CN104510707A - 一种泊沙康唑固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种泊沙康唑固体分散体及该固体分散体的制备方法。本发明公开了一种泊沙康唑固体分散体，包含泊沙康唑和水溶性聚合物，其中泊沙康唑与水溶性聚合物的质量配比为1:0.5~10，和含其的药物组合物。本发明提供的泊沙康唑固体分散体能显著提高难溶性抗真菌剂泊沙康唑在小肠的溶出度，并能显著提高泊沙康唑的生物利用度，包含本发明的固体分散体的药物组合物制备的药物剂型，制备工艺简单，剂型质量稳定。

Description

一种泊沙康唑固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种泊沙康唑固体分散体和其制备方法以及其的药物制剂和在医药技术领域中的应用。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole，商品名为Noxafil)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱的三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染（如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等），该药由美国Schering-Plough公司研制上市，是一种新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，属于高亲脂性第二代抗真菌药，与其他唑类抗菌药物相同，该药也是通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p) 活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较大活性。

含结晶形式的泊沙康唑（40毫克/毫升）的悬浮液尤其在美国和欧洲已作为Noxafil?被批准用于口服治疗侵入性真菌感染。

适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物的供给迄今受制于泊沙康唑游离碱化合物的差可溶性和弱碱性。泊沙康唑在低pH下可溶。例如，在胃的环境中（大约pH 1），泊沙康唑游离碱具有大约0.8毫克/毫升的溶解度。但是，当溶解在胃液中的泊沙康唑到达肠环境（通常酸性小于大约pH 6.4）时，显著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，从而阻碍肠中的吸收。已经确定，在pH为大约pH 6.4或更碱性的环境中，泊沙康唑游离碱的溶解度小于大约1微克/毫升。

中国专利CN200780028686.3公开了一种纳米微粒泊沙康唑的组合物，以提高泊沙康唑的生物利用度。

提高难溶性药物溶出度的方法常用微粉化技术和固体分散体技术。药物微粉化以后，表面自由能教导，有自发聚结的趋势，降低了微粉化的效果，但由于制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。

固体分散体技术是常用的加速亲脂性和难溶性药物的溶出和增加其生物利用度的方法，传统的制备工艺有热压混合法、喷雾干燥法、共沉淀法、冷冻干燥法、共研磨法和超临界发。热熔挤出（HME）技术，又叫熔融挤出技术，是另一种新兴的技术，是将原药、聚合物辅料同时加至挤出机中，实现在单一挤出机中将药物与辅料混合、熔融、成型，由多相状态转化为单相状态的技术，广泛用于制备固体分散体（SD），由于其强烈的混合与剪切作用，能是药物更均匀的分散在载体中。HME不仅可以促进难溶性活性成分溶解从而提高其生物利用度，还可用于制备缓控释、肠溶制剂，并显示出独特的优势。固体分散体挤出后，形成挤出物，根据口模形状的不同，挤出物只需一步切割，便可制得片剂、颗粒剂、膜剂和植入剂，实现成型。

HME技术本身是一种工业化大生产技术，工艺简单，自动化程度高，操作过程没有溶剂参与，且热熔挤出过程使得药物由结晶型化合物转变为无定型态，从而更有利于药物自制剂中的溶出并增加制剂的稳定性，又因为它具有独特的混合极力，使药物和载体达到分子水平的混合。通过优选载体，可以使药物以无定型状态分散在载体中或者以分子状态溶解在载体中。Verreck等在Characterization of solid dispersions of itraconazole and hydroxylpropylmethylcelluylose prepared by melt extrusion-part（Int J Pharm, 2003,251(1/2): 165-174）中提到用该技术制备的口服广谱抗真菌药伊曲康唑的速释型固体分散体，体外溶出度达到了物理混合物的45倍，给健康受试者服用后，其AUC是市售胶囊的2.3倍。

已经有研究Soluplus可以提高难溶性药物的溶解度，使药物更易为人体所吸收，从而更有效缓解病症（Linn M, Collnot EM, Djuric D, etal. Soluplus? as an effective absorption enhancer of poorly soluble drugs in vitro and in vivo[J]. Eur J Pharm Sci. 2012 Feb 14; 45(3):336-43.）。Soluplus是一种新型高度水溶性的聚乙烯基己酰胺（Polyvinylcaprolactam）-聚乙烯乙酸酯（Polyvinylacetat）-聚乙二醇（Polyethylene glycol）共嵌聚合物，它可以把不溶于水的药物有效成分制成固态溶液。亲脂的聚乙烯基己酰胺和聚乙烯乙酸酯，构成了非常稳定的复合体。亲水性的聚乙二醇保证了这种辅助成分能够在胃、肠道中溶解。Soluplus可以与水以任意比例混合，在许多有机溶剂中也具有较好的溶解性（BASF, Technical Information Soluplus, 2009, pp. 1–8.）。Soluplus的玻璃转换温度（Tg）为相对较低的70℃，这样便可以使药物有效成分在120~180℃之间的温度范围内熔入到固态液体的辅助材料中。Soluplus的CAS为402932-23-4，分子式为PEG6000/Caprolactam/Vinyl Acetate(13/57/30)，相对分子量约118000g/mol，结构式如下：

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发明内容

本发明的目的是克服现有技术中泊沙康唑制剂在小肠溶解性差，溶出率低，生物利用度低的缺点，提供一种泊沙康唑固体分散体，药物组合物及其制备方法，所述泊沙康唑固体分散体包含泊沙康唑和一种水溶性聚合物。

本发明提供的泊沙康唑固体分散体，其中，泊沙康唑和水溶性聚合物的质量配比为1:0.5~10。

优选泊沙康唑与水溶性聚合物的质量配比为1:2~6。

其中，所述的水溶性聚合物为两亲共聚物，其是通过乙烯基单体在聚醚组分存在下自由基聚合物得到，聚醚用作接枝基体；所述两亲共聚物是i）30%~80%重量的N-乙烯基内酰胺，ii）10%~50%重量的乙酸乙烯酯，和iii）10%~50%重量的聚醚形成的共嵌物，其中，i）、ii）和iii）之和为100%。

优选所述的两亲共聚物是i）50%~60%重量的N-乙烯基内酰胺，ii）25%~35%重量的乙酸乙烯酯，和iii）10%~20%重量的聚醚形成的共嵌物，其中，i）、ii）和iii）之和为100%。

进一步，所述的N-乙烯基内酰胺优选为N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物；所述的聚醚优选为聚亚烷基二醇，特别优选聚乙二醇。合适的还有聚丙二醇、聚四氢呋喃或由2-乙基环氧乙烷或2,3-二甲基环氧乙烷得到的聚丁二醇；合适的聚醚还有由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规则或嵌段共聚物，如聚乙二醇-聚丙二醇共嵌聚合物；优选的聚亚烷基二醇还包括在一个或两个OH端基上烷基化的那些，可能的烷基为支化或非支化C1~C22烷基，进一步优选C1~C18烷基，如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。

进一步，所述的两亲共聚物优选为重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N- 乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的接枝共聚物（商标名Soluplus，BASF SE市购的共聚物）。

本发明所述泊沙康唑包括但不限于泊沙康唑及其溶剂化合物、水合物、各种晶型、非晶型、泊沙康唑的可药用盐和泊沙康唑前体药物。本发明所述的两亲共聚物可以直接市购获得，或者参考WO2007051743和WO2009013202公开的方法制备。

本发明还提供了一种所述泊沙康唑固体分散体的制备方法，包含以下步骤：

a）将泊沙康唑与水溶性聚合物（Soluplus）以1:0.5~10的质量配比掺合，形成均匀的掺合物；b）将步骤a中制备的掺合物加热至一定温度，形成在水溶性聚合物（Soluplus）中的泊沙康唑游离碱的熔融分散体，所述温度是：高于泊沙康唑的玻璃转变温度（Tg）（优选大约60℃），优选高于在水溶性聚合物（Soluplus）中包含泊沙康唑的分子分散体的玻璃转变温度，更优选高于水溶性聚合物（Soluplus）的玻璃转变温度；并且低于泊沙康唑的熔点（通常大约169℃），优选低于该混合物中存在的水溶性聚合物（Soluplus）的玻璃转化温度和高于该混合物的熔化温度的温度，由此形成熔体，任选在加热的同时掺合该掺合物；和c）冷却步骤b中形成的熔融分散体，由此提供包含溶解或分子分散在水溶性聚合物（Soluplus）中的泊沙康唑的固体组合物。任选的，在b和c之间，任选的挤出该熔体以提供具有所需横截面积形状的挤出物。

本发明所提供的一种泊沙康唑的固体分散体可以由上述熔融挤出方法制备获得，也可以按照本技术领域技术人员已知的固体分散体的常规制备方法如热压混合法、喷雾干燥法、共沉淀法、冷冻干燥法、共研磨法和超临界法等制备获得。

本发明上述的泊沙康唑固体分散体作为活性成分用于治疗时，可以直接给予患者单纯的泊沙康唑固体分散体，如将泊沙康唑固体分散体以散剂的形式或直接灌装空胶囊给予患者口服。为保证药剂品质和药物剂型的多样性，可以将含有泊沙康唑的固体分散体和常规可药用辅料以药物组合物的剂型给予患者服用，其中，在固体分散体和药用辅料制备的药物制剂中，泊沙康唑固体分散体所提供的泊沙康唑含量为80mg~500mg，优选100mg~200mg。

本发明所述的药用辅料是指进行制剂生产时所需要添加的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、pH调节剂等，这些药物辅料的添加属于本领域技术人员的常规技术手段，加入量属于不影响本发明的效果的范围。

所述的填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉等；所述的粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、淀粉浆、聚乙二醇、聚维酮等；所述的崩解剂包括低取代的羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、泡腾崩解剂等；所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇等；所述的着色剂包括甜菜红、紫胶红、越桔红、木薯叶粉、柠檬核素等；所述的调味剂包括麦芽糖醇、甜菊素、果糖、橘子香精等；所述的pH调节剂包括磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、氢氧化钠、稀盐酸、碳酸钠等；另外还可包括其他常规的、恰当的添加剂，如润湿剂或乳化剂等。这些药物辅料的含量属于不影响本发明的效果的范围。

本发明所述的药物组合物为含有药物活性成分和药用辅料成分的半成品、制剂、制剂组合物，通常可以生产的制剂剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂等。固体制剂还可以通过涂覆膜包衣，例如制成糖包衣、肠溶包衣等，以掩盖药物相关的味道或进一步提高产品稳定性。优选提供用于向患者给药的剂型。

本发明所述的泊沙康唑固体分散体，是泊沙康唑以无定型状态高度分散在水溶性聚合物中的固体粉末，泊沙康唑分子的聚集或晶态形式发生改变，使得泊沙康唑水溶性得到显著改善，以本发明所提供的水溶性聚合物Soluplus作为固体分散体的载体，显著增加泊沙康唑在小肠的溶解性和溶出速率，大大提高生物利用度。

采用热熔挤出技术制备泊沙康唑和水溶性载体的固体分散体，实现了无粉尘、连续化操作，具有良好的重现性、极高的生产效率和在线监测。由于整个挤出过程持续时间很短且无须加入水或有机溶剂，不需加热干燥，因此不易发生水解问题。用本发明提供的泊沙康唑固体分散体制备的药物制剂，制备工艺简单，制剂质量稳定，适合工业化生产。

附图说明

图1显示实施例1制备的泊沙康唑和Soluplus固体分散体的X-射线粉末衍射图谱。

图2显示试验实施例1测定的泊沙康唑的累计溶出量曲线。

具体实施例

以下结合具体实施例对本发明的其他方面和优点做进一步说明。

本发明所使用的泊沙康唑由博瑞生物医药（苏州）有限公司提供，Soluplus购买于BASF（Ludwigshafen, Germany），Noxafil购买于先灵葆雅公司。其他试剂及辅料如无特殊说明，均以常规方法市购获得。

 

实施例1 热熔挤出法制备泊沙康唑和Soluplus固体分散体

采用同向双螺杆挤出机TE-20（德国科倍隆科亚公司），设定各区段至机头的温度，平衡20Min后，设定螺杆转速为25r/min，将泊沙康唑和Soluplus 1:6（质量比）的物理混合物200g投入加料斗中，1min后，物料机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于玻璃板上，冷却至室温条件下放置4h后，粉碎，过80目筛，得到白色粉末，X-射线粉末衍射显示，泊沙康唑以无定型状态分散在Soluplus中（如附图1所示）。

实施例2 采用熔融法制备泊沙康唑和Soluplus固体分散体

将33克Soluplus和67克泊沙康唑掺合在一起，直至制成泊沙康唑和Soluplus的均匀掺合物，然后加热熔融，搅拌，使泊沙康唑充分分散在载体中后，置于冰盐浴上，剧烈搅拌，迅速冷却固化，再放置在-20℃冰箱中冷却2h，放在保干器中干燥2天后，粉碎，过80目筛备用。

实施例3 采用冷冻干燥法制备泊沙康唑和Soluplus固体分散体

将10g的泊沙康唑溶于50ml甲醇和浓盐酸的混合溶液中（甲醇:浓盐酸=10:1，V/V），搅拌混合均匀；将100g Soluplus溶于纯化水中制备成30%水溶液；将上述两份溶液混合并搅拌2h，得到澄清溶液；将上述澄清溶液通过0.45μm聚四氟乙烯过滤器（Rezist 30, Whatman, Dassel, Germany）过滤；液氮冷却，最后冻干56h，得到白色固体粉末。

实施例4 采用喷雾干燥法制备泊沙康唑和Soluplus固体分散体

将泊沙康唑25g溶于250ml甲醇中，搅拌至溶解澄清；将Soluplus75g溶于纯化水中，配置成30%的水溶液；将上述两种溶液混合物均匀至澄清，用喷雾干燥器进行喷雾干燥，干燥器入口温度为115℃，出口温度为65℃，干燥后收集粉末，得到泊沙康唑和Soluplus固体分散体。

实施例5 含泊沙康唑和Soluplus固体分散体的片剂的制备

将实施例1制备的泊沙康唑和Soluplus固体分散体70克与3.85克Soluplus、5克微晶纤维素（Avicel PH102, NF等级，原样使用）4克低取代的羟丙基纤维素（LH-B1，Shin-Etsu，原样使用）混合物均匀，再向其中加入1.1g二氧化硅混合均匀，再向上述混合物中加入0.25克硬脂酸镁继续掺合，直至混合物均匀，采用常规压片机压制成片剂，每片泊沙康唑含量为200mg。

实施例6 以实施例4中制备的泊沙康唑和Soluplus固体分散体与下列辅料按比率混合制备肠溶胶囊剂

实施例1中制备的泊沙康唑和Soluplus固体分散体400mg，淀粉50mg，甜菊素20mg，交联聚维酮10mg，微粉硅胶10mg。按照肠溶胶囊剂的常规制备工艺制备成泊沙康唑的肠溶胶囊剂，每个胶囊中泊沙康唑含量为100mg。

上述制剂的浓度范围可以变化，这一点对于本领域的技术人员来说是显而易见的。

试验实施例1 溶出度试验

按照溶出度检测方法（中国药典2005年版二部附录XC第三法），采用浆法依法测定实施例1、3、4、5的制剂，和对照组Noxafil口服混悬剂的泊沙康唑的溶出曲线；以磷酸盐缓冲液（pH6.8）250ml为溶出介质，转速为每分钟75转，在5、10、15、20、30、45、60、80分钟时各取出溶出液10ml，并补液10ml，以0.8μm微孔滤膜过滤，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，用紫外-可见分光光度法测定，在254nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取泊沙康唑对照品适量，先用无水甲醇溶解，再加上述溶剂稀释制成每1ml中含有25μg的溶液，同法测定吸收度。试验结果见附图2，纵坐标为泊沙康唑累计释放量。在该试验方案中优选USP溶出仪II（桨式溶出仪）进行溶出试验。

试验实施例2 体内吸收试验

生物利用度可定义为活性药物成分或治疗部分从服用的剂量形式到被吸收进入体系的循环系统相对于标准品或对照品吸收的速率和程度。C_max值定义为测得的抗真菌化合物的最高血浆浓度（即：峰值）。AUC_(tf)为从零时间到最终可测量的取样时间的血药浓度-时间曲线下面积，通过梯形面积方法计算，并按下面的公式推算到无穷值（I）：AUC(I)= AUC_(tf)*C_(tf)/K，其中C_(tf)是用线性回归计算出的在时间tf的估计浓度。

为了研究本发明制剂中所含泊沙康唑的生物利用度，进行了如下体内吸收试验。

将24只体重均为大约300g的14或15周龄的雄性Sprague-Dawly大鼠禁食12h后，将其随机分成3组，每组含8只大鼠。

向三组大鼠分别灌胃给予本发明实施例1制备的固体分散体、实施例5制备的片剂和Noxafil口服混悬剂，剂量为20mg泊沙康唑/kg大鼠体重。在给药后0、2、4、6、8、10、12、24h由眼眶取血，然后从中分离出血清，处理，测定泊沙康唑含量。试验结果发现由本发明实施例1制备的固体分散体和实施例5制备的片剂在给药后3.5h达到最大血药浓度，与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比，本发明提供的固体分散体和片剂生物利用度均显著提高，其中实施例1制备的固体分散体C_max和AUC与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比分别提高了397%和421%。实施例5制备的片剂与市售的泊沙康唑口服混悬剂Noxafil相比，C_max和AUC分别提高386%和392%。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种泊沙康唑固体分散体，其特征在于，包含泊沙康唑和一种水溶性聚合物，其中泊沙康唑与水溶性聚合物的重量比为1:0.5~10。

2.如权利要求1所述的泊沙康唑固体分散体，其特征在于，泊沙康唑与水溶性聚合物的重量比为1:2~6。

3.如权利要求1所述的泊沙康唑固体分散体，其特征在于，所述的水溶性聚合物为两亲共聚物，其是i）30%~80%重量的N-乙烯基内酰胺，ii）10%~50%重量的乙酸乙烯酯，和iii）10%~50%重量的聚醚形成的共嵌物，其中，i）、ii）和iii）之和为100%。

4.如权利要求3所述的泊沙康唑固体分散体，其特征在于，所述的两亲共聚物是i）50%~60%重量的N-乙烯基内酰胺，ii）25%~35%重量的乙酸乙烯酯，和iii）10%~20%重量的聚醚形成的共嵌物，其中，i）、ii）和iii）之和为100%。

5.如权利要求3或4所述的泊沙康唑固体分散体，其特征在于，所述的N-乙烯基内酰胺为N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物；所述的聚醚为聚亚烷基二醇。

6.如权利要求3或4所述的泊沙康唑固体分散体，其特征在于，所述的两亲共聚物是重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共聚物。

7.一种含泊沙康唑固体分散体的药物组合物，其特征在于含有如权利要求1所述泊沙康唑固体分散体和药用辅料。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，单位制剂中泊沙康唑固体分散体所提供的泊沙康唑含量为80mg~500mg。