CN104721141A - 抗真菌药物固体分散体 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种抗真菌药物固体分散体，具体涉及一种包含分散在聚合物骨架中的泊沙康唑固体分散体，其中，所述的聚合物骨架包含两种聚合物，第一种聚合物能使泊沙康唑均匀的或分子分散在所述聚合物骨架中，第二种聚合物能构建提高泊沙康唑在水性环境中溶出度的微环境。进一步的优选所述聚合物骨架包含重量比为1:1.5~4的Soluplus与EudragitE100。本发明所提供的泊沙康唑固体分散体稳定性好，在胃肠道溶解性好，生物利用度高。

Description

抗真菌药物固体分散体

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含溶解或分子分散在聚合物骨架中的泊沙康唑固体分散体及其制备方法和含其的药物制剂。

背景技术

固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体或骨架中形成的一种以固体形式存在的分散系统。是常用的加速亲脂性和难溶性药物的溶出和增加其生物利用度的方法。载体的存在不仅防止具有较高固液表面张力的单个药物颗粒的聚集/黏附，而且也构建了其中药物的溶解度较高的一个微环境，从而增加难溶性药物的溶解度。尽管药学文献经常报道固体分散体的应用，但由于这些结构物理不稳定性（老化作用），储存期间，相分离，结晶生长或无定型（亚稳态）向晶态转化，均不可避免地导致溶解度和溶出速率降低。载体（通常为聚合物）的存在通常足以防止再结晶。因此，针对具体的药物选择合适的载体以防止再结晶非常重要。

当所选聚合物能够提高药物在水性环境中的溶解度时，并且聚合物能以足够缓慢的速率溶解以使药物与所述聚合物一起进入溶液，聚合物可以以这种方式构建一个其中药物溶解度较理想的微环境。如果聚合物溶解太快，所述微环境不能充分构建；如果聚合物溶解速度太慢将导致药物溶解太慢，因此选择几种载体（聚合物）联合使用来制备固体分散体，有希望提高药物物理稳定性和药物溶出度。

Soluplus是一种新型高度水溶性的聚乙烯基己酰胺（Polyvinylcaprolactam）-聚乙烯乙酸酯（Polyvinylacetat）-聚乙二醇（Polyethylene glycol）共嵌聚合物，它可以把不溶于水的药物有效成分制成固态溶液。亲脂的聚乙烯基己酰胺和聚乙烯乙酸酯，构成了非常稳定的复合体。亲水性的聚乙二醇保证了这种辅助成分能够在胃、肠道中溶解。Soluplus可以与水以任意比例混合，在许多有机溶剂中也具有较好的溶解性（BASF, Technical Information Soluplus, 2009, pp. 1–8.）。

Soluplus分子式为PEG6000/Caprolactam/Vinyl Acetate(13/57/30)，玻璃转化温度（Tg）为70℃，相对分子量约118000g/mol，结构式如下：

。

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和PVPVA64是水溶性高分子聚合物，有较强的抑晶作用，刘旭等在《固体分散体物理稳定性影响因素及抗老化研究进展》中提到PVP通过氢键作用抑制吲哚美辛重结晶（中国现代应用药学，2011年8月第28卷第8期，第710-717页）。

有研究表明Eudragit E100能起到使药物快速分散和增加溶出作用，但是单纯使用Eudragit E100作为载体制备的吲哚美辛固体分散体，药物在前十分钟几乎完全析出，但20min后药物以颗粒形式析出，并且报道当加入适量表面活性剂时可以起到增溶作用，并且抑制药物沉淀的析出（中国医院杂志，2007年第27卷第9期，第1203-1206页）。

聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS 1000）含有聚合度为23的聚乙二醇链，是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯的羧基与聚乙二醇(PEG)1000酯化得到，相对分子量约1513。 能在水中完全溶解而形成澄清透明溶液，并且在溶液中性质稳定。由于TPGS的两亲性质和良好的水溶性，对亲脂性物质而言是很好的非离子性表面活性剂。当其与难溶性药物形成胶束或乳剂时，将显著增加药物在胃肠中的吸收，从而提高生物利用度。依托泊苷、两性霉素B等药物用熔融法分散到TPGS-PVP中制备的固体共沉淀物流动性好，在模拟的胃液中体外释放迅速（于永新等，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯应用进展，沈阳药科大学学报，2006年6月第6期第23卷第407-412页）。

泊沙康唑(posaconazole，商品名为Noxafil®)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱的三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染（如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等），该药由美国Schering-Plough 公司研制上市，是一种新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，属于高亲脂性抗真菌药，与其他唑类抗菌药物相同，该药也是通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p) 活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较大活性。含结晶形式的泊沙康唑（40 毫克/毫升）的悬浮液尤其在美国和欧洲已作为Noxafil®被批准用于口服治疗侵入性真菌感染。

适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物的供给迄今受制于泊沙康唑游离碱化合物的差可溶性和弱碱性。泊沙康唑在低pH下可溶，例如，在胃的环境中（大约pH 1），泊沙康唑游离碱具有大约0.8毫克/毫升的溶解度。但是，当溶解在胃液中的泊沙康唑到达肠环境（通常酸性小于大约pH6.4）时，显著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，从而阻碍其在肠中的吸收。已经确定，在pH为大约pH 6.4或更碱性的环境中，泊沙康唑游离碱的溶解度小于大约1微克/毫升。

发明内容

本发明的目的是提供一种泊沙康唑固体分散体，以增加泊沙康唑在胃肠道的溶解性，克服其因溶解性差，导致生物利用度低的缺点。

为达到上述目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种包含分散在聚合物骨架中的泊沙康唑固体分散体，其特征在于，所述聚合物骨架包含两种聚合物，第一种聚合物，选自PVPVA64、重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物（Soluplus®）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）或泊洛沙姆188（Poloxamer 188）；第二种聚合物选自：Eudragit E100、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS 1000）或羟丙基甲基纤维素（HPMC）。

在一个优选的实施方案中，所述的聚合物骨架包含PVPVA64与Eudragit E100，优选PVPVA64与Eudragit E100的重量比为1:1.5~4，更优选PVPVA64与Eudragit E100的重量比为1:2.5~4。

在另一个优选的实施方案中，所述聚合物骨架包含Soluplus®与Eudragit E100，优选Soluplus®与Eudragit E100的重量比为1:1.5~4，更优选，Soluplus®与Eudragit E100的重量比为1:2.5~4。

在另一个优选的实施方案中，所述聚合物骨架包含Soluplus®与HPMC，优选Soluplus®与HPMC的重量比为1:1.5~4。

在另一个优选的实施方案中，所述聚合物骨架包含PVPVA64与HPMC，优选PVPVA64与HPMC的重量比为1:1.5~4。

在另一个优选的实施方案中，所述聚合物骨架包含Soluplus®与TPGS 1000，优选Soluplus®与TPGS 1000的重量比为3~9:1。

在另一个优选的实施方案中，所述聚合物骨架包含PVPVA64与TPGS 1000，优选PVPVA64与TPGS 1000的重量比为3~9:1。

优选本发明所述固体分散体中泊沙康唑与聚合物骨架的重量比为1:1~10，进一步优选所述固体分散体中泊沙康唑与聚合物骨架的重量比为1:1.5~5。

另一方，提供了本发明所述的固体分散体的制备方法，所述方法是通过喷雾干燥法制备或热熔挤出法制备，其中聚合物骨架包含Soluplus®与TPGS 1000或包含PVPVA64与TPGS 1000的固体分散体优选通过喷雾干燥法制备。

所述的热熔挤出法包括以下步骤：

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司）进行热挤出。设定螺杆转速为25r/min，在根据所述聚合物设定各区段至机头的温度进行试验，并设定最后两区的温度比泊沙康唑的熔点（170-172℃）高。将预先准备的药物与聚合物骨架投入加料斗，1~5min后，物料有机头模孔挤出，将挤出物盛接于铝盘中，室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛。

所述喷雾干燥法制备本发明所述固体分散体，包括以下步骤：

将泊沙康唑与聚合物骨架分别溶解到合适的有机溶剂中，然后将两份溶液混合，搅拌2h得到澄清溶液，根据不同聚合物骨架设置喷雾干燥器的入口温度和出口温度，用喷雾干燥器进行喷雾干燥，干燥后收集粉末，冷却，得到白色固体粉末。

发明人发现，聚合物骨架中，两种聚合物的重量比对泊沙康唑固体分散体的稳定性和溶解度影响非常大，举例说明，所述固体分散体中聚合物骨架包含Soluplus®与TPGS 1000或PVPVA64与TPGS 1000时，Soluplus®和PVPVA64对泊沙康唑具有稳定性，能抑制泊沙康唑析晶，TPGS 1000为泊沙康唑的溶解提供微环境，当TPGS 1000在聚合物骨架中含量过多或过少时，均不利于固体分散体中泊沙康唑的溶出，当TPGS 1000过少时，泊沙康唑累计释放量低于80%，并且，2h后已经溶解的泊沙康唑出现析晶现象，导致2h后，泊沙康唑溶解度降低；当TPGS 100含量过多时，两种聚合物难以混合均匀，并且导致固体分散体中泊沙康唑2h后的溶解度明显降低。发明人发现，当所述固体分散体中聚合物骨架包含的Soluplus®与TPGS 1000或PVPVA64与TPGS 1000重量比为3~9:1时，泊沙康唑溶解速率快，溶出效果好。

本发明所述的“水性环境”是指胃肠液；所述的“微环境”是指接近溶解的聚合物表面的区域以及表征所述区域的物理化学条件。

本发明中泊沙康唑与聚合物骨架的重量比是影响本发明所述固体分散体溶出度和稳定性的另一个重要因素，在固体分散体中，泊沙康唑含量过高，会导致泊沙康唑不能完全分散在聚合物骨架中，没有被聚合物溶解或分散的泊沙康唑在胃肠道中溶解性差，并容易以析晶的形式沉淀，当泊沙康唑含量过少时，一方面会导致有效剂量的泊沙康唑制剂尺寸过大，不利于口服，另一方面会导致聚合物骨架相对过量，从而导致制备的固体分散体黏度大，稳定性降低。发明人发现，本发明所述固体分散体中泊沙康唑与聚合物骨架的重量比为1:0.5~10是合适的，更优选1:1.5~5时，在体外溶出度和稳定性方面均表现令人满意的效果。

本发明所述固体分散体的聚合物骨架中，第一种聚合物对泊沙康唑具有稳定作用并可以使泊沙康唑均匀的或分子分散在其中，并且由于其水溶性好，在水性环境中能够迅速溶解，第二种聚合物，例如Eudragit E100和HPMC，由于其在水性环境中的溶解速度慢，为泊沙康唑的溶解提供了利于其溶解的微环境。

本发明提供的泊沙康唑固体分散体溶出速率快，性质稳定，所使用的聚合物骨架对泊沙康唑的溶解具有协同作用，并且第一种聚合物骨架不仅可以对泊沙康唑起到增溶作用，而且还可以防止溶解后的泊沙康唑析晶，从而显著的提高了泊沙康唑固体分散体的稳定性，第二种固体分散体提供了一种增加泊沙康唑溶解度的微环境。与泊沙康唑市售口服混悬剂相比，本发明提供的泊沙康唑固体分散体均能显著增加泊沙康唑的溶解度、溶出速率及生物利用度。

附图说明

图1显示由实施例2制备的固体分散体的X-射线粉末衍射图谱，图谱显示，泊沙康唑以无定型状态分散在聚合物骨架中。

图2显示实施例1~4、对比实施例1制备的固体分散体及纯的泊沙康唑（对照组）在体外溶出度曲线，纵坐标表示泊沙康唑的累计释放量（Q%）。

图3显示实施例1~4、对比实施例2制备的固体分散体及纯的泊沙康唑（对照组）在体外溶出度曲线，纵坐标表示泊沙康唑的累计释放量（Q%）。

以下结合具体实施例对本发明的其他方面和优点做进一步说明。

具体实施例

PVPVA64购买于BASF（Ludwigshafen, Germany），聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）购买于天津市博迪化工有限公司；羟丙甲基纤维素（HMPC E5）购买于湖洲展望科技有限公司；Soluplus购买于BASF（Ludwigshafen, Germany），TPGS 1000购买于Acros Organics, Geel, Belgium。其他试剂及辅料如无特殊说明均以常规方法市购获得。

实施例 1 含泊沙康唑和PVPVA64与Eudragit E100的固体分散体的制备

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将泊沙康唑、PVPVA64与Eudragit E100以质量比为100:20:80的物理混合物200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末。

实施例 2 含泊沙康唑和Soluplus®与Eudragit E100固体分散体的制备

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将泊沙康唑、Soluplus®与Eudragit E100以质量比为80:48:72的物理混合物200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末，其X-射线粉末衍射图谱见附图1。

实施例 3 含泊沙康唑和Soluplus®与HPMC固体分散体的制备

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将泊沙康唑、Soluplus®与HPMC以质量比为33.3:33.3:133.4的物理混合物200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末。

实施例 4含泊沙康唑和PVPVA64与HPMC的固体分散体的制备

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将泊沙康唑、PVPVA64与HPMC以质量比为18.2:72.7:109.1的物理混合物200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末。

实施例 5 含泊沙康唑和Soluplus®与TPGS 1000的固体分散体的制备

将泊沙康唑40g溶于250ml甲醇的盐酸溶液中（甲醇：浓盐酸10:1，v/v），搅拌至溶解澄清；将Soluplus®120g与TPGS 1000 40g溶于200ml甲醇/水(v/v，1:1)中；将上述两种溶液混合均匀，搅拌至澄清，用喷雾干燥器进行喷雾干燥，干燥器入口温度为115℃，出口温度为65℃，干燥后收集粉末，过80目筛，得到白色粉末。

实施例 6含泊沙康唑和Soluplus®与TPGS 1000的固体分散体的制备

类似实施例5的方法制备含泊沙康唑、Soluplus®与TPGS 1000重量比为40:144:16固体分散体。

实施例 7 含泊沙康唑和PVPVA64与TPGS 1000的固体分散体的制备

类似实施例5的方法制备含泊沙康唑、PVPVA64与TPGS 1000重量比为28.6:128.6:42.8固体分散体。

对比实施例 1 含泊沙康唑和Eudragit E100的固体分散体的制备

按照实施例2的类似操作方法制备含泊沙康唑和Eudragit E100质量比为80:120的固体分散体。

对比实施例 2含泊沙康唑和Soluplus®与TPGS 1000的固体分散体的制备

按照实施例5的类似操作方法制备含泊沙康唑、Soluplus®与TPGS 1000质量比为40:110:50的固体分散体。

试验实施例 1 泊沙康唑固体分散体的体外溶出度测定

以实施例1~7制备的含泊沙康唑的固体分散体作为试验组；以对比实施例1和2制备的泊沙康唑固体分散体及泊沙康唑原料药作为对照组。

按照溶出度检测方法（中国药典2010年版二部附录XC第二法）依法测定试验组和对照组中泊沙康唑的溶出曲线。以盐酸溶液（9→1000）1000ml为溶出介质，溶出温度为37℃，转速为每分钟75转，依法操作，在5、10、15、30、45、60、90、120、180min取5ml样品，并立即补充新鲜制备的溶出介质，用0.5μm微孔滤膜过滤，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，用紫外-可见分光光度法测定，在254nm的波长处分别测定吸收度；试验结果见附图2和3，纵坐标为泊沙康唑累计释放量（Q%）。

如附图2所示，实施例1~4制备的固体分散体在盐酸溶液中释放迅速，前30分钟泊沙康唑的累计释放量达到85%以上，其中，由实施例2和3制备的泊沙康唑固体分散体溶出速率较快，在前15分钟泊沙康唑累计释放量已经达到88%以上，并且3h内没有析出固体。实施例1制备的固体分散体由于泊沙康唑含量相对较高（泊沙康唑与聚合物骨架的质量比为1:1），已经溶解的泊沙康唑在3h左右开始以沉淀形式析出，这也证明了，泊沙康唑与聚合物骨架以合适的质量比制备固体分散体才能达到理想的效果。对比实施例1是泊沙康唑以40%的含量分散在Eudragit E100中，从图3可以看出，仅以Eudragit E100为聚合物骨架制备的泊沙康唑固体分散体溶出速率快，大约在5min 内泊沙康唑的累计释放量达到84%，但是随后泊沙康唑以沉淀形式析出，在约2h左右，泊沙康唑的溶出度减少到约51%，这从另一方面证明，本发明提供的固体分散体的聚合物骨架中第一聚合物对固体分散体中泊沙康唑具有稳定作用。

从图3可以看出，由实施例5~7的方法制备固体分散体溶出速率快，溶解度高，实施例5和7制备的固体分散体在15min时即可达到80%以上的累计释放量，实施例5~7的方法制备的固体分散体在3h内平均溶出度分别为91.4%，81%，96%。对比实施例2由于固体分散体的聚合物骨架中第二种聚合物（TPGS 1000）相对第一种聚合物（Soluplus）含量过高，1h后在过饱和溶液中析出泊沙康唑固体沉淀，从而导致2h时泊沙康唑的溶出度降低。

试验实施例 2 体内生物利用度试验

生物利用度可定义为活性药物成分或治疗部分从服用的剂量形式到被吸收进入体系的循环系统相对于标准品或对照品吸收的速率和程度。Cmax值定义为测得的抗真菌化合物的最高血浆浓度（即：峰值）。AUC(tf)为从零时间到最终可测量的取样时间的血药浓度-时间曲线下面积，通过梯形面积方法计算，并按下面的公司推算到无穷值（I）：AUC(I)= AUC(tf)*C(tf)/K，其中C(tf)是用线性回归计算出的在时间tf的估计浓度。相对生物利用度= AUC（试验品）/ AUC（对照品）。

为测定本发明提供的泊沙康唑的固体分散体和含其的药物制剂的生物利用度，进行如下试验：

将24只体重均为大约300g的14或15周龄的雄性Sprague-Dawly大鼠禁食12h后，将其随机分成3组，每组含8只大鼠。

向三组大鼠分别灌胃给予本发明实施例2和3制备的固体分散体和Noxafil口服混悬剂，剂量为20mg泊沙康唑/kg大鼠体重。在给药后0、2、4、6、8、10、12、24h由眼眶取血，分离出血清，处理，测定泊沙康唑含量。

试验结果发现由本发明实施例2和3制备的固体分散体在给药后3.1h达到最大血药浓度，与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比，本发明提供的固体分散体生物利用度均显著提高，通过AUC计算试验组相对于对照组的相对生物利用度，试验结果发现，实施例2和3制备的固体分散体的体内生物利用度分别是对照组的4.7倍和4.4倍。

按照本发明实施例1、4~7制备的固体分散体进行同样的试验，均得到类似效果。

从上述几组试验结果可以得出，本发明所提供的泊沙康唑的固体分散体及其制剂在溶出度、生物利用度方面均具有较好的性能。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (11)

1. 一种包含分散在聚合物骨架中的泊沙康唑固体分散体，其特征在于，所述聚合物骨架包含两种聚合物，第一种聚合物选自PVPVA64、重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物、聚乙烯吡咯烷酮或泊洛沙姆188；第二种聚合物选自：Eudragit E100、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素。

2.如权利要求1所述固体分散体，其特征在于，所述聚合物骨架包含PVPVA64与Eudragit E100。

3.如权利要求1所述固体分散体，其特征在于，所述聚合物骨架包含重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物与Eudragit E100。

4.如权利要求1所述固体分散体，其特征在于，所述聚合物骨架包含重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物与羟丙基甲基纤维素。

5.如权利要求1所述固体分散体，其特征在于，所述聚合物骨架包含PVPVA64与羟丙基甲基纤维素。

6.如权利要求2~5任一所述固体分散体，其特征在于，所述聚合物骨架其第一种聚合物与第二种聚合物重量比为1:1.5~4。

7.如权利要求1所述固体分散体，其特征在于，所述聚合物骨架包含重量比为3~9:1的重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。

8.如权利要求1所述固体分散体，其特征在于，所述聚合物骨架包含重量比为3~9:1的PVPVA64与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。

9.如权利要求1所述固体分散体，其特征在于，泊沙康唑与聚合物骨架的重量比为1:1~10。

10.如权利要求1~5或7~9任一所述固体分散体，其特征在于，所述固体分散体是通过喷雾干燥法制备。

11.如权利要求1~5任一所述固体分散体，其特征在于，所述固体分散体是通过热熔挤出法制备。