活性成分损失量均在0.07～0.18％范围内。

实施例5：克林霉素磷酸酯注射液药物组合物

配方：

制法：

(1)使活性成分、络合剂、抑菌剂和2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇加入到占处方体积70％的注射用水中，搅拌溶解，加酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(2)加入药液体积的0.5％的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭，补加注射用水至全量，复核药液的pH值，必要时再次用酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(3)将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的微孔滤膜(聚砜膜材质)分别过滤1次、1次、3次，共计五次，以除去微粒并除菌；

(4)将经除菌处理的药液分装到无菌玻璃瓶中，密封，即得。该注射液试样可记为Ex5。

以上注射液Ex5，经【无菌检测法】检查，符合药典的规定。表明上述方法所得注射液能够达到无菌规定。另外，测定步骤(3)中药液所进行的五次微孔滤膜过滤处理前、后药液中活性成分的含量，计算每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量(％)，结果各次过滤除菌前后活性成分损失量均在0.05～0.14％范围内。

实施例6：克林霉素磷酸酯注射液药物组合物

配方：

制法：

(1)使活性成分、络合剂、抑菌剂和2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇加入到占处方体积70％的注射用水中，搅拌溶解，加酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(2)加入药液体积的0.5％的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭，补加注射用水至全量，复核药液的pH值，必要时再次用酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

(3)将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的微孔滤膜(聚碳酸酯膜材质)分别过滤1次、1次、3次，共计五次，以除去微粒并除菌；

(4)将经除菌处理的药液分装到无菌玻璃瓶中，密封，即得。该注射液试样可记为Ex6。

以上注射液Ex6，经【无菌检测法】检查，符合药典的规定。表明上述方法所得注射液能够达到无菌规定。另外，测定步骤(3)中药液所进行的五次微孔滤膜过滤处理前、后药液中活性成分的含量，计算每次微孔滤膜过滤时活性成分损失量(％)，结果各次过滤除菌前后活性成分损失量均在0.02～0.15％范围内。

试验例1：注射液的性质考察

以上注射液Ex1至注射液Ex6六个试样，照中华人民共和国药典2010年版第二增补本(国家药典委员会编-北京：中国医药科技出版社)228页克林霉素磷酸酯注射液项下的方法检查，结果pH值、颜色、有关物质、异常毒性、降压物质、细菌内毒素、无菌等检查项均符合药典规定；另外苯甲醇检查结果均在理论添加量的98～102％范围内，活性成分含量均在理论添加量的98～102％范围内。

试验例2：注射液的稳定性考察

以上注射液Ex1至注射液Ex6六个试样，以及市售品克林霉素磷酸酯注射液(Cleocin配方为每1ml中包含克林霉素磷酸酯以克林霉素计150mg、0.5mgEDTA-2Na、9.45mg苯甲醇和平衡量的水)，将它们在30℃下避光条件下放置6个月，照试验例1中的方法测定这些试样的有关物质以及活性成分的含量，结果显示在6个月后各试样仍然符合上述标准规定的限度。

另外，以上注射液Ex1至注射液Ex6六个试样，照药品注册一般规范进行急性、亚急性以及长期毒理实验均未发现具有不利于人体健康的毒性作用。

Claims (26)

1.克林霉素磷酸酯注射液的药物组合物，其中包含克林霉素磷酸酯、络合剂、抑菌剂、2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇、酸碱调节剂和注射用水；所述的络合剂选自：依地酸、依地酸钙钠、依地酸二钠，所述的抑菌剂选自：乙醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇，所述的酸碱调节剂选自：盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾及其水溶液；其每100ml中，包含克林霉素磷酸酯折算成克林霉素计为10~20g，包含络合剂的量为0.025~0.075g；包含抑菌剂的量为0.2~1.5g，包含2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇的量为0.05~0.5g，酸碱调节剂用量是调节药液的pH值至5.5~7.0范围内的量。

2.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含克林霉素磷酸酯折算成克林霉素计为12.5~17.5g。

3.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含克林霉素磷酸酯折算成克林霉素计为14~16g。

4.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含克林霉素磷酸酯折算成克林霉素计为15g。

5.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含络合剂的量为0.03~0.07g。

6.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含络合剂的量为0.04~0.06g。

7.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含络合剂的量为0.05g。

8.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含抑菌剂的量为0.3~1.2g。

9.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含抑菌剂的量为0.5~1.2g。

10.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇的量为0.05~0.2g。

11.权利要求1的药物组合物，其是通过微孔滤膜过滤的方式除菌得到的供注射用的溶液。

12.权利要求11的药物组合物，所述微孔滤膜至少包括孔径为0.22μm的微孔滤膜。

13.权利要求11的药物组合物，所述微孔滤膜过滤除菌是至少使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2次。

14.权利要求11的药物组合物，所述微孔滤膜过滤除菌是使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2-4次。

15.权利要求11的药物组合物，其中在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于1%。

16.权利要求11的药物组合物，其中在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于0.75%。

17.权利要求11的药物组合物，其中在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于0.5%。

18.权利要求11的药物组合物，其中在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于0.25%。

19.权利要求11的药物组合物，其中在所述微孔滤膜过滤过程中，每次过滤处理时活性成分损失量小于0.2%。

20.权利要求11的药物组合物，其中所述微孔滤膜是生产水性注射液的微孔滤膜。

21.权利要求11的药物组合物，其中所述微孔滤膜是选自下列材质的微孔滤膜：醋酸纤维素膜材质、硝酸纤维素膜材质、聚酰胺膜材质、聚碳酸酯膜材质、聚砜膜材质、聚四氟乙烯膜材质。

22.制备权利要求1-21任一项所述克林霉素磷酸酯注射液的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

使各种物料加入到占处方体积50~80%的注射用水中，搅拌溶解，加酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

加入药液体积的0.5%的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，用滤纸过滤脱炭，补加注射用水至全量，复核药液的pH值，再次用酸碱调节剂调节药液的pH值至规定值；

将药液依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm孔径的生产水性注射液的微孔滤膜分别至少过滤一次，以除去微粒并除菌；

将经除菌处理的药液分装到无菌玻璃瓶中，密封，即得。

23.权利要求22的方法，其中所述微孔滤膜过滤除菌是至少使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2次。

24.权利要求22的方法，其中所述微孔滤膜过滤除菌是使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2-4次。

25.权利要求22的方法，其中所述微孔滤膜是生产水性注射液的微孔滤膜。

26.权利要求22的方法，其中所述微孔滤膜是选自下列材质的微孔滤膜：醋酸纤维素膜材质、硝酸纤维素膜材质、聚酰胺膜材质、聚碳酸酯膜材质、聚砜膜材质、聚四氟乙烯膜材质。