CN103006568A - 非洛地平固态分散物及其制备方法 - Google Patents
非洛地平固态分散物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103006568A CN103006568A CN201310002852XA CN201310002852A CN103006568A CN 103006568 A CN103006568 A CN 103006568A CN 201310002852X A CN201310002852X A CN 201310002852XA CN 201310002852 A CN201310002852 A CN 201310002852A CN 103006568 A CN103006568 A CN 103006568A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solid dispersion
- felodipine
- dispersion thing
- preparation
- carrier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种非洛地平药物固态分散物及其制备方法。本发明以难溶性药物非洛地平为活性成分，将活性药物与高分子载体按照一定比例混合均匀后，通过热熔挤出法制备得到非洛地平的固态分散物，其中，非洛地平药物占整个固态分散物总质量的10~40%。本发明可以有效提高非洛地平的溶出度，同时制备工艺简单，避免了由有机溶剂的加入引发的溶剂残留等问题。
Description
技术领域
本申请属于化学制药技术领域，特别涉及一种非洛地平固态分散物及其制备方法。
背景技术
非洛地平，化学名称为2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子式为C18H19Cl2NO4，是一种选择性钙离子拮抗药，具有较好的降压作用。非洛地平的降压机理主要是通过抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，同时在治疗剂量范围内对心肌收缩力和心脏传导无直接作用，对静脉平滑肌和肾上腺素血管张力无影响，故不易引起体位性低血压。同时，非洛地平的价格便宜、安全性高也使其成为最常用的降压药物之一。
作为众多难溶性药物中的一员，非洛地平同样存在由低溶解度引起的生物利用度低，药效受到影响的问题。因此，提高和控制非洛地平的溶解速率和溶解度已成为非洛地平制剂开发面临的首要问题。中国专利申请号200410018414.3将非洛地平和填充剂、粘合剂、崩解剂充分混合，压片制得非洛地平分散片，但专利仅仅公开了分散片的制备方法，并没有对溶出结果做进一步描述。中国专利申请号200610103992.6公开了一种非洛地平单室双层渗透泵控释药物组合物，有效的控制药物的释放，但专利组合物中分为含药层、助推层、包衣层等不同组成，制作工艺也相对繁琐。除了对传统制剂组成和设计进行改进以外，近几年来，环糊精包含技术、脂质体技术、微粉化技术、固态分散技术等增溶缓释方法也得到了人们广泛关注。参考中国专利申请号201010291477.1周满祥等人将环糊精系物质和非洛地平制成非洛地平环糊精系包合物后，与其他成分混合制成缓释片，用以调节非洛地平的稳定释放。中国发明专利申请号201210216820.5将微粉化的非洛地平与增溶剂、粘合剂混合后包裹在以美托洛尔盐和缓释骨架材料组成的片芯上，制成了含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片。针对湿法制粒带来的由溶剂使用对非洛地平稳定性造成影响的问题，曹呈勇等公开了一种基于干法制粒的方法（申请号201010549054.5），该方法将非洛地平与分散剂一起微粉化后，采用干法制粒制备非洛地平药物制剂，避免了水及有机溶剂的使用，减少了湿热过程及生产能耗，便于生产过程中的质量控制，但干法也存在着不易将药物与辅料混匀的现象。
上述现有技术方法在一定程度上对非洛地平药物的溶解起到了增溶和缓释的效果，但制备工艺复杂、存在着由于有机溶剂的加入带来的溶剂残留问题。虽然干法制粒、熔融法制备固态分散物可以消除溶剂残留的问题，但也存在样品混合不均等技术缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的不足，提供一种制备工艺更为简单，无有机溶剂残留影响，适合工业化生产的非洛地平固态分散物及其制备方法，用以有效提高难溶药物非洛地平的溶出度。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种非洛地平固态分散物，包括非洛地平活性药物和固态分散物载体，其中，所述固态分散物载体选自Soluplus（聚乙烯已内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚）、聚醋酸乙烯酯-聚维酮中的一种或两种的组合，所述非洛地平活性药物以分子级水平分散在所述固态分散物载体中。
在上述的非洛地平固态分散物中，所述的聚醋酸乙烯酯-聚维酮为聚乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯（Kollidon VA64）。
在上述的非洛地平固态分散物中，所述非洛地平活性药物和固态分散物载体的质量比为1:1.5~1:10。
本发明还公开了一种非洛地平固态分散物的制备方法，包括：按照一定质量比例称量非洛地平活性药物和固态分散物载体并均匀混合，将混合物热熔挤出得到挤出物，冷却至室温，研磨后得到固态分散物。
在上述的非洛地平固态分散物的制备方法中，所述的混合物热熔的温度为100~150℃，热熔挤出仪的螺杆转速为10~50 rpm。
优选的，所述的混合物热熔的温度为100~130℃，热熔挤出仪的螺杆转速为10~30 rpm。
本发明的特点是通过以Soluplus或聚醋酸乙烯酯-聚维酮作为水溶性高分子载体，采用热熔挤出的方法将难溶性药物非洛地平以分子水平分散在载体中获得固态分散物。对照现有技术，本发明在实现对非洛地平增溶的同时，制备工艺简单、实用，适合工业化生产，是一种无溶剂参与、较为简单、易控的非洛地平固态分散物制备方法。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1所示为本发明实施例中非洛地平及以Soluplus为分散载体的各固态分散物溶出曲线；
图2所示为本发明实施例中非洛地平及以Kollidon VA64为分散载体的各固态分散物溶出曲线；
图3所示为本发明实施例中固态分散物3加速实验前后的NMR谱图;
图4所示为本发明实施例中固态分散物7加速实验前后的XRD谱图。
具体实施方式
热熔挤出(Hot-Melt Extrusion , HME ) 技术最初应用于塑料和高分子加工行业, 从20世纪90年代开始, 这一技术开始引入制药行业, 并得到迅速发展和应用。HME技术是将原药、聚合物辅料同时加至挤出机中, 实现在单一挤出机中将药物与辅料混合、熔融、成型, 由多相状态转为单相状态的技术,广泛用于制备固体分散体(Solid Dispersion , SD) ,由于其强烈的混合与剪切作用, 能使药物更均匀地分散在载体中。HME技术主要用于提高难溶性药物的水中溶解度、缓释、 掩味等, 并显示出独特的优势。但国内还较少使用该技术,且在制药行业没有系统研究及应用。
水溶性载体材料SoluPlus是德国BASF 公司2009年研发的应用于HME 的新型辅料, 由聚乙二醇、乙烯己内酸胺和乙酸乙烯酷共聚而成, 是具有两亲性的高分子增溶剂。由于具有良好的可挤压性、高流动性及抑晶性广泛应用, 尤其适用于HME 技术制备固体分散体"同时由于SoluPlus 单一的玻璃化温度, 在HME 应用中使药物以分子形式存在于载体材料中, 稳定性更好。
本实施例采用HME 技术, 以Soluplus或聚醋酸乙烯酯-聚维酮为载体制备非洛地平固态分散物，与传统方法制备的分散物相比, 非洛地平活性药物以分子级水平分散在固态分散物载体中，分布均匀，药物吸收迅速。
具体地，本发明实施例公开了一种非洛地平固态分散物，包括非洛地平活性药物和固态分散物载体，所述固态分散物载体选自Soluplus、聚醋酸乙烯酯-聚维酮中的一种或两种的组合，所述非洛地平活性药物以分子级水平分散在所述固态分散物载体中。
本发明实施例还公开了上述非洛地平固态分散物的制备方法，包括：按照一定质量比例称量非洛地平活性药物和固态分散物载体并均匀混合，将混合物热熔挤出得到挤出物，冷却至室温，研磨后得到固态分散物。
本发明通过下列实施例作进一步说明：根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：固态分散物1
称取2 g非洛地平药物和18 g固态分散物载体Soluplus，均匀混合后，将混合物进料到适宜温度的热熔挤出仪中，挤出仪螺杆转速为：20 rpm，挤出温度：130 ℃，从挤出仪出口得到透明条状挤出物，冷却至室温，根据后续制剂或分析需求破碎至一定粒度，过筛，收集粒径大小75-250 μm的固态分散物。
实施例2：固态分散物2
称取4 g非洛地平药物和16 g固态分散物载体Soluplus，均匀混合后，将混合物进料到热熔挤出仪中，挤出仪螺杆转速为：20 rpm，挤出温度：130 ℃，从挤出仪出口得到透明条状挤出物，冷却至室温，根据后续制剂或分析需求破碎至一定粒度，过筛，收集粒径大小75-250 μm的固态分散物。
实施例3：固态分散物3
称取6 g非洛地平药物和14 g固态分散物载体Soluplus，均匀混合后，将混合物进料到热熔挤出仪中，挤出仪螺杆转速为：20 rpm，挤出温度：130 ℃，从挤出仪出口得到透明条状挤出物，冷却至室温，根据后续制剂或分析需求破碎至一定粒度，过筛，收集粒径大小75-250 μm的固态分散物。
实施例4：固态分散物4
称取8 g非洛地平药物和12 g固态分散物载体Soluplus，均匀混合后，将混合物进料到热熔挤出仪中，挤出仪螺杆转速为：20 rpm，挤出温度：130 ℃，从挤出仪出口得到透明条状挤出物，冷却至室温，根据后续制剂或分析需求破碎至一定粒度，过筛，收集粒径大小75-250 μm的固态分散物。
实施例5：固态分散物5
称取2 g非洛地平药物和18 g固态分散物载体Kollidon VA64，均匀混合后，将混合物进料到热熔挤出仪中，挤出仪螺杆转速为：20 rpm，挤出温度：130 ℃，从挤出仪出口得到透明条状挤出物，冷却至室温，根据后续制剂或分析需求破碎至一定粒度，过筛，收集粒径大小75-250 μm的固态分散物。
实施例6：固态分散物6
称取4 g非洛地平药物和16 g固态分散物载体Kollidon VA64，均匀混合后，将混合物进料到热熔挤出仪中，挤出仪螺杆转速为：20 rpm，挤出温度：130 ℃，从挤出仪出口得到透明条状挤出物，冷却至室温，根据后续制剂或分析需求破碎至一定粒度，过筛，收集粒径大小75-250 μm的固态分散物。
实施例7：固态分散物7
称取6 g非洛地平药物和14 g固态分散物载体Kollidon VA64，均匀混合后，将混合物进料到热熔挤出仪中，挤出仪螺杆转速为：20 rpm，挤出温度：130 ℃，从挤出仪出口得到透明条状挤出物，冷却至室温，根据后续制剂或分析需求破碎至一定粒度，过筛，收集粒径大小75-250 μm的固态分散物。
实施例8：固态分散物8
称取8 g非洛地平药物和12 g固态分散物载体Kollidon VA64，均匀混合后，将混合物进料到热熔挤出仪中，挤出仪螺杆转速为：20 rpm，挤出温度：130 ℃，从挤出仪出口得到透明条状挤出物，冷却至室温，根据后续制剂或分析需求破碎至一定粒度，过筛，收集粒径大小75-250 μm的固态分散物。
固态分散物的溶出度测定
按照美国药典标准对溶出仪进行校正，采用超纯水为溶剂，溶出温度37 ± 0.5 ℃，转速100 rpm，每隔一定时间从900 ml溶出液中取出5 ml，用孔径为0.22 μm的滤膜过滤后，用紫外-可见分光光度法在360 nm处检测响应信号，计算溶出度；每次取样完毕后补充等体积的新鲜溶剂。
由附图1、2可知：各固态分散物中非洛地平的溶出速度和释放度明显高于原料药的溶出。在以Soluplus为载体的固态分散物中，10 h溶解平衡后，纯原料药在的溶出度仅有5 %，而固态分散物的溶出度最高可达50 %。在以Kollidon VA64为载体的固态分散物中，3h溶解平衡后，固态分散物的溶出度最高可达75 %。
固态分散物的稳定性分析
将以Kollidon VA64为载体的固态分散物7置于温度为40 ± 0.5 ℃，相对湿度为75% ± 3% 的环境中加速实验1个月，观察样品晶型变化，具体操作参照中国药典附录XIX C。
由附图3、4可知：2个月的加速实验后，固态分散物3和固态分散物7中的非洛地平仍以原有形态存在于固态分散物中，药物的结晶度没有增大，表明该体系稳定。
非洛地平与Soluplus结构式及编号如下：
表1是载药量30%的非洛地平-Soluplus固态分散物的13C NMR谱峰归属及13C-detected 1H T1。由表1可以看出，非洛地平与Soluplus的13C-detected 1H T1弛豫时间基本相同，表明该体系是一个均一的固态分散体系，非洛地平是以分子级水平分散在固态分散物中。
表1
综上所述本发明具体实施范例，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，或者使用其他固态分散物载体（如：聚合物纤维素醚类衍生物等）按照受此发明专利保护的技术方案制备的以非洛地平为活性药物，以热熔挤出技术为制备方法获得的相关成果，均属本发明保护范围之内。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。
Claims (6)
1.一种非洛地平固态分散物，包括非洛地平活性药物和固态分散物载体，其特征在于：所述固态分散物载体选自Soluplus、聚醋酸乙烯酯-聚维酮中的一种或两种的组合，所述非洛地平活性药物以分子级水平分散在所述固态分散物载体中。
2.根据权利要求1所述的非洛地平固态分散物，其特征在于：所述的聚醋酸乙烯酯-聚维酮为聚乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯。
3.根据权利要求1所述的非洛地平固态分散物，其特征在于：所述非洛地平活性药物和固态分散物载体的质量比为1:1.5~1:10。
4.权利要求1至3任一所述的非洛地平固态分散物的制备方法，其特征在于，包括：按照一定质量比例称量非洛地平活性药物和固态分散物载体并均匀混合，将混合物热熔挤出得到挤出物，冷却至室温，研磨后得到固态分散物。
5.根据权利要求4所述的非洛地平固态分散物，其特征在于：所述的混合物热熔的温度为100~150℃。
6.根据权利要求5所述的非洛地平固态分散物，其特征在于：所述的混合物热熔的温度为100~130℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310002852XA CN103006568A (zh) | 2013-01-05 | 2013-01-05 | 非洛地平固态分散物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310002852XA CN103006568A (zh) | 2013-01-05 | 2013-01-05 | 非洛地平固态分散物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103006568A true CN103006568A (zh) | 2013-04-03 |
Family
ID=47956035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310002852XA Pending CN103006568A (zh) | 2013-01-05 | 2013-01-05 | 非洛地平固态分散物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103006568A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104510707A (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种泊沙康唑固体分散体及其制备方法 |
| CN111405894A (zh) * | 2017-11-30 | 2020-07-10 | 比特制药股份有限公司 | 制备固体分散体的方法和设备 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102657617A (zh) * | 2012-05-09 | 2012-09-12 | 北京化工大学 | 一种尼美舒利的热熔挤出速释制剂及其热熔挤出方法 |
-
2013
- 2013-01-05 CN CN201310002852XA patent/CN103006568A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102657617A (zh) * | 2012-05-09 | 2012-09-12 | 北京化工大学 | 一种尼美舒利的热熔挤出速释制剂及其热熔挤出方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 靖博宇 等: "《非洛地平固体分散体的制备和体外溶出度考察》", 《沈阳药科大学学报》 * |
| 高显峰 等: "《热熔挤出技术制备硝苯地平固体分散体》", 《中国现代应用药学》 * |
| 黄健 等: "《热熔挤出技术制备普罗布考固体分散体及其大鼠体内药动学研究》", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104510707A (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种泊沙康唑固体分散体及其制备方法 |
| CN111405894A (zh) * | 2017-11-30 | 2020-07-10 | 比特制药股份有限公司 | 制备固体分散体的方法和设备 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Palem et al. | Oral transmucosal delivery of domperidone from immediate release films produced via hot-melt extrusion technology | |
| TW411277B (en) | Percutaneous tape preparation containing fentanyl | |
| Feng et al. | Evaluation of polymer carriers with regard to the bioavailability enhancement of bifendate solid dispersions prepared by hot-melt extrusion | |
| Aceves et al. | Preparation and characterization of Furosemide-Eudragit controlled release systems | |
| CN102387789A (zh) | 含有无定形cddo-me的延迟释放口服组合物 | |
| CN104055743B (zh) | 一种含利伐沙班口服制剂的制备方法 | |
| CN105640913B (zh) | 一种奥美沙坦酯片及其制备方法 | |
| Liu et al. | Enhanced dissolution and oral bioavailability of tanshinone IIA base by solid dispersion system with low-molecular-weight chitosan | |
| Sabale et al. | Isolation and characterization of jackfruit mucilage and its comparative evaluation as a mucoadhesive and controlled release component in buccal tablets | |
| CN101322694A (zh) | 双氯芬酸钾缓释片及其生产工艺 | |
| CN102846575B (zh) | 硝苯地平缓释片及其制备方法 | |
| CN104586770A (zh) | 一种盐酸帕唑帕尼的热熔挤出制剂及其制备方法 | |
| CN103006568A (zh) | 非洛地平固态分散物及其制备方法 | |
| CN102657602B (zh) | 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法 | |
| US20190358331A1 (en) | Drug sustained-release carrier and method for producing same | |
| CN101732235B (zh) | 一种枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂的制备方法 | |
| CN104940173B (zh) | 可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂及其制备方法 | |
| CN108785256B (zh) | 一种固体分散体及其制备方法 | |
| CN106821961B (zh) | 一种热熔挤压制备奥拉西坦口腔膜剂的方法 | |
| JPH10194995A (ja) | 温度感受性徐放性基剤及び温度感受性徐放性システム | |
| CN103301083A (zh) | 一种硝苯地平缓释片剂及其制备方法 | |
| Pinto et al. | Cellulose ethers for extrusion applications | |
| CN109925289B (zh) | 地氯雷他定分散片 | |
| Vijaya et al. | Development and in vitro evaluation of Eudragit E100 and PVP based matrix films for the transdermal delivery of Repaglinide | |
| CN103877073B (zh) | 一种斑蝥酸钠控释制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130403 |