CN101264086A - 含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101264086A
CN101264086A CNA2007100870207A CN200710087020A CN101264086A CN 101264086 A CN101264086 A CN 101264086A CN A2007100870207 A CNA2007100870207 A CN A2007100870207A CN 200710087020 A CN200710087020 A CN 200710087020A CN 101264086 A CN101264086 A CN 101264086A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefixime
cyclodextrin
pharmaceutical composition
beta
clathrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007100870207A
Other languages
English (en)
Inventor
任勇
王晓洁
马学琴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Juhuan Pharma Technology Development Co Ltd
Nanjing Normal University
Original Assignee
Nanjing Juhuan Pharma Technology Development Co Ltd
Nanjing Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Juhuan Pharma Technology Development Co Ltd, Nanjing Normal University filed Critical Nanjing Juhuan Pharma Technology Development Co Ltd
Priority to CNA2007100870207A priority Critical patent/CN101264086A/zh
Priority to PCT/CN2008/000515 priority patent/WO2008110080A1/zh
Publication of CN101264086A publication Critical patent/CN101264086A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：头孢克肟和药学可接受的环糊精；所述的环糊精选自β－环糊精、磺丁基－β－环糊精、羟丙基－β－环糊精或羟丙基－磺丁基－β－环糊精中的一种或多种。本发明的药物组合物增加了药物的溶解度和稳定性，同时具有较高的活性。本发明还提供了所述药物组合物的制备方法。

Description

含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
头孢克肟(cefixime)为第三代口服头孢菌素，是一种重要的抗生素，化学名：(6R，7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(羧甲氧基)亚胺〕乙酰基〕氨基}-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕-2-辛烯-2-羧酸，分子式：C16H15N5O7S2，分子量：453.44。该药由Fujisawa药品工业株式会社开发上市，商品名Cefspan，目前头孢克肟已成为市场占有率居首位的口服头孢菌素，美国、英国、日本及欧洲药典均收载了本品，目前已在80多个国家得到广泛的临床使用。
头孢克肟抗菌谱广而作用强、有效浓度持续时间长，具有对β-内酰胺酶稳定、体内分布广等特点，用于泌尿系统炎症、胆道系统炎症、淋病、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎等疾病的治疗(李家泰，侯芳，赵彩云等，头孢妥仑酯与头孢克肟双盲双模拟随机对照细菌性感染多中心临床试验。中国临床药理学杂志，1998，15(1)：1-8)，是国际上销量仅次于阿莫西林的β-内酰胺类抗菌药物，为世界卫生组织推荐淋病首选治疗药物。头孢克肟口服常用剂量是，成人和体重30公斤以上的儿童一次50～100mg，一日2次。头孢克肟具有多种口服释药技术特征，目前国内已开发并获准上市6种剂型，分别是胶囊、片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片剂。该药不但可用于成年患者，而且其小剂量药物也是专为儿童设计推出的抗生素药物。本品对葡萄菌抗菌作用差，对铜绿假单胞茵、肠杆菌属、脆弱拟杆菌、梭菌属等无抗菌作用。以原形药物从尿中排泄，肾功能不良者应减量应用。
环糊精(cyclodextrin，CD)系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶酶解环合后得到的由6～15个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖天然产物，常见的为α-、β-和γ-CD，分别含有6、7、8个葡萄糖分子。β-环糊精是由7个葡萄糖分子以糖甙键连接构成的截头圆锥形体，具有“内疏水，外亲水”的特殊分子结构。其特殊结构使得CD能与多种空间尺寸适合的有机小分子形成主客分子弱作用的超分子体(包合物)，从而改善了有机小分子的部分理化性质，目前已广泛应用于改善药物的理化性能，降低药物副作用等方面。目前已被证明能够用于注射的环糊精及其衍生物有α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精3种(Expert Opin Drug Deliv，2005Mar；2(2)：335-51)。口服用环糊精及其衍生物有β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精等。目前我们研制开发的羟丙基-磺丁基-β-环糊精(HP-SBE-β-环糊精)是以羟丙基和磺丁基混合取代的新型环糊精衍生物(CN 1800221A)，该产品具有优良的性能，初步实验证明具有很高的安全性即可口服也可用于注射给药。
现阶段有关头孢克肟给药技术的研究主要集中于口服片剂与胶囊剂等技术，但普遍存在口服生物利用度不高、日用药量大等问题，尤其不适于临床中肾病(肾功能低下或不全)炎症患者的用药。本发明研究表明：环糊精包合技术用于头孢克肟制剂，不仅有利于改善药物水溶性(最大增溶倍数达到33倍，头孢克肟在水中的溶解度由1.08mg/mL增加到约41mg/mL)，增加药物的稳定性，而且对酸解稳定性的增加尤其有利于提高口服药物的生物利用度。更为重要的是，头孢克肟包合物能够显著提高头孢克肟活性，这为头孢克肟低剂量新型制剂的开发和注射剂型的研制奠定了基础。目前关于环糊精用于头孢克肟制剂制备的研究还未见报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供头孢克肟环糊精包合物的药物组合物，采用环糊精将头孢克肟进行包合，可得到主药稳定性良好的包合物，由该包合物获得的药物组合物可提高头孢克肟的溶解度、增加稳定性、降低副作用，获得具有临床应用价值的头孢克肟新制剂。
本发明的目的之二是提供上述药物组合物的制备方法。
本发明的药物组合物，是通过加入环糊精及任选的其他药用辅料，从而达到进一步改善头孢克肟药剂学性质和方便临床应用的要求。
为了实现上述目的，本发明提供了含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：
a)头孢克肟，和
b)药学可接受的环糊精。
所述的药学可接受的环糊精选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。更进一步优选为羟丙基-磺丁基-β-环糊精。
优选地，本发明所使用的环糊精品种中，β-环糊精分子量为1135；羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和羟丙基-磺丁基-β-环糊精的平均分子量分别为：1297～1744、2089～2264和1353～2625，头孢克肟与环糊精1∶1分子包合比时的质量比根据不同环糊精分子量，其比例范围是：1∶2.503～1∶5.789。
在本发明所述的包合物中，头孢克肟与环糊精的质量比为1∶2.5～1∶100，优选为1∶3～1∶50，更优选为1∶5～1∶30。
在本发明的头孢克肟环糊精包合物中，头孢克肟与环糊精的分子包合比为1∶1～1∶5，意即：在该包合物体系中，作为客体分子的头孢克肟与作为主体分子的环糊精，两者的分子数比为1∶1～1∶5。优选1∶1～1∶3。
本发明的包合物是以头孢克肟为客体分子，以环糊精为主体分子，通过包合过程而制成的包合物。其中，可以是数个主体分子的环糊精包合1个客体分子的头孢克肟，也可以是1个主体分子的环糊精包含1个客体分子的头孢克肟。由于环糊精具有多种用途，由包合物构成的药物组合物中多数情况下会使用过量环糊精，加入的过量环糊精是作为赋形剂、稳定剂、除味剂、填充剂或增溶剂，以达到进一步改善头孢克肟的药剂学性能和适用于各种剂型技术要求的目的；少数情况下也可能使用不足1∶1分子比的环糊精，此时药物主要以包合物形式存在，本发明使用最低质量比1∶2.5的环糊精(β-环糊精)，其药物/环糊精分子比为1∶1，尽管环糊精与药物只是等分子比，但是因β-环糊精包合头孢克肟具有较大的包合常数，药物仍以包合物为主要存在形式。
在制备包合物时，通常加入的过量环糊精有一部分以游离形式与包合物混合存在。在制备制剂时，可以将这部分游离形式的环糊精通过公知的方法，例如使用不同溶解性能的溶剂，将未包合的游离环糊精除去；当然，在药剂学应用的多数情况下，未包合的游离环糊精是包合物混合存在，不经除去而直接用于制备药物组合物，以制备供口服或非口服给药的药物组合物。
本发明还提供了一种本发明药物组合物的制备方法，该方法包括头孢克肟环糊精包合物的制备，所述头孢克肟环糊精包合物的制备包括以下步骤：
a)取1质量份的头孢克肟和2.5～100质量份的环糊精；
b)将按环糊精质量计1～5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；
c)加入头孢克肟原料药；
d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解：
i)室温充分混合研磨，
ii)加热搅拌，
iii)酸碱调pH再加热搅拌，
iv)滴加适量乙醇加热搅拌；
e)搅拌数小时，静置10小时以上；
f)过滤后减压干燥、或直接冷冻干燥，得包合物。
所得的包合物可用于制备供口服用的或供注射用的药物组合物或制剂产品。
所述的加酸或碱调节pH值可以是加酸调节至微酸性或加碱至微碱性。所得的包合物可用于制备供口服用的或供注射用的药物组合物或制剂产品。
更具体地说，本发明是：含有环糊精/头孢克肟包合物的药物组合物，头孢克肟与环糊精的质量比为1∶2.5～1∶100，包合物与其他药用辅料按照常规制剂比例配制，制备适合于临床使用的组合物。包合态的药物组合物具有足够的稳定性，不同环糊精的包合稳定常数Ka＝833～1666M-1，加入的其他药用辅料对环糊精/头孢克肟包合物稳定性及溶解性等性质无影响。
本发明所采用的环糊精，优选为β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精或其混合物。
本发明制备的固体包合物水溶性高，易于溶解而不需加入其他助溶剂，配制的水溶液溶血副作用小，活性强，适宜临床使用。
本发明的药物组合物包括各种常用剂型，例如可以是口服剂型、注射剂型等。所述的口服剂型包括但不仅限于：片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释片或分散片等。所述的注射剂型包括但不限于：冷冻干燥粉针剂、无菌分装粉针剂、小容量的注射剂、大容量的输液剂。
当本发明的药物组合物为口服剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。
头孢克肟在药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，其通常为0.5～28.6wt％。
上述稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中稀释剂的含量为0～80wt％，优选为10～50wt％；崩解剂的含量为0～30wt％，优选小于0.5wt％；润滑剂的含量为0～10wt％，优选为0.3～1wt％；润湿剂或粘合剂的含量为0～5％。其中，头孢克肟是以环糊精包合物的形式存在。
对于制备口服剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域供口服使用的常用载体，例如稀释剂可选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、柠檬酸、葡萄糖、甘露醇、β-环糊精或微晶纤维素中的一种或任意组合的多种；所述的崩解剂可选自淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意组合的多种；所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、滑石粉、PEG4000、PEG6000或微粉硅胶中的一种或任意组合的多种；所述的润湿剂或粘合剂可选自水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或糊精中的一种或任意组合的多种。
更进一步地，根据本发明的药物组合物的一个具体实施方式，按质量份计，其包括：
头孢克肟                      50份，
β-环糊精或其衍生物    125～2000份，
预胶化淀粉               30～300份，
微晶纤维素               10～100份，
交联羧甲基纤维素钠         2～50份，
滑石粉                   0.5～10份，
硬脂酸镁                 0.2～5份；
其中，头孢克肟是以环糊精包合物的形式存在。头孢克肟和β-环糊精按照前述方法制备成包合物，再将制成的包合物进一步按常规的方法制成如片剂的口服剂型。
将头孢克肟制成包合物，可达到增强药物稳定性、提高药物溶解度、改善溶出度及增强活性的有益的技术效果。制备的口服制剂在酸性条件下稳定性显著强于普通制剂，这有利于提高头孢克肟口服生物利用度。
注射剂型的制备可以以灭菌处理后的固体包合物为原料，也可以以灭菌处理后的液体包合物为原料；或者，上述的固体包合物或液体包合物也可以未经灭菌处理，而在制剂分装到玻璃瓶之前通过适宜的方法灭菌，例如过滤灭菌，或在制剂分装在玻璃瓶中之后通过适宜的方法灭菌，例如热压灭菌。同时，本发明的含有头孢克肟的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是溶液型的水针剂，例如可以采用普通水针剂生产工艺制备。或者，本发明的含有头孢克肟的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是固态的粉针剂，例如可以采用普通无菌分装工艺制成无菌分装的粉针剂，或者可以采用普通冷冻干燥工艺制成冷冻干燥粉针剂。
当本发明的药物组合物为注射剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。
对于制备注射剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域通常使用的供注射用的药学可接受载体。所述载体中的等渗调节剂包括但不限于葡萄糖、氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、果糖或甘油；pH调节剂包括但不限于盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；局部止痛剂包括但不限于苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因或盐酸利多卡因等。所述葡萄糖、甘露醇或右旋糖苷等还具有渗透压调节作用。
头孢克肟在注射用药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，通常为0.2～28.6wt％。
上述等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中等渗调节剂的含量为0～20wt％，优选为0～5wt％；pH调节剂的含量可以根据终产品的酸碱度确定，优选将pH调节至生pH范围；局部止痛剂的含量为0～3wt％；作为溶剂的注射用水的用量是本领域公知的。其中，头孢克肟是以环糊精包合物的形式存在。
更进一步地，按质量份计，所述的药物组合物的一个具体实施方式包括：
头孢克肟                         50份，
β-环糊精或其衍生物       125～2000份，
氯化钠                       0～200份，
葡萄糖                       0～500份，
乳糖                        0～2000份，
甘露醇                      0～2000份，
注射用水加至            5000～20000份；
其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢克肟是以环糊精包合物的形式存在。
本领域技术人员容易理解，作为溶液型的注射剂型时，上述的注射用水存在于最终的药物组合物中；作为冻干粉针剂时，上述的注射用水从最终的药物组合物中除去。
本发明的头孢克肟环糊精包合物，明显增加了头孢克肟溶解度，头孢克肟稳定性得到显著增强，活性也得到明显提高。头孢克肟包合物活性得到增强、溶血作用减小，适合开发成各种注射制剂。本发明的方法可以在纯水条件下制备包合物，从而可避免有机溶剂的残留，保证用药安全。包合物制备方法简便，操作简单，容易控制，无污染。包合物性质稳定、与药用辅料相容性好，包合物易于制剂加工。
附图说明
图1为包合常数测定的紫外扫描图。
图2为头孢克肟原料，羟丙基-β-环糊精，头孢克肟/羟丙基-β-环糊精包合物，头孢克肟/羟丙基-β-环糊精物理混合物差示热分析比较图。
图3为影响因素考察试验中，头孢克肟/β-环糊精包合物0天、光照5天、高温5天的HPLC图。
具体实施方式
(一)实施例部分
以下通过实施例进一步说明本发明，但是，本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1：
将10克β-环糊精与10毫升纯水混合，加热，于50℃温度下加入4.0克头孢克肟(等摩尔)，充分混合搅拌3小时，然后于5℃下冷却24小时；过滤，水洗2次，室温加压干燥，即得固体包合物。
实施例2：
将14克羟丙基-β-环糊精与20毫升纯水混合，加热，于50℃温度下加入4.0克头孢克肟，加入稀碱充分混合搅拌使溶解，然后加入稀酸中和至中性，搅拌冷却，然后0.25膜过滤，50℃减压干燥，即得固体包合物。
实施例3：
与实施例2基本相同，但是用16克磺丁基-β-环糊精。
实施例4：
与实施例2基本相同，但是15克羟丙基-磺丁基-β-环糊精。
实施例5：
取10g头孢克肟和100g磺丁基-β-环糊精；将环糊精300g纯水混合溶解，加入头孢克肟，充分混合、搅拌8小时，压滤后水洗固体物，干燥，得固体包合物。
实施例6：
取10g头孢克肟和50g羟丙基-β-环糊精；将环糊精100g纯水混合溶解，加入头孢克肟，充分混合、搅拌6小时，压滤、直接减压干燥，即得固体包合物。
实施例7：
取头孢克肟10g、环糊精混合物(β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-磺丁基-β-环糊精以等质量比的混合物)60g和水180ml。将环糊精与水混合，加入头孢克肟，充分混合研磨5小时使体系完全均匀，再搅拌3小时，室温静置12小时，过滤，冷水洗2次，室温减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例8：
取头孢克肟10g、β-环糊精25g和水125ml。将环糊精与水混合，加热至60℃，维持在该温度下加入头孢克肟并充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHCO3溶液至体系pH 8.8～9.0，1小时后滴加稀盐酸至pH 6.5～6.7，然后冷却，在5℃下静置24小时；冷过滤，冷水洗2次，室温真空干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例9：
取头孢克肟10g、羟丙基-β-环糊精1000g和水1000ml。将环糊精与水混合，加热至50℃，加入头孢克肟，搅拌1小时，然后逐滴滴加稀NaHCO3溶液至体系pH 8.5，搅拌1小时后滴加稀盐酸至pH 6.5，然后冷却，保持5℃下24小时；冷过滤，冷水洗2次，室温减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例10：
取头孢克肟10g、磺丁基-β-环糊精30g和水90ml水。将环糊精与水混合，加热，于40℃温度下加入头孢克肟，充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHCO3溶液至体系pH 8.5～9.0，1小时后滴加稀盐酸至pH 6.5～7.0，然后冷却，保持5℃下24小时；冷过滤，冷水洗2次，室温减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例11：
取头孢克肟10g、羟丙基-磺丁基-β-环糊精500g和水1000ml水。将环糊精与水混合，加热，于40℃温度下加入头孢克肟，充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHCO3溶液至体系pH 8.5～9.0，1小时后滴加稀盐酸至pH 6.5～7.0，然后冷却，保持5℃下24小时；冷过滤，冷水洗2次，室温减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例12：
将150g羟丙基-β-环糊精与300ml纯水混合，加热，于50℃温度下加入50g头孢克肟，充分混合，再逐滴滴加稀NaHCO3溶液至pH＝8.0，冷至室温，充分混合研磨3小时，然后用稀HCl酸液调节至pH＝7.0，于5℃下冷却24小时；过滤，水洗1次，室温减压干燥，即得固体包合物。
将200g固体包合物(含头孢克肟50g)与100g预胶化淀粉、50g微晶纤维素、10g交联羧甲基纤维素钠混合，研磨均匀过100目筛，干法制粒，制得的颗粒与2.0g滑石粉、1.0g硬脂酸镁总混，过16目筛整粒，压制得1000片头孢克肟包合片，每片含头孢克肟50mg。
实施例13：
将150g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢克肟制得包合物。取该包合物100g、微晶纤维素800g、滑石粉70g和硬脂酸镁30g，混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢克肟50mg的粉末。
实施例14：
将150g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢克肟制得包合物。取该包合物100g、微晶纤维素358g和羧甲基淀粉钠214g混合均匀，用5％淀粉浆36g经湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁7g，混合均匀，压片，每片含头孢克肟50mg。
实施例15：
将150g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢克肟制得包合物。取该包合物178.4g、微晶纤维素20g、羧甲基淀粉钠1g和硬脂酸镁0.6g混合均匀，用5％淀粉浆36g经湿法制粒，干燥，加入，混合均匀，压片，每片含头孢克肟50mg。
实施例16：
将250g羟丙基-β-环糊精、500ml纯水和50g头孢克肟制得包合物。取该包合物直接装胶囊，每粒含头孢克肟50mg。
实施例17：
将100g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢克肟制得包合物。取所得的包合物，加入300g预胶化淀粉、10g微晶纤维素、50g交联羧甲基纤维素钠混合，研磨均匀过100目筛，干法制粒，制得的颗粒与0.5g滑石粉、5g硬脂酸镁总混，过16目筛整粒，压制成1000片头孢克肟环糊精包合物片，每片含头孢克肟50mg。
实施例18：
将2000g羟丙基-β-环糊精、2000ml纯水和50g头孢克肟制得包合物。取所得的包合物，加入30g预胶化淀粉、100g微晶纤维素、2g交联羧甲基纤维素钠、10g滑石粉、0.2g硬脂酸镁混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢克肟50mg。
实施例19：
将250g羟丙基-磺丁基-β-环糊精，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢克肟，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.22μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，再减压干燥得固体包合物。
实施例20：
取实施例19制得的包合物适量，分别加生理盐水制成按头孢克肟计50ml:100mg、250ml:100mg和500ml:100mg的溶液，用玻璃瓶分别分装成50ml、250ml和500ml，灭菌，即制成每瓶含头孢克肟100mg的溶液型注射剂的药物组合物。
实施例21：
取实施例19制得的含头孢克肟50mg的包合物，按表1所示配方A～C的配比，补加表1所示的其他组分，制备成溶液，分装在玻璃瓶中，再将该溶液按照冷冻干燥粉针剂的制备工艺进行冷冻干燥，即可制成含头孢克肟50mg的冻干粉针剂型的药物组合物。
表1、头孢克肟环糊精包合物冷冻干燥粉针剂成分配比
Figure A20071008702000151
*注：上述注射用水经冷冻干燥过程，最终从产品中除去，在终产品冷冻干燥粉针剂的药物组合物中，只有少许残留的、制剂学上可接受的水分存在。
另外，将上述四种配方的溶液直接封装在玻璃瓶中后，制成溶液型的注射剂型，此时，所用的注射用水仍然保留在本发明的药物组合物中。
实施例22：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精100g，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢克肟，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl 200g和乳糖2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至20000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到20ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例23：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精2000g，与10000ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢克肟，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与葡萄糖500g、甘露醇2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至15000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到15ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例24：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精100g，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢克肟，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl 100g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例25：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢克肟，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后，冷冻干燥得固体包合物。
取所得包合物15g，加注射用水100ml溶解，加入氯化钠1.7g使溶解，加注射用水至200ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例26：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入5g头孢克肟，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，灭菌处理即得液体包合物。
取所得包合物10g，加80ml注射用水溶解，加苯甲醇3g，搅拌溶解，补加水至100ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
(二)实验例部分
以下通过实验例进一步说明本发明，以便更好地理解本发明。1、头孢克肟与环糊精包合常数
a、中性条件下测定包合常数：
用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制头孢克肟稀溶液，后用此稀溶液配制各种环糊精的浓溶液。取一定体积的头孢克肟稀溶液紫外扫描得288nm波长下的紫外吸收值(A0)，改变环糊精浓度为1.53×10-4-9.6×10-4mol/L，各组溶液紫外扫描得不同环糊精浓度体系的紫外吸收(A1-An)由公式：1/ΔA＝1/(ΔεKa[G]0[CD]0)+1/Δε[G]0(式中ΔA＝An-A0，[CD]0环糊精的总浓度，[G]0头孢克肟的总浓度，Δε为头孢克肟与环糊精形成包合物前后摩尔吸光系数之差)，按照公式整理数据1/[CD]0和1/ΔA，以1/ΔA对1/[CD]0作图得一直线，由公式的截距/斜率可得头孢克肟/环糊精的包合常数Ka。得该条件下头孢克肟与环糊精的包合常数Ka：931M-1-1666M-1，证明头孢克肟与环糊精作用足够稳定。
b、酸性条件下测定包合常数：
将a中头孢克肟稀溶液用稀盐酸调节至pH＝3，测定方法与中性条件下的测定方法相同，得该条件下头孢克肟与环糊精的包合常数Ka：833M-1-1319M-1，证明头孢克肟与环糊精作用足够稳定，头孢克肟/β-环糊精在酸性条件下的包合常数紫外扫描图如图1所示。
表2、不同环糊精-头孢克肟的包合常数
Figure A20071008702000171
2、包合物差示热分析验证试验
称取头孢克肟、环糊精、头孢克肟与环糊精物理混合物、包合物共四种样品各5.0mg，进行差示扫描热分析：Al2O3参比，量程±50μV，升温范围40℃～400℃，升温速率10℃/min，得DTA图谱。结果表明：物理混合物保持了环糊精和头孢克肟的吸热峰，基本上是各化合物的叠加，而在包合物的图谱上，各峰的位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化，推测包合物已形成。各样品差热分析图如图2所示。
3、包合物溶解度测定
用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制1mg/mL的头孢克肟母液，纯净水稀释成0.002mg/mL～0.02mg/mL系列溶液，水为参比，288nm下测定紫外吸收A，以A对浓度C(mg/mL)作图绘制标准曲线，得A＝46.973C+0.0105(r＝0.9984)。
用纯净水加入过量的头孢克肟或包合物，25℃±1℃振荡72h，过滤，移取适量的滤液，缓冲液稀释，288nm处测定光吸收强度，依标准曲线得头孢克肟和包合物25℃下溶解度，各包合物溶解度见表3。
表3、不同环糊精对头孢克肟的增溶作用
Figure A20071008702000181
从表中可以看出：环糊精包合以后头孢克肟得溶解度得到了很大的提高，最高达39倍以上，这将有利于提高头孢克肟的生物利用度。
4、包合比例的测定(连续递变试验)
固定头孢克肟和β-环糊精的总摩尔浓度为4.41×10-5mol/l，使头孢克肟与β-环糊精摩尔比分别为1∶3，1∶2，2∶3，1∶1，3∶2，2∶1，3∶1，由于β-环糊精无紫外吸收，可以pH6.86的混合磷酸盐缓冲液为空白，于288nm处测定吸光值，计算与相同浓度的头孢克肟溶液吸光值之差ΔA，ΔA最大处对应的摩尔比即为包合比。测定结果见表4。
表4、包合比测定结果
Figure A20071008702000191
由表中可知，头孢克肟与β-环糊精包合比为1∶1，即两者主要以1∶1分子比包合，同时存在其他比例的包合。
5、影响因素实验
色谱条件：色谱柱：LichrospherC18柱(4.6mm×200mm，5μm)，流动相：含醋酸铵0.015mol/L乙腈-水溶液(乙腈∶水＝5∶95)，UV检测波长：232nm，流速：1mL/min，柱温：33℃。
分别取头孢克肟原料和包合物(磺丁基-β-环糊精包合重量比1∶10)少量以流动相溶解，超声，得样品溶液。样品溶液在上述色谱条件下分别进样，每次20μL，面积归一法计算样品第0天含量。另取头孢克肟原料和包合物适量，均分三份，分别进行光照试验、高温试验和高湿度试验考察，具体方法：
1)光照试验：
样品置于透明密封容器中，放在装有日光灯的光照箱内，4500±500LX光照度条件下放置5天，取样分析，结果与0天比较。
2)高温试验：
样品分置于密封洁净容器中，与60℃温度下放置5天，取样分析，结果与0天比较。
3)高湿试验：
样品置恒湿密闭器皿中，于室温(25℃)，相对湿度90±5％(饱和KNO3溶液)条件下放置5天取样分析，结果与0天比较。
试验结果：
头孢克肟原料在高温、光照条件下含量下降均较包合物明显；包合物在光照和高温条件下放置5天，外观颜色没有改变，含量变化较小，杂质基本无变化。在高湿度(RH90±5％)下放置，原料明显受潮，含量有所降低，包合物略有受潮，含量未见明显降低，降解物及杂质未见增多。结果见表5。
表5、影响因素考察结果
6、酸稳定性考察
色谱条件：同前。
取头孢克肟原料和头孢克肟包合物(磺丁基-β-环糊精包合重量比1∶10)若干，分别以pH1.0的盐酸溶液定容至5mL，静置，每隔2小时取样，以适量碱液中和，稀释，进样，计算(面积归一法)。结果见表6。
表6、酸稳定性考察结果
试验结果表明，头孢克肟/β-环糊精包合物在酸性条件下含量变化不大，稳定性明显好于头孢克肟原料。包合物酸解t1/2＝270.90，头孢克肟原料酸解t1/2＝99.25，包合作用使头孢克肟酸稳定性增强了2.7倍以上。
7、抑菌活性
琼脂稀释法测定头孢克肟/磺丁基-β-环糊精(包合重量比1∶10)包合物与头孢克肟的体外抑菌活性，结果见表7。
表7、头孢克肟包合前后体外抑菌活性
Figure A20071008702000211
结果显示，包合前后头孢克肟对大肠艾希菌(ATCC25922)活性基本无差异。但是，包合后头孢克肟对绿脓假单胞菌(ATCC27853)活性增强了4.0倍，对金黄色葡萄球菌(ATCC25923)的活性也具有显著差异，包合使活性增强了8.0-16.0倍，这将有利于开发低剂量头孢克肟新制剂，尤其对肾病患者的临床用药具有重要意义。

Claims (10)

1. 含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：
a)头孢克肟，和
b)药学可接受的环糊精；
所述的环糊精选自β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢克肟与环糊精的质量比为1∶2.5～1∶100。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中头孢克肟与环糊精的质量为1∶3～1∶50。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述头孢克肟环糊精包合物的分子包合比为1∶1～1∶5。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述头孢克肟环糊精包合物的分子包合比为1∶1～1∶3。
6. 根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为口服剂型，其还包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，按质量份计，其包括：
头孢克肟               50份，
β-环糊精或其衍生物    125～2000份，
预胶化淀粉             30～300份，
微晶纤维素             10～100份，
交联羧甲基纤维素钠     2～50份，
滑石粉                 0.5～10份，
硬脂酸镁               0.2～5份；
其中，头孢克肟是以环糊精包合物的形式存在。
8. 根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为注射剂型，其还包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，按质量份计，其包括：
头孢克肟               50份，
β-环糊精或其衍生物    125～2000份，
氯化钠                 0～200份，
葡萄糖                 0～500份，
乳糖                   0～2000份，
甘露醇                 0～2000份，
注射用水               加至5000～20000份；
其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢克肟是以环糊精包合物的形式存在。
10. 权利要求1～9任意一项所述的药物组合物的制备方法，其包括头孢克肟环糊精包合物的制备，所述头孢克肟环糊精包合物的制备包括以下步骤：
a)取1质量份的头孢克肟和2.5～100质量份的环糊精；
b)将按环糊精质量计1～5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；
c)加入头孢克肟原料药；
d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解：
i)室温充分混合研磨，
ii)加热搅拌，
iii)酸碱调pH再加热搅拌，
iv)滴加适量乙醇加热搅拌；
e)搅拌数小时，静置10小时以上；
f)过滤后减压干燥、或直接冷冻干燥，得包合物。
CNA2007100870207A 2007-03-14 2007-03-14 含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 Pending CN101264086A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2007100870207A CN101264086A (zh) 2007-03-14 2007-03-14 含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
PCT/CN2008/000515 WO2008110080A1 (fr) 2007-03-14 2008-03-14 Composition pharmaceutique contenant un complexe d'inclusion de cyclodextrine constitué de cefixime, et son procédé de préparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2007100870207A CN101264086A (zh) 2007-03-14 2007-03-14 含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101264086A true CN101264086A (zh) 2008-09-17

Family

ID=39759005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007100870207A Pending CN101264086A (zh) 2007-03-14 2007-03-14 含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101264086A (zh)
WO (1) WO2008110080A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102631684A (zh) * 2012-04-11 2012-08-15 迪沙药业集团有限公司 一种稳定的头孢菌素组合物
CN103908673A (zh) * 2014-01-22 2014-07-09 邓学峰 一种头孢曲松的组合药物
CN114042048A (zh) * 2021-10-29 2022-02-15 海南海灵化学制药有限公司 一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103781484A (zh) 2011-07-20 2014-05-07 赫思公司 治疗疼痛的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616008A (en) * 1984-05-02 1986-10-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial solid composition for oral administration
JPH0678234B2 (ja) * 1988-04-19 1994-10-05 明治製菓株式会社 経口投与用抗菌組成物
CN1259917C (zh) * 2004-06-18 2006-06-21 余安国 供注射用的头孢克肟药物复合物
CN1981765A (zh) * 2005-11-23 2007-06-20 兰贝克赛实验室有限公司 头孢泊肟酯和环糊精的药物组合物及其制备方法
CN101002782B (zh) * 2007-01-10 2010-05-19 南京师范大学 含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
CN100998595B (zh) * 2007-01-19 2010-11-24 海南和德通医药科技有限公司 含有头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102631684A (zh) * 2012-04-11 2012-08-15 迪沙药业集团有限公司 一种稳定的头孢菌素组合物
CN103908673A (zh) * 2014-01-22 2014-07-09 邓学峰 一种头孢曲松的组合药物
CN114042048A (zh) * 2021-10-29 2022-02-15 海南海灵化学制药有限公司 一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺
CN114042048B (zh) * 2021-10-29 2023-02-28 海南海灵化学制药有限公司 一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008110080A1 (fr) 2008-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Conceicao et al. Cyclodextrins as drug carriers in pharmaceutical technology: the state of the art
CN101002782B (zh) 含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
US7678776B2 (en) Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof
JPS58177949A (ja) ランカシジン群抗生物質包接化合物
RU2736245C2 (ru) Оромукозальные фармацевтические препараты с высокой биодоступностью на основе циклодекстрина и сукралозы
EP2720723A1 (en) Stabilized voriconazole composition
CN100998595B (zh) 含有头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
CN108938626A (zh) 一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用
CN101264085A (zh) 含有头孢地尼环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
CN104546724A (zh) 一种抗真菌药的固体分散体
US11957685B2 (en) Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
CN101264086A (zh) 含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
JP4745573B2 (ja) 抗菌医薬組成物
CN104644547B (zh) 一种长效头孢噻肟钠注射剂及其制备方法
CN101658677A (zh) 洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物、制剂及制备方法
CN104095809B (zh) 克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和制法
CN105147599A (zh) 硫酸奈替米星注射液和制法
WO2016110193A1 (zh) 一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法
CN103142509B (zh) 一种注射用硼替佐米药物组合物
CN101264087B (zh) 含有头孢泊肟酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
CN105213301A (zh) 硫酸奈替米星注射液及其质控方法
ES2705238T3 (es) Composición de compuestos de tiacumicina
CN112137965A (zh) 一种头孢克洛颗粒药物组合物
US20090239822A1 (en) Process for the preparation of esters of diacerein with hyaluronic acid and pharmaceutical compositions containing such esters
WO2020242543A1 (en) Liquid pharmaceutical compositions of baclofen for oral administration

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20080917