CN104546724A - 一种抗真菌药的固体分散体 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种泊沙康唑固体分散体及该固体分散体的制备方法和药物应用。本发明提供了一种泊沙康唑固体分散体，包含泊沙康唑、一种环糊精衍生物及一种水溶性或肠溶性载体材料，其中泊沙康唑与环糊精衍生物的质量配比为1:1~4或泊沙康唑与环糊精衍生物、水溶性或肠溶性载体材料的质量配比为1:1~4:0.001~3及药物应用。本发明提供的泊沙康唑固体分散体，可以显著提高难溶性抗真菌剂泊沙康唑在小肠的溶出度，并能显著提高泊沙康唑的生物利用度，使用本发明提供的固体分散体制备的剂型，制备工艺简单，剂型质量稳定。

Description

一种抗真菌药的固体分散体

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种泊沙康唑固体分散体以及其的药物制剂和在医药技术领域中的应用。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole，商品名为Noxafil)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱的三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染（如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等），该药由美国Schering-Plough 公司研制上市，是一种新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，属于高亲脂性第二代抗真菌药，与其他唑类抗菌药物相同，该药也是通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p) 活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较大活性。

含结晶形式的泊沙康唑（40 毫克/毫升）的悬浮液尤其在美国和欧洲已作为Noxafil®被批准用于口服治疗侵入性真菌感染。

适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物的供给迄今受制于泊沙康唑游离碱化合物的差可溶性和弱碱性。泊沙康唑在低pH下可溶。例如，在胃的环境中（大约pH 1），泊沙康唑游离碱具有大约0.8毫克/毫升的溶解度。但是，当溶解在胃液中的泊沙康唑到达肠环境（通常酸性小于大约pH6.4）时，显著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，从而阻碍肠中的吸收。已经确定，在pH为大约pH 6.4或更碱性的环境中，泊沙康唑游离碱的溶解度小于大约1微克/毫升。

固体分散体是常用的加速亲脂性和难溶性药物的溶出和增加其生物利用度的方法。

T. Loftsson, M.E. Brewster等在Pharmaceutical applications of cyclodextrins一文中提到环糊精（CD）及其衍生物可以增加水溶性差的药物的溶解性（J. Pharm. Sci. 85, 1996年，第1017–1025页）；M.E. Davis, M.E. Brewster在Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future, Nat. Rev （Drug Discov. 2004年第3期，第1023–1035页）中也有同样的报道。

天然的环糊精衍生物（CDs）是一系列环状低聚糖的总称，通常含有6~12个D-吡喃葡萄糖单元，各葡萄糖单元均以α-（1-4）糖苷键结合成环。这些环状吡喃糖分子形成一个亲脂性内腔(Cavity)和一个亲水性外表面（T. Loftsson, M. Masson, The effects of water-soluble polymers on cyclodextrins and cyclodextrin solubilization of drugs, J. Drug Del. Sci. Technol. 14，2004年，第35–43页）。其增加水溶性的特性可以解释为亲脂性药物与其内腔形成复合物的动力学包含机制，以及通过药物-环糊精聚合物作用实现。

R.A. Rajewski, G.等在preliminary safety evaluation of parenterally administeredsulfoalkyl ether beta-cyclodextrin derivatives中公开了采用极性基团对天然环糊精进行取代，在增加其水溶性的同时提供与亲脂性药物相互作用的疏水性内腔，获得新型环糊精衍生物的方法（J. Pharm. Sci. 84，1995年，第927–932页）。新的环糊精衍生物如SBE-β-CD（sulfobuthyl-ether-β-CD sodium）、HBen-β-CD（hydroxybutenyl-b-CD）等已经成功用于增加难溶性、高渗透性药物的溶解性。

Soluplus是一种新型高度水溶性的聚乙烯基己酰胺（Polyvinylcaprolactam）-聚乙烯乙酸酯（Polyvinylacetat）-聚乙二醇（Polyethylene glycol）共嵌聚合物，它可以把不溶于水的药物有效成分制成固态溶液。亲脂的聚乙烯基己酰胺和聚乙烯乙酸酯，构成了非常稳定的复合体。亲水性的聚乙二醇保证了这种辅助成分能够在胃、肠道中溶解。Soluplus可以与水以任意比例混合，在许多有机溶剂中也具有较好的溶解性（BASF, Technical Information Soluplus, 2009, pp. 1–8.）。Soluplus的CAS为402932-23-4，分子式为PEG6000/Caprolactam/Vinyl Acetate(13/57/30)，玻璃转化温度（Tg）为70℃，相对分子量约118000g/mol，结构式如下：

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中三唑类抗真菌剂泊沙康唑制剂在小肠溶解性差，生物利用度低的缺点，提供一种新型泊沙康唑固体分散体及其制备方法和药物应用。

本发明提供了一种泊沙康唑固体分散体，其特征在于，包含泊沙康唑和一种环糊精衍生物，其中，泊沙康唑与环糊精衍生物的质量配比为1:1~4。

进一步的，本发明所述的泊沙康唑固体分散体中还包含一种水溶性或肠溶性载体材料，其中，泊沙康唑、环糊精衍生物与水溶性或肠溶性载体材料的质量配比为1:1~4:0.001~3。

优选泊沙康唑、环糊精衍生物与水溶性或肠溶性载体材料的质量配比为1:1~2:0.001~0.5；更进一步优选为1:2:0.005。

其中，所述的水溶性或肠溶性载体材料选自：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、壳聚糖、聚氧乙烯-聚氧丙烯醚嵌段共聚物，或由i）30%~80%重量的N-乙烯基内酰胺，ii）10%~50%重量的乙酸乙烯酯，和iii）10%~50%重量的聚醚形成的共嵌物，其中，i）、ii）和iii）之和为100%。

所述的N-乙烯基内酰胺优选为N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物；所述的聚醚优选为聚亚烷基二醇，特别优选聚乙二醇。合适的还有聚丙二醇、聚四氢呋喃或由2-乙基环氧乙烷或2,3-二甲基环氧乙烷得到的聚丁二醇；合适的聚醚还有由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规则或嵌段共聚物，如聚乙二醇-聚丙二醇共嵌聚合物；优选的聚亚烷基二醇还包括在一个或两个OH端基上烷基化的那些，可能的烷基为支化或非支化C1~C22烷基，进一步优选C1~C18烷基，如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。

优选所述的水溶性或肠溶性载体材料选自：羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆188（Poloxamer 188），或重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N- 乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物（商标名Soluplus，BASF SE市购的共聚物）；进一步优选所述水溶性或肠溶性载体材料为HPMC、HPMCAS、泊洛沙姆188或Soluplus。

所述的环糊精衍生物为天然环糊精或者极性基团取代的天然环糊精。

优选所述的环糊精衍生物为β-环糊精（β-CD）衍生物；进一步优选为羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、羟丁烯基-β-环糊精（HBen-β-CD）或磺丁基醚-β-环糊精（SEB-β-CD）。

本发明所述泊沙康唑包括但不限于泊沙康唑及其溶剂化合物、水合物、各种晶型、非晶型和泊沙康唑的可药用盐以及泊沙康唑前体药物。

本发明的另一个目的，是提供一种包含泊沙康唑和环糊精衍生物的固体分散体的制备方法，包括：

a）、将1重量份的泊沙康唑溶于有机溶剂或有机溶剂与酸的混合溶液中；

b）、将1~4重量份的环糊精衍生物溶于纯化水中；

c）、将步骤a的溶液和步骤c的溶液混合并搅拌2h，得到澄清溶液；

d）、将上述澄清溶液过滤、冷冻、冻干，得到溶解或分子分散在环糊精衍生物中的白色固体粉末。

其中步骤a）中的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述的有机溶剂与酸的混合溶液中酸为浓盐酸、硫酸或冰醋酸，优选浓盐酸，有机溶剂与酸的用量优选10:1（v/v）。

步骤b）中的纯化水优选MilliQ water；步骤d）中的冷冻可以使用液氮进行冷冻。

另一方面，本发明还提供了一种包含泊沙康唑、环糊精衍生物和一种水溶性或肠溶性载体材料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

1）、将1重量份的泊沙康唑溶于有机溶剂或有机溶剂与酸的混合溶液中；

2）、将1~4重量份的环糊精衍生物和0.001~3重量份水溶性和肠溶性载体材料（如HPMC、HPMCAS、泊洛沙姆188或Soluplus）溶于纯化水或含水的有机溶剂中；

3）、将步骤1中的溶液和步骤2中的溶液混合并搅拌2h，得到澄清溶液；

4）、将上述澄清溶液过滤、冷冻、冻干，得到溶解或分子分散在环糊精衍生物和水溶性或肠溶性载体材料（如HPMC、HPMCAS、泊洛沙姆188或Soluplus）中的白色固体粉末。

其中步骤1）中的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述有机溶剂与酸的混合物溶液中酸为浓盐酸、硫酸或冰醋酸，优选浓盐酸，有机溶剂与酸的用量优选10:1（v/v）。

步骤2）中的有机溶剂选自甲醇、乙醇或丙酮，所述的含水有机溶剂优选为有机溶剂与水以1:1体积的混合溶液；步骤4）中的冷冻可以使用液氮进行冷冻。

本发明所述的包含泊沙康唑、环糊精衍生物的固体分散体以及包含泊沙康唑、环糊精衍生物和一种水溶性或肠溶性载体材料的固体分散体，可以通过本发明所提供的方法制备获得，但不限于此方法制备获得，例如也可以按照本技术领域技术人员已知的固体分散体的常规制备方法如热压混合法、喷雾干燥法、共沉淀法、热熔挤压法、共研磨法和超临界法等制备获得。其中包含泊沙康唑、环糊精衍生物和一种水溶性或肠溶性载体材料的固体分散体，也可以通过先将泊沙康唑与环糊精衍生物制成二元复合物，再将此二元复合物与水溶性或肠溶性载体材料混合制备获得。

本发明还提供了一种药物组合物，包含上述泊沙康唑固体分散体和药学上可接受辅料以及其在制备预防和/或治疗哺乳动物真菌感染的药物中的用途。该药物组合物的给药量包含大约100mg~500mg泊沙康唑并以单一或分开的日剂量给药。

本发明所述的药用辅料是指进行制剂生产时所需要添加的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、pH调节剂等，这些药物辅料的添加属于本领域技术人员的常规技术手段，加入量属于不影响本发明的效果的范围。

所述的填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉等；所述的粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、淀粉浆、聚乙二醇、聚维酮等；所述的崩解剂包括低取代的羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、泡腾崩解剂等；所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇等；所述的着色剂包括甜菜红、紫胶红、越桔红、木薯叶粉、柠檬核素等；所述的调味剂包括麦芽糖醇、甜菊素、果糖、橘子香精等；所述的pH调节剂包括磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、氢氧化钠、稀盐酸、碳酸钠等；另外还可包括其他常规的、恰当的添加剂，如润湿剂或乳化剂等。这些药物辅料的含量属于不影响本发明的效果的范围。

本发明所述的药物组合物为含有药物活性成分和药用辅料成分的半成品、制剂、制剂组合物，通常可以生产的制剂剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂等。固体制剂还可以通过涂覆膜包衣，例如薄膜包衣，糖包衣，肠溶包衣等，以掩盖药物相关的味道或进一步提高产品稳定性。也可以用药学上可接受的天然或合成的高分子材料将本发明所提供的固体分散体包裹而成1~500μm的微小胶囊或者与药学上可接受的骨架材料结合，制备成微球。优选提供用于向患者给药的剂型。

本发明所述的泊沙康唑固体分散体，是泊沙康唑高度分散在环糊精衍生物（优选HP-β-CD或HBen-β-CD）或环糊精衍生物（优选HP-β-CD或HBen-β-CD）和水溶性或肠溶性载体材料（优选HPMC、HPMCAS、泊洛沙姆188或Soluplus）中的固体粉末，由于HP-β-CD或HBen-β-CD和HPMC、HPMCAS、泊洛沙姆188或Soluplus的增溶作用可以极大的增加泊沙康唑在小肠的溶解度，增加小肠部位的吸收，提高泊沙康唑生物利用度，同时Soluplus还可以抑制泊沙康唑在小肠中沉淀。

用本发明所提供的泊沙康唑固体分散体制备药物制剂操作简便、并易于保证药物制剂的品质，并且溶出速率快、稳定性好，能显著提高泊沙康唑的生物利用度。

本发明中所提到的“三元复合物”、“含泊沙康唑的三元复合物”以及“包含泊沙康唑、环糊精衍生物和水溶性聚合物的三元复合物”为同一含义，均是指本发明所提供的泊沙康唑固体分散体，即：包含泊沙康唑、至少一种环糊精衍生物和至少一种水溶性聚合物的泊沙康唑固体分散体。本发明中所提到的“二元复合物”、“泊沙康唑与环糊精衍生物形成的二元复合物”均指含有泊沙康唑和环糊精衍生物的固体分散体。

本发明所提供的包含泊沙康唑、环糊精衍生物和水溶性聚合物的三元复合物以及泊沙康唑与环糊精衍生物形成的二元复合物，与市售泊沙康唑口服混悬剂相比，均能显著提高泊沙康唑在小肠中的溶解度，并提高生物利用度；其中三元复合物由于水溶性聚合物与环糊精衍生物对增加泊沙康唑的溶解性具有协同作用，因此，三元复合物在提高泊沙康唑溶解度和溶出速率以及生物利用度方面更优于二元复合物。并且用本发明所提供的二元复合物或三元复合物制备的药物制剂，制备工艺简单，制剂质量稳定，适合工业化生产。

附图说明

图1显示由实施例4制备的泊沙康唑和HP-β-CD- Soluplus三元复合物的X-射线粉末衍射图谱。

图2显示实施例1和2制备的固体分散体、实施例11制备的片剂以及市售泊沙康唑口服混悬剂Noxafil在pH 6.8条件下的溶出度曲线。

图3显示实施例4、6和9制备的固体分散体、实施例12制备的片剂以及市售泊沙康唑口服混悬剂Noxafil在pH 6.8条件下的溶出度曲线。

以下结合具体实施例对本发明的其他方面和优点做进一步说明。

具体实施例

本发明所使用的泊沙康唑由博瑞生物医药（苏州）有限公司提供，HP-β-CD（平均分子量为1380g/mol）购买于Sigma Aldrich（Steinheim, Germany)， HBen-β-CD（平均分子量为1576.67g/mol）购买于Eastman Chemical company (Kingsport, USA)，聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）购买于天津市博迪化工有限公司；羟丙甲基纤维素（HMPC E5）购买于湖洲展望科技有限公司；Soluplus购买于BASF（Ludwigshafen, Germany）。其他试剂及辅料均以常规方法市购获得。

实施例 1 含泊沙康唑和HP-β-CD的固体分散体的制备（1:2）

将3g泊沙康唑溶解在15ml甲醇和HCl_conc（10:1，v/v）混合溶液中；将6g HP-β-CD溶解在6ml纯化水中，然后将两份溶剂混合，搅拌2h得到澄清溶液，再将澄清溶液通过0.45μm聚四氟乙烯过滤器（Rezist 30, Whatman, Dassel, Germany）过滤；液氮冷却，最后冻干56h，得到白色固体粉末。

实施例 2 含泊沙康唑和HBen-β-CD固体分散体的制备（1:4）

将3g泊沙康唑溶解在15ml甲醇与HCl_conc（10:1，v/v）的混合溶液中；将12g HBen-β-CD溶解在12ml 纯化水中。然后将两份溶剂混合，搅拌2h得到澄清溶液，用喷雾干燥器进行喷雾干燥，干燥器入口温度为115℃，出口温度为65℃，干燥后收集粉末，冷却，得到白色固体粉末。

实施例 3 含泊沙康唑和SEB-β-CD固体分散体的制备（1:1）

将3g泊沙康唑溶解在15ml甲醇与HCl_conc（10:1，v/v）的混合溶液中；将3g SEB-β-CD溶解在纯化水中，配置成50%的SEB-β-CD溶液。然后将两份溶剂混合，搅拌2h得到澄清溶液，再将澄清溶液通过0.45μm聚四氟乙烯过滤器过滤；液氮冷却，最后冻干56h，得到白色固体粉末。

实施例 4含泊沙康唑和HP-β-CD以及Soluplus的固体分散体的制备（1:2:0.005）

将3g泊沙康唑溶于15ml 甲醇与浓盐酸（10:1，v/v）的混合溶液中；6g HP-β-CD和0.005g Soluplus溶于6ml 纯化水中，搅拌均匀，然后将两种溶液混合，搅拌2h得到澄清的溶液，通过0.45μm聚四氟乙烯过滤器过滤；液氮冷却，最后冻干56h，得到白色固体粉末，X-射线粉末衍射图谱显示，泊沙康唑以无定型状态分散在HP-β-CD和Soluplus中（X-射线粉末衍射图谱见附图1）。

实施例 5 含泊沙康唑和HP-β-CD以及Soluplus的固体分散体的制备（1:2:3）

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将实施例1制备的固体分散体与Soluplus以质量比为1:1的物理混合物200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于玻璃板上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末。

实施例 6 含泊沙康唑和HBen-β-CD以及HPMC的固体分散体的制备（1:2:2）

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将泊沙康唑、HBen-β-CD和Soluplus以质量比为1:2:2的物理混合物200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于玻璃板上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末。

实施例 7含泊沙康唑和SEB-β-CD以及泊洛沙姆188的固体分散体的制备（1:4:0.001）

将3g泊沙康唑溶于15ml甲醇与浓盐酸（10:1，v/v）的混合物溶液中；12g SEB-β-CD和0.001g 泊洛沙姆188溶于15ml 纯化水中，搅拌均匀，然后将两种溶液混合均匀，搅拌至澄清，用喷雾干燥器进行喷雾干燥，干燥器入口温度为115℃，出口温度为65℃，干燥后收集粉末，得到白色固体粉末。

实施例 8泊沙康唑和HBen-β-CD以及Soluplus的固体分散体的制备（1:2:0.005）

将3g泊沙康唑溶于15ml甲醇与浓盐酸（10:1，v/v）的混合物溶液中；6g HBen-β-CD和0.005g Soluplus溶于6ml 纯化水中，搅拌均匀，然后将两种溶液混合，搅拌2h得到澄清的溶液，通过0.45μm聚四氟乙烯过滤器过滤；液氮冷却，最后冻干56h，得到白色固体粉末。

实施例 9 含泊沙康唑和HP-β-CD以及HPMCAS的固体分散体的制备（1:2:0.5）

将泊沙康唑盐酸盐26.3g溶于250ml甲醇中，搅拌至溶解澄清；HP-β-CD 50g和HPMCAS 6.25g溶于200ml甲醇/水(v/v，1:1)中；将上述两种溶液混合均匀，搅拌至澄清，用喷雾干燥器进行喷雾干燥，干燥器入口温度为115℃，出口温度为65℃，干燥后收集粉末，得到含泊沙康唑和和HP-β-CD以及HPMCAS的固体分散体。

实施例 10泊沙康唑和SEB-β-CD以及Soluplus的固体分散体的制备（1:2:0.005）

将3g泊沙康唑溶于15ml乙醇与浓盐酸（v/v，10:1）的混合物溶液中；6g SEB-β-CD和0.005g Soluplus溶于6ml 纯化水中，搅拌均匀，然后将两种溶液混合，搅拌2h得到澄清的溶液，通过0.45μm聚四氟乙烯过滤器过滤；液氮冷却，最后冻干56h，得到白色固体粉末。

实施例 11 以实施例1制备的泊沙康唑固体分散体与下列辅料按比率混合制备片剂

将实施例1制备的泊沙康唑固体分散体60克与0.385g脱水乳糖、5克微晶纤维素、4克羧甲基纤维素钠，2.5g碳酸镁混合物均匀，再向其中加入1.1g二氧化硅混合均匀，再向上述混合物中加入0.25克硬脂酸镁继续掺合，直至混合均匀，采用常规压片机压制成片剂，每片泊沙康唑含量为100mg。

还可以按照本技术领域常规方法将上述片剂进一步涂覆膜包衣制备成薄膜包衣片剂、糖包衣片剂或肠溶包衣片剂。

实施例 12 以实施例4制备的泊沙康唑固体分散体与下列辅料按比率混合制备片剂

将实施例4制备的泊沙康唑固体分散体61克与0.385g脱水乳糖、5克微晶纤维素（Avicel PH102, NF等级，原样使用）、4克低取代的羟丙基纤维素（LH-B1，Shin-Etsu，原样使用）混合物均匀，再向其中加入1.1g二氧化硅混合均匀，再向上述混合物中加入0.25克硬脂酸镁继续掺合，直至混合均匀，采用常规压片机压制成片剂，每片泊沙康唑含量为200mg。

还可以按照本技术领域常规方法将上述片剂进一步涂覆膜包衣制备成薄膜包衣片剂、糖包衣片剂或肠溶包衣片剂。

实施例 13 以实施例8制备的泊沙康唑固体分散体与下列辅料按比率混合制备颗粒剂

实施例8中制备的泊沙康唑的固体分散体122g，微晶纤维素50g，聚维酮30g，羧甲淀粉钠8 g，硬脂酸镁6g。按照颗粒剂常规制备工艺，制备颗粒、干燥、整粒即得。

实施例 14 以实施例10中制备的泊沙康唑的固体分散体与下列辅料按比率混合制备肠溶胶囊

实施例10中的泊沙康唑的固体分散体3.05g，淀粉1.2g，甜菊素0.5g，交联聚维酮0.25g，微粉硅胶0.25g。按照肠溶胶囊常规制备工艺制备，每个肠溶胶囊含泊沙康唑100mg。

试验实施例 1 泊沙康唑固体分散体的体外溶出度测定

以实施例1和2制备的含泊沙康唑的固体分散体及实施例11制备的片剂作为测定组a；泊沙康唑市售制剂Noxafil（40mg/ml，购于先灵葆雅公司）作为对照组b。

采用浆法测定测定组a与对照组b中泊沙康唑的溶出度，按照溶出度检测方法（中国药典2005年版二部附录XC第三法），以磷酸盐缓冲液（pH6.8）250ml为溶出介质，转速为每分钟75转，在5、10、15、20、30、45、60、80分钟时各取出溶出液10ml，并补液10ml，以0.8μm微孔滤膜过滤，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，用紫外-可见分光光度法测定，在254nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取泊沙康唑对照品适量，先用无水甲醇溶解，再加上述溶剂稀释制成每1ml中含有25μg的溶液，同法测定吸收度。试验结果见附图2，纵坐标为泊沙康唑累计释放量。

由附图2的数据对比可以看出由实施例1制备的泊沙康唑固体分散体以及由实施例11制备的片剂溶出度优于对照品Noxafil。

此外，如图3所示，本发明实施例4、6和9制备的的固体分散体及实施例12制备的片剂也表现出比市售制剂更高的溶出度。

对比实施例 2 体内生物利用度试验

生物利用度可定义为活性药物成分或治疗部分从服用的剂量形式到被吸收进入体系的循环系统相对于标准品或对照品吸收的速率和程度。C_max值定义为测得的抗真菌化合物的最高血浆浓度（即：峰值）。AUC_(tf)为从零时间到最终可测量的取样时间的血药浓度-时间曲线下面积，通过梯形面积方法计算，并按下面的公司推算到无穷值（I）：AUC(I)= AUC_(tf)*C_(tf)/K，其中C_(tf)是用线性回归计算出的在时间tf的估计浓度。

为测定本发明提供的泊沙康唑的固体分散体和含其的药物制剂的生物利用度，进行如下试验：

将32只体重均为大约300g的14或15周龄的雄性Sprague-Dawly大鼠禁食12h后，将其随机分成4组，每组含8只大鼠。

向三组大鼠分别灌胃给予本发明实施例1和4制备的固体分散体、实施例12制备的片剂和Noxafil口服混悬剂，剂量为20mg泊沙康唑/kg大鼠体重。在给药药后0、2、4、6、8、10、12、24h由眼眶取血，然后从中分离出血清，处理，测定泊沙康唑含量。

试验结果发现由本发明实施例4制备的固体分散体和实施例12制备的片剂在给药后3.3h达到最大血药浓度，与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比，本发明提供的固体分散体和片剂生物利用度均显著提高，其中实施例4制备的固体分散体C_max和AUC与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比分别提高了401%和427%。实施例12制备的片剂与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比，C_max和AUC分别提高392%和405%，实施例1制备的固体分散体C_max和AUC与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比分别提高了304%%和312%。

从上述几组试验结果可以得出，本发明所提供的泊沙康唑的固体分散体及其制剂在溶出度、生物利用度方面均具有较好的性能。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种泊沙康唑固体分散体，其特征在于，包含泊沙康唑和一种环糊精衍生物，其中，泊沙康唑与环糊精衍生物的质量配比为1:1~4。

2.一种泊沙康唑固体分散体，其特征在于，包含泊沙康唑、一种环糊精衍生物及一种水溶性或肠溶性载体材料，其中，泊沙康唑、环糊精衍生物与水溶性或肠溶性载体材料的质量配比为1:1~4:0.001~3。

3.如权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述的泊沙康唑、环糊精衍生物与水溶性或肠溶性载体材料的质量配比为1:1~2:0.001~0.5。

4.如权利要求2或3所述的固体分散体，其特征在于，所述的水溶性或肠溶性载体材料选自：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、壳聚糖、聚氧乙烯-聚氧丙烯醚嵌段共聚物，或由i）30%~80%重量的N-乙烯基内酰胺，ii）10%~50%重量的乙酸乙烯酯，和iii）10%~50%重量的聚醚形成的共嵌物，其中，i）、ii）和iii）之和为100%。

5.如权利要求2或3所述的固体分散体，其特征在于，所述的水溶性或肠溶性载体材料选自：羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆188（Poloxamer 188），或重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N- 乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物。

6.如权利要求1~3任一所述的固体分散体，其特征在于，所述的环糊精衍生物为天然环糊精或者极性基团取代的天然环糊精。

7.如权利要求1~3任一所述的固体分散体，其特征在于，所述的环糊精衍生物为β-环糊精衍生物。

8.如权利要求7所述的固体分散体，其特征在于，所述的β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、羟丁烯基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。

9.一种含泊沙康唑固体分散体的药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1或2中的固体分散体和药学上可接受的辅料。

10.一种如权利要求1或2所述的泊沙康唑固体分散体的用途，其用于制备预防和/或治疗哺乳动物真菌感染的药物。