CN111405894A - 制备固体分散体的方法和设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备包含药物活性成分、聚合物粘合剂和可选的一种或更多种助剂的固体分散体的熔融挤出方法,所述熔融挤出方法包括:a)将预先确定量的聚合物粘合剂、预先确定量的活性成分和可选的预先确定量的助剂以分批式操作置于熔融容器中;使所述聚合物粘合剂在搅动下熔融以将所述活性成分分散在所述聚合物粘合剂中,从而获得熔融的预分散体;b)将所述预分散体进料到挤出机中以使所述预分散体均质化并通过模具释放熔体;和c)使所述熔体固化。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备包含药物活性成分、聚合物粘合剂和可选的一种或更多种助剂的固体分散体的熔融挤出方法和设备。
背景技术
一般而言,如本领域技术人员所知,熔融挤出工艺在常规挤出机中进行。
熔融挤出工艺包括以下步骤:制备一种或更多种药物活性成分、聚合物粘合剂与助剂的熔体,并将所述熔体冷却直至其固化。“熔融”是指转变成液态或橡胶态,其中一种组分可以均匀地嵌入其他组分中。此外,熔融挤出是快速、连续的制造过程,不需要进一步的干燥或不连续的工艺步骤。它提供短时间的热暴露,因此可以加工热敏活性成分。可以通过添加增塑剂来降低工艺温度。与其他工艺相比,它需要相对较低的设备投资。
根据常规程序,例如US 5,792,4474中描述的程序,将一种或更多种药物活性成分、聚合物粘合剂和可选的助剂进行干混以获得粉末共混物,将其转移至挤出机中。挤出机的旋转螺杆使共混物移动通过挤出机的加热机筒,从而使粉末共混物熔融并且通过模具释出熔融的分散体产品。然后使其冷却以形成挤出物。在加工过程中存在的对粉末共混物的搅动有助于挤出物的均匀性。可以使用压延机(calender)方便地进行挤出物的成型,所述延压机带有两个在其表面上具有相互匹配的凹陷的反向旋转辊。通过使用具有不同凹陷形式的辊子,可以获得广泛的片剂形式。可替代地,挤出物在固化之前、同时或之后被切割成片。其可以被进一步加工成合适的药物剂型。
然而,尽管活性成分的颗粒已经与聚合物粘合剂和可选的助剂进行了干混,但是由于高的表面能,它们仍倾向于在挤出之前聚集。而且,由于挤出机料斗中组分的比重不同和进料行为不同,因此粉末共混物可能在共混物熔融之前分离。这可能导致药物在固体分散体中的分布不均匀,并且难以获得剂型的含量均一性。
当固体分散体配方包含在环境温度下为半固体的、黏性的(tacky)和/或粘稠(viscous)的组分(如增塑剂或低熔点粘合剂)时,这些问题会更加严重。实际上不可能使这样的组分在挤出过程中均匀地分布在熔体中。因此,通常采用制粒步骤,其中在挤出之前将增塑剂与制剂中的一种或所有其他固体组分进行制粒。但是,制粒步骤增加了工艺的复杂性。另外,非常黏或粘稠的组分难以处理并且难以与固体组分进行制粒。
WO 02/094226描述了一种均质化产品的无溶剂生产方法,特别是用于植入物或微粒,其中使原料形式的至少一种聚合物和至少一种活性成分在所述聚合物的玻璃化转变温度或低于玻璃化转变温度,特别是在低温(cryogenic temperature)条件下均质化。可以进行冷却到低温技术(cryogenic technology)所应用的温度,特别是冷却到干冰或液态气体的温度,特别是液态氮的温度。
发明内容
本发明寻求提供一种制备药物活性成分的固体分散体的方法,该方法允许以最小的努力实现含量的高均一性,例如,不会显著增加设备投资,特别是在固体分散体配方包含半固体的、黏性的和/或粘稠组分的情况下。
这通过用于制备包含药物活性成分、聚合物粘合剂和可选的一种或更多种助剂的固体分散体的熔融挤出方法来实现,其包括:
a)将预先确定量的聚合物粘合剂、预先确定量的活性成分以及可选的预先确定量的助剂以分批式操作放置在熔融容器中;使所述聚合物粘合剂在搅动下熔融,以将所述活性成分分散在所述聚合物粘合剂中,从而获得熔融的预分散体;
b)将所述预分散体进料到挤出机中以使所述预分散体均质化并通过模具释出熔体;以及
c)使所述熔体固化。
根据本发明的方法,以最小的努力达到含量的高均一性。在存在熔融的聚合物粘合剂时进行步骤a)中的预分散。这简化了聚合物粘合剂、活性成分和可选的助剂的混合。因此,步骤a)与现有技术的工艺相比以更少的努力提供了更均一的预分散体,在现有技术的方法中,待进料到挤出机中的混合物是通过粉碎固体而制成的粉末共混物。通常,在所述预分散体中,组分以液体或粘稠状态混合,并且组分至少部分彼此溶解。这使下游挤出步骤中组分分离的风险最小化。
在步骤a)中通过使聚合物粘合剂在搅动下熔融来实现部分均质化。结果,根据本发明的方法在随后的挤出中需要不那么严格的条件,而在现有技术的工艺中,均质化几乎仅在挤出步骤中被实现。因为已经在步骤a)中达到了高度均一性,所以在挤出机中不需要或几乎不需要实现进一步均质化。在挤出机中,可以将热能和机械能的输入保持在最小值,即刚好足够用于熔融和确立足够的压力以通过模具释出熔体。
具体实施方式
根据本发明,将预先确定量的不同组分(即聚合物粘合剂和药物活性成分以及可选的助剂)置于熔融容器中。所述预先确定量是通过本领域技术人员已知的任何合适的方法来确定的,例如,通过对被置于熔融容器中的每种组分进行称重或测量其体积。在室温下为固体或半固体的组分优选称重,而在室温下为液体的组分优选以预先确定的体积置于熔融容器中。术语“熔融容器”包括任何种类的容器,特别是可封闭的容器,例如,允许执行步骤a)中所述的不同量度的任何容器,特别是包括用于将组分置于容器中的至少一个开口的任何容器。所述容器被设计成使得容器中的组分可以被熔融(例如被加热)并且被搅动(例如被搅拌)。所述容器是例如烧杯,特别是锅,例如不锈钢锅。
根据本发明,在熔融容器中,在搅动下使聚合物粘合剂熔融,以将活性成分分散在聚合物粘合剂中,从而获得熔融的预分散体。
聚合物粘合剂的熔融通常涉及加热所述熔融容器的内容物,这通过本领域技术人员已知的用于加热容器的内容物的任何方法,特别是通过本领域技术人员已知的用于加热药物组合物的任何加热操作来进行,即,其中热历史的一致性很重要并应避免死体积。热量例如经由熔融容器本身例如通过熔融容器的底部和/或侧壁来传递。可替代地,热量可以经由被引入到熔融容器中的加热装置来传递,该加热装置例如通过熔融容器的一个或更多个开口被引入,并且被布置成使得加热装置的加热表面与熔融容器的内容物相接触。
术语“搅动”包括确保熔融容器的内容物充分混合的任何操作。搅动可以包括移动熔融容器本身。熔融容器的运动可以包括旋转运动或摇动。可替代地,熔融容器本身可以是静态的。搅动可以包括例如用机械搅拌器搅拌熔融容器的内容物。
令人惊讶地发现,预分散体的超声处理可以提高本发明方法的效率。优选在将活性成分分散在聚合物粘合剂中的同时和/或在将活性成分分散在聚合物粘合剂中之后进行超声处理。在步骤b)中也可以进行超声处理。优选地,当将预分散体进料到挤出机中时,停止超声处理。
对固化的熔体的系统分析表明,在固化的熔体的一些部分中存在气泡,这不符合均匀性方面的规范。气泡可以导致(部分)活性成分不受控制地从固体分散体中释放,因此是不希望的。优选地,仅将固化熔体的不含气泡的那些部分用于患者的治疗,而丢弃固化熔体的含有气泡的那些部分会限制工艺效率。据推测气体是在聚合物粘合剂在搅动下熔融时从周围大气(通常是空气)中引入的。气体似乎在熔融容器的被搅动的内容物中积聚。预分散体的高的气体含量增大了在挤出机中加工时在熔体中形成气泡的风险,特别是当熔体在升高的温度下加工时。另一方面,超声似乎加速了气体从熔融容器的内容物中的释出,因此减少了输送到挤出机中的气体量。这产生了基本上无气泡的固化熔体。
本领域技术人员熟悉超声处理和所需的设备。
当聚合物粘合剂的熔融温度低时,搅动(和可选的超声处理)可以产生足够的热量使聚合物粘合剂熔融,而无需对熔融容器的内容物进行主动加热。
熔融的预分散体通常包含至少两相。第一相是包含熔融聚合物粘合剂的溶液。该溶液包含溶解形式的部分活性成分。如果存在助剂,则溶液还可以包含溶解形式的助剂。其他的固相通常以分散颗粒的形式存在。这些固相包含未被熔融的聚合物粘合剂完全溶解的活性成分以及可选的助剂。
可替代地,熔融的预分散体可以是溶液,即单相的。当活性成分以及可选的一种或更多种助剂被聚合物粘合剂完全溶解时,获得单相溶液。通常,活性成分和助剂在聚合物粘合剂中的溶解度随温度而增大。因此,当在搅动下使聚合物粘合剂熔融时,依据活性成分和助剂的溶解度,可以升高温度使得活性成分以及助剂(如果存在的话)定量溶解在聚合物粘合剂中。本领域技术人员可以容易地确定预分散体变为单相时的温度,即,当剩余的固体或共存的液相消失而温度升高得非常缓慢的时候。
根据本发明,将预分散体进料到挤出机中。通常优选将熔融的预分散体进料到挤出机中,即在将预分散体进料到挤出机中之前不使其固化。优选地,预分散体在被进料到挤出机中时的温度高于其固化温度。
可以以各种方式将熔融的预分散体进料到挤出机中。
根据本发明的优选工艺,将预分散体进料到挤出机中涉及使预分散体从熔融容器通过熔融容器的开口进行移位(displace),预分散体的移位是这通过减小熔融容器的可供预分散体进入的容积来强制进行。例如,通过移位元件例如冲头(punch)平移运动到熔融容器中,使熔融容器的可供预分散体进入的容积减小。开口优选是可关闭的。开口可以位于熔融容器的底部。冲头的平移运动优选地是朝向熔融容器的底部的运动,并且当冲头的运动使在冲头与熔融容器底部之间的熔融容器的容积减小时,预分散体被移位通过开口。
如以上指出的,根据本发明的进料到挤出机中的预分散体比根据现有技术的通常进料到挤出机中的那些机械均质化的产品(例如,在WO 02/094226中描述的)具有更高的均匀度。结果,可以使用给定的挤出机生产更多的挤出物,或者,可以使用较小的挤出机生产预先确定量的挤出物,或者,当如现有技术中所述地进行挤出时甚至达到更高的产品均匀性。当熔融的预分散体是高黏度的溶液时,挤出的目的是补偿所述高黏度溶液中不同组分的其余部分的不均衡分布以及调节所需的温度,即通过模具释出所需的黏度。
可替代地,熔融的预分散体可以在被进料到挤出机中之前被固化。
方便地,在使熔融的预分散体固化之前将其进行分配(portioned),从而获得预分散体的固体颗粒。分配可以涉及将熔融的预分散体倒入铸模的凹陷中,使预分散体在其中固化。铸模和/或浸入件(immersions)可以是弹性的,例如,由含硅树脂(silicone)的材料制成,以促进固化的预分散体的脱模。可替代地,可以使熔融的预分散体通过在其表面上具有凹陷的压延辊。然后将预分散体的颗粒进料到挤出机中,可选地在粉碎后进料。
可以将固化的预分散体或固化的预分散体的碎片粉碎,并将粉碎后的固体预分散体(以固体颗粒形式)进料至挤出机中。粉碎包括将固化的预分散体的尺寸减小成足够小的、形状确定或不确定的颗粒或碎片以将它们进料到挤出机中的各种方法;例如将部分或完全固化的混合物破碎和/或切割成这样的颗粒或碎片。用于减小药物剂型的固体成分的粒径的各种方法均适用于粉碎所述固化的预分散体。
根据本发明,预分散体在其通过挤出机期间被均质化。如本文所用,均质化是指使预分散体处于更均匀的状态。通过模具释出的熔体比被进料到挤出机中的预分散体具有更高的均匀度。更高的均匀度的特征是,例如,溶解的活性成分的相对量增大;和/或分散的固体颗粒的平均粒径减小。在一个实施方案中,熔体在整体上是均匀的,并且在热力学上仅由一个相组成。
挤出可以例如包括:将预分散体的温度提高至第一目标温度并维持该第一目标温度;在通过模具释出熔体之前,将所述温度降低至第二目标温度并维持该第二目标温度。
在达到第一目标温度之后,该温度维持足够长的时间段以确保所有组分完全熔融并且完全混合,从而提供在整个熔融物料中没有或基本上没有温度梯度的均匀的熔体。取决于组分的总质量,该时间段可以为2分钟到30分钟,例如3分钟到25分钟,4分钟到20分钟,或5分钟到15分钟。优选地,所述时间段尽可能短,以避免熔体的组分的热破坏。本领域技术人员可以容易地确定合适的时间段。
选择第二目标温度以便确立适合于通过模具释出熔体的黏度。根据仍提供均匀的熔体、足以在选定的模具压力下通过挤出模具的黏度、挤出物料的形式稳定性及其合适的固化时间,对用于释出的第二目标温度进行选择以容许随后的顺利挤出。降温应足够慢,以避免局部过冷以及熔体的一种或更多种组分结晶或沉淀的伴随风险。取决于熔体组分的热容量及其总质量,将熔体从第一目标温度冷却至第二目标温度的时间段可以为3分钟到60分钟,特别是4分钟到30分钟,5分钟到20分钟,例如5分钟到10分钟。为了避免浓度或温度梯度,优选在降低温度的过程中将熔体持续地混合。
在达到第二目标温度之后,该温度在足够长的时间段内保持恒定,以确保在整个熔体中均一或基本均一的目标释出温度的均衡。取决于熔体的总质量和其中包含的组分,该时间段可以为2分钟到45分钟,特别是3分钟到30分钟,4分钟到20分钟,例如约5分钟,约10分钟,或约15分钟。为了加速温度均衡并防止熔体组分的不均匀分布,优选在此期间对熔体进行混合。
在整个熔体中达到均匀或基本均匀的目标释出温度后,通过模具释出熔体。诸如模具的直径和形状以及挤出压力之类的挤出参数将取决于固化熔体的所需的形状和特性以及熔体的特性(取决于其中所含的组分),并且可以由本领域技术人员进行优化。优选地,固化的熔体是药物活性成分、聚合物粘合剂和可选的一种或更多种助剂的单相混合物。特别地,固化的熔体是透明的、无气泡的或基本上无气泡的并且在目视检查时基本上或完全没有污迹。
本发明的方法确保了从熔融的预分散体的不连续(即分批式的)制备开始的熔体的连续释出。
步骤a)例如可以使用相同的容器或不同的容器重复进行,以获得多批次,例如至少两批熔融的预分散体。在持续挤出的同时将这些批料一个接一个地进料到挤出机中。
当使用同一容器制备每批预分散体时,前一批预分散体一被进料到挤出机中就可以制备出下一批预分散体。
在固化的熔体中和通过对固化的熔体进一步加工而制成的药物剂型中,即在递送系统中,存在药物活性成分作为固体分散体。固体分散体定义为固态(与液态或气态相对)的系统,其包含至少两种组分,即药物活性成分和聚合物粘合剂,其中一种组分均匀地分散在其他一种或更多种组分中。例如,将活性成分分散在由聚合物粘合剂组成的基质中。术语固体分散体包括这样的体系:作为小颗粒(通常直径小于1μm)的一个相被分散在另外的相中。当所述组分的分散体使得体系整体上在化学和物理上均一或均匀或者由一个相组成(如热力学中所定义的)时,这种固体分散体将被称为固体溶液或分子分散体。分子分散体是优选的物质(physical)体系。如通过热分析(DSC)或X射线衍射分析(WAXS)所证明的,这些体系均不含任何大量的处于结晶或微晶状态的活性成分。
可以形成几乎任何所需形状的固体分散体,这通过迫使熔体通过合适形状的模具,可选地随后进行额外的模制或成型步骤,包括注射模塑、吹塑、挤出或本领域已知的适用于使组分成型的任何其他模制、成型或铸造工艺实现。
如从本发明方法所理解的,本发明的方法涉及使聚合物粘合剂熔融,优选能够在不分解的情况下熔融的聚合物粘合剂。在这方面,优选这样的聚合物粘合剂,其能够被加热到高于聚合物粘合剂(组分)的最高玻璃化转变温度至少50K,例如至少60K,优选至少80K,而不分解。“不分解”是指当将聚合物粘合剂的熔体在高于聚合物粘合剂(组分)的最高玻璃化转变温度50K、60K或80K条件下保持1小时时,数均分子量Mn变化至多15%,例如至多10%,优选至多5%。
优选地,活性成分、聚合物粘合剂和助剂中的至少一种包括在环境温度例如20℃为半固体的、黏性的或粘稠的组分。
技术人员熟悉半固体、黏性和粘稠的含义。
“半固体”具有接近环境温度的热转变,例如,玻璃化转变。通常,半固体的玻璃化转变温度低于40℃,例如低于35℃。
本文中的“玻璃化转变温度”是指发生从玻璃态到粘稠态(viscous state)或橡胶态的转变的温度。该玻璃化转变温度通过差示扫描量热法(DSC)以5K/min的加热速率进行适当地确定。DSC提供了热流与温度的关系图。在热流与温度的关系图中,玻璃化转变是在一定温度范围内发生的逐渐转变。在所述转变下方的温度处,热流几乎恒定,这产生该图的几乎笔直且缓慢上升部分。在所述转变之中,热流增大。因此,该图更加陡峭,然而在转变的中央部分通常几乎是笔直的。第一直线拟合该图的几乎笔直且缓慢上升的部分。第二直线拟合该图的在所述转变中央的较陡峭且几乎呈线性的部分。玻璃化转变温度是在这些直线彼此交叉处的温度。
组分例如聚合物的黏性(tack)和黏度(viscosity)可以通过本领域技术人员已知的常规测量来确定。
“黏性”是指该材料在环境温度下具有至少0.7Ns的黏性(如通过质构仪如TA-XT2i所测量的)。
“粘稠”是指材料在环境温度下具有0.2至100Pa·s的动态黏度。
聚合物粘合剂可以包含一种或更多种聚合物粘合剂组分。当聚合物粘合剂包含两种或更多种聚合物粘合剂组分时,通常优选使用能够形成单相混合物的粘合剂组分。“单相混合物”是指一种聚合物共混物,其中聚合物在分子链水平上可以彼此混溶,并且能够形成整体在化学和物理上均一的混合物,即形成“一个相”。
最优选地,聚合物粘合剂包括玻璃化转变温度低于40℃(例如低于35℃)的半固体聚合物粘合剂组分和固体聚合物粘合剂组分。
所述半固体聚合物粘合剂组分可以例如具有在-30℃到30℃,优选-20℃到20℃,特别是-10℃到10℃的温度范围内的玻璃化转变温度。
固体聚合物粘合剂组分的玻璃化转变温度通常高于半固体聚合物粘合剂组分的玻璃化转变温度,例如,比半固体聚合物粘合剂组分的玻璃化转变温度至少高10K。
固体聚合物粘合剂组分可以例如具有10℃或更高,优选15℃或更高,特别是20℃或更高的玻璃化转变温度,所述玻璃化转变温度例如在10℃到110℃,优选15℃到90℃,特别是20℃到70℃的范围内。
根据本发明的一个方面,聚合物粘合剂是非类脂载体(non-lipoid carrier)物质,例如,聚(丙交酯-共-乙交酯)(poly(lactide-co-glycolide))。根据本发明的特别优选的一个方面,半固体聚合物粘合剂组分是具有以第二数均分子量Mn2为中心的分子量分布的聚(丙交酯-共-乙交酯),而固体聚合物粘合剂组分是具有以第一数均分子量Mn1为中心的分子量分布的聚(丙交酯-共-乙交酯),其中Mn1为2000g/mol到3000g/mol,并且Mn1/Mn2的比例范围为1.8至3.5。
聚(丙交酯-共-乙交酯)表示乳酸和乙醇酸的共聚物(或共缩合物)。用于本发明的聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物优选是可生物降解的,即它们在有机体中通过酶促或水解作用或类似机理随时间降解,从而产生药学上可接受的降解产物,并且优选是生物相容的,即它们与体液接触时,不会引起毒性或刺激性作用或免疫排斥。乳酸单元可以是L-乳酸、D-乳酸或两者的混合物。每种共聚物中乳酸单元和乙醇酸单元的比例可以为25:75到75:25,优选为40:60到60:40,尤其是45:55到55:45。
数均分子量Mn1高于数均分子量Mn2。例如,Mn1可以为2000到3000,特别是2000到2500。优选的固体聚合物粘合剂组分是PLGAMn 2300。数均分子量Mn2可以为300到1200,优选的是400到1000,特别是600到1000。优选的半固体聚合物粘合剂组分是PLGAMn 800。
“PLGAMn 2300”可以从赢创(Evonik)获得,是指其DL-乳酸单元与乙醇酸单元的比例为50:50并且数均分子量Mn=2300的聚(丙交酯-共-乙交酯),即DL-乳酸和乙醇酸的共聚物共缩合物。“PLGAMn 800”也可从赢创获得,是指其DL-乳酸单元与乙醇酸单元的比例为50:50并且数均分子量Mn=800的聚(丙交酯-共-乙交酯),即DL-乳酸和乙醇酸的共聚物共缩合物。
除非另外定义或从上下文显而易见,否则聚合物的分子量应理解为数均分子量Mn。
通常,两种聚合物粘合剂组分,例如两种聚(丙交酯-共-乙交酯)都是单分散共聚物。以平均值为中心的分子量分布定义了与每种单分散共聚物的数均平均值相关联的基本上单峰的分子量分布。通常,聚合物粘合剂组分,例如聚(丙交酯-共-乙交酯),具有不超过3.2的多分散指数(其为重均分子量与数均分子量的商[PDI=Mw/Mn])。
聚合物的分子量例如通过尺寸排阻色谱法(SEC)来测量。可以使用Waters HPLC设备(Waters 515),其配备4根连接的Waters Styragel色谱柱作为固定相,以1mL/min流速的四氢呋喃作为流动相,并以Waters 410折光仪作为检测器。可以通过系统校准软件使用已知分子量的聚苯乙烯标准品来计算分子量。
通常,在根据本发明的方法中,半固体聚合物粘合剂组分与固体聚合物粘合剂组分的相对数量可以在宽范围内变化。例如,可以按照半固体聚合物粘合剂组分与固体聚合物粘合剂组分的重量比为1:20至2:1,例如1:10至1.5:1,优选1:4至1:1来使用聚合物粘合剂组分。特别当半固体聚合物粘合剂组分是PLGAMn 800且固体聚合物是PLGAMn 2300时,这些重量比是优选的。
可以将预先确定量的不同组分以任何期望的顺序放置于熔融容器中。优选地,在将活性成分和可选的助剂置于熔融容器中之前,将至少一部分聚合物粘合剂(例如至少一部分半固体聚合物粘合剂组分)放置在熔融容器中并将其至少部分地熔融。最优选地,在将固体聚合物粘合剂组分、活性成分和可选的助剂置于熔融容器中之前,将半固体聚合物粘合剂组分放置在熔融容器中,并且将其至少部分地熔融。
可以以任何大小的颗粒形式添加那些在升高的温度(例如高于20℃)下熔融的预分散体的组分,例如活性成分。在熔融并搅动聚合物粘合剂时,所述颗粒的大小减小,从而使活性成分分散在聚合物粘合剂中。技术人员知道如何调整所述搅动,使得其机械力足以将甚至是大的活性成分颗粒破碎成小碎片。
在将药物活性成分和/或至少一部分聚合物粘合剂(例如固体聚合物粘合剂组分)放入熔融容器之前,可以对其进行粉碎。这是为了加速步骤a)中熔融的预分散体的形成所期望的。当将至少一部分固体组分以小碎片的形式即以粉碎产物的形式置于熔融容器中时,更容易形成均一的熔融的预分散体。
在根据本发明的方法中可以应用各种药物活性成分(或药物活性成分的组合)。
在本发明的一个实施方案中,聚合物粘合剂和药物活性成分共占预分散体总重量的至少80wt-%,如至少85wt-%,或至少90wt-%。在另一实施方案中,药物活性成分(或药物活性成分的组合)可以占固体分散体产品总重量的1wt-%至25wt-%,如5wt-%至20wt-%,10wt-%至15wt-%,或约10wt-%。
在本发明的某些实施方案中,活性成分可以选自非甾体类抗炎剂、甾体类抗炎剂、NMDA拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、抗氧化剂、神经营养因子和钙通道阻滞剂。非甾体类抗炎剂的实例包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛和布洛芬。甾体类抗炎剂的实例包括可的松、泼尼松、泼尼松龙和地塞米松。NMDA拮抗剂的实例包括硫酸镁和右美沙芬。内皮素受体拮抗剂的实例包括克拉生坦(clazosentan)和波生坦(bosentan)。抗氧化剂的实例包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、一氧化氮、甘露醇、别嘌呤醇和二甲基亚砜。神经营养因子的实例包括内啡肽和胞二磷胆碱(citicholine)。
本发明的特别优选的方法是制备适用于治疗和/或预防脑血管痉挛(如与创伤性脑损伤或蛛网膜下腔出血相关的脑血管痉挛)的固体分散体产品的方法。因此,药物活性成分是钙通道阻滞剂,例如是可有效治疗和/或预防脑血管痉挛(如与创伤性脑损伤或蛛网膜下腔出血相关的脑血管痉挛)的钙通道阻滞剂。
脑血管痉挛与位于大脑任何地方的血管(特别是动脉)的暂时或永久收缩有关。参考人类,脑包括端脑(特别是大脑皮层)、间脑、中脑、后脑(尤其是小脑)和末脑。特别地,脑血管痉挛涉及小脑和大脑(特别是大脑皮层)的血管的暂时或永久收缩。
钙通道阻滞剂的实例包括尼莫地平、硝苯地平、维拉帕米、尼卡地平(nicardipine)和伊拉地平。特别优选的活性成分选自尼卡地平、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。最优选的活性成分是尼卡地平。
除钙通道阻滞剂外,例如除尼卡地平外,还可以使用一种或更多种钙通道阻滞剂,或一种或更多种不同于钙通道阻滞剂的活性成分。例如,可以将预先确定量的其他活性成分置于熔融容器中,以获得包含所述其他活性成分的熔融的预分散体。
钙通道阻滞剂可以占固体分散体产品总重量的1wt-%至25wt-%,如5wt-%至20wt-%,10wt-%至15wt-%,或约10wt-%。在存在一种以上钙通道阻滞剂的情况下,所有钙通道阻滞剂的联合总重量可以占如前所述的固体分散体产品总重量的1wt-%至25wt-%。
在本发明的优选方法中,半固体聚合物粘合剂组分为PLGAMn 800,而固体聚合物粘合剂组分为PLGAMn 2300,并且活性成分为尼卡地平、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。这些组分优选按照以下重量比使用:50至80重量份的PLGAMn 2300:27至48重量份的PLGAMn 800:9至21重量份的尼卡地平(以游离尼卡地平碱计)。对于这些重量比,本领域技术人员可以容易地确定合适的第二目标温度,并且所述第二目标温度可以为40℃到100℃,如50℃到90℃,特别是60℃到80℃。
根据本发明的方法可以仅使用聚合物粘合剂和活性成分来进行。可以将一种或更多种助剂并入预分散体中,例如,通过将预先确定量的助剂置于熔融容器中或通过在该方法稍后的步骤中添加助剂。
合适的助剂是本领域已知的,其实例包括抗菌剂和抗真菌剂、稳定剂、等渗剂和pH控制剂。可以将助剂并入固体分散体中和/或可以用助剂涂覆固体分散体,以便防止或延迟在储存期间的化学或物理变化(例如,通过水分或氧气的渗透)或保持固体分散体的形状。助剂优选是可生物降解的和生物相容的。合适的助剂的实例包括天然衍生的聚合物,例如白蛋白、藻酸盐、纤维素衍生物、胶原蛋白、纤维蛋白、明胶、多糖,以及人造聚合物,例如聚酯(聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸的聚酯)、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚酸酐和polyoxamers。
根据本发明的固体分散体的特征在于,在其组成方面,特别是在药物活性成分在固体分散体产品中的分布方面,以及在药物活性成分从固体分散体产品中释出方面,其具有特别高的均一度。
在根据本发明的方法中,可以采取本领域常用的措施以避免污染性生物或感染原(如真核细胞、细菌或病毒)或有害物质(例如化学药品或内毒素)的污染,然后封装在密封容器等中以确保避免后续污染。
固化熔体可以进一步加工成用于治疗和/或预防脑血管痉挛的植入物。这可以包括例如固化后熔体的切割、成形和/或灭菌。例如,灭菌是通过γ射线实现的。植入物可以由固体分散体产品组成。
植入物可以具有各种形状,如基本球形的形状,例如球体或椭球体,或者可以具有细长形状,诸如棒或管(具有圆形横截面),扁平管(具有椭圆形横截面),三角形、矩形或多边形的棒或管(基本上具有三角形、矩形或多边形的横截面),其中表面可以具有凸面或凹面的形式。植入物可以特别地具有摹拟蛛网膜下腔室的表面拓扑结构的形状,并且可以例如具有带有凸形表面的细长三角形形状,从而有利于它们在由大脑回形成的脑沟内或其上或者在那些区域的血管上沉积和/或固定。可以通过注塑成型、吹塑、挤出或任何其他本领域已知的适用于使组分成型的模制、成型或铸造工艺来形成所需形状的植入物。
本发明还涉及一种熔融挤出设备,其包括挤出单元、具有开口的熔融容器、搅动单元和移位元件,其中:
搅动单元被布置为使得熔融容器的内容物可以在熔融容器中被搅动,例如搅拌,以及
移位元件被布置为使得可以通过减小可供所述内容物进入的熔融容器的容积使内容物从熔融容器通过所述开口进行移位,并且其中
熔融容器与挤出单元连接,使得通过所述开口移位的内容物通过挤出单元的进料口进入挤出单元。
所述熔融挤出设备还可以包括超声源,所述超声源被布置为使得所述熔融容器的内容物可以在被搅动的同时进行超声处理。
现在将通过以下实施例进一步说明本发明,这些示例不应解释为对本发明的限制。
实施例1
直接称重PLGAMn 2300(98.42g)和PLGAMn 800(37.49g)到温度为90℃的用于混合和熔融的烧杯中。大约十分钟后,聚合物呈足够的液态使得能够将部分尼卡地平碱(15.28g)掺入所述熔体中。尼卡地平碱已熔化熔化并通过搅动被掺入后,所述预分散体在所述烧杯中在100℃的温度以超声仪处理。用20kHz超声处理5分钟后,将盖子关闭,用冲头将熔融的预分散体转移到双螺杆挤出机(类型:Mini CTW)中。在68℃进行挤出,同时将盖子的温度降低至70℃。
挤出后,在传送带上使用绞合线(strand),以通过设置带速来调节直径。当挤出物达到环境温度时,切段(长度=10cm),并储存在具有干燥剂的适当小瓶中。在挤出过程中,将传送带速度调整为70mm/min(+/-10mm/min),同时在3rpm的螺杆速度下,将挤出机的扭矩平衡至15Ncm(+/-3Ncm)。经测量,挤出物的产率为78%(151.2g输入量,118.5g输出量),这主要是由于挤出开始和结束时的物料损失以及从熔融容器到挤出机的物料转移造成的损失。
在搅动之前和之后以及在挤出开始后的指定时间点,从烧杯中取样通过进行常规分析来监测烧杯内容物的均匀性。结果总结在表1中。
表1:烧杯中内容物的分析
表1证明了在本发明的整个过程中烧杯中内容物的高度均一性。
实施例2
将一部分的PLGAMn 2300(37.61g)与尼卡地平碱(15.19g)混合。称重第二部分的PLGAMn 2300(58.54g)。如表2所示,低温研磨PLGAMn2300与尼卡地平碱的混合物以及第二部分的PLGAMn 2300,即一部分PLGAMn 2300单独地研磨并且第二部分PLGAMn2300与尼卡地平碱一起研磨。
表2:低温研磨(cryogenic milling)
预冷[min] | 10 |
研磨周期[min] | 2 |
中间冷却时间[min] | 2 |
周期数 | 2 |
频率[Hz] | 15 |
将PLGAMn 800(37.69g)直接倒入用于熔融和混合的烧杯中,通过在80℃的温度下保持5分钟,直至液体呈足够的液态。将研磨后的混合物和研磨后的第二部分的PLGAMn 2300添加到已熔融的PLGAMn 800中。在90℃下保持10分钟使该混合物熔融,然后通过在100℃和20Hz下超声5分钟使其均质化。
如实施例1所述,进行转移到挤出机中并挤出。
挤出后,在传送带上应用绞合线,以通过设置带速来调节直径。当挤出物达到环境温度时,切段(长度=10cm),并储存在具有干燥剂的适当小瓶中。传送带速度为95mm/min(+/-5mm/min)。挤出机扭矩为10Ncm(+/-3Ncm)。达到86%的产率。
在搅动之前和之后以及在挤出开始后的指定时间点,从烧杯中取样通过进行常规分析来监测烧杯内容物的均匀性。结果总结在表3中。
表3:烧杯中内容物的分析
表3证明了在本发明的整个过程中烧杯中内容物的高度均一性。
重要的是要注意,表1中烧杯中内容物的均一性,即不进行低温研磨的情况,就完全足够用于进料到挤出机中。这表明在将成分置于烧杯中之前无需对任何成分进行粉碎。
Claims (16)
1.一种用于制备包含药物活性成分、聚合物粘合剂和可选的一种或更多种助剂的固体分散体的熔融挤出方法,其包括:
a)将预先确定量的聚合物粘合剂、预先确定量的活性成分和可选的预先确定量的助剂以分批式操作置于熔融容器中;使熔融容器中的所述聚合物粘合剂在搅动下熔融,以将所述活性成分分散在所述聚合物粘合剂中从而获得熔融的预分散体;
b)将所述预分散体进料到挤出机中以使所述预分散体均质化并通过模具释放熔体;以及
c)使所述熔体固化。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述聚合物粘合剂和所述药物活性成分合计占所述预分散体的总重量的至少80wt-%。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述活性成分、聚合物粘合剂和助剂中的至少一种包括在环境温度下为半固体的、黏性的或粘稠的组分。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述聚合物粘合剂包括固体聚合物粘合剂组分和玻璃化转变温度低于40℃的半固体聚合物粘合剂组分。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述固体聚合物粘合剂组分的玻璃化转变温度为10℃或更高。
6.根据权利要求4或5所述的方法,其中,所述半固体聚合物粘合剂组分为具有以数均分子量Mn2为中心的分子量分布的聚(丙交酯-共-乙交酯),并且所述固体聚合物粘合剂组分为具有以数均分子量Mn1为中心的分子量分布的聚(丙交酯-共-乙交酯),其中Mn1为2000g/mol到3000g/mol,Mn1/Mn2之比为1.8至3.5。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法,其中所述半固体聚合物粘合剂组分与所述固体聚合物粘合剂组分的重量比为1:10至1.5:1。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述活性成分选自尼卡地平、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中在将所述活性成分和可选的所述一种或更多种助剂放置在所述熔融容器中之前,将至少一部分所述聚合物粘合剂置于所述熔融容器中并且使其至少部分熔融。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,在将所述活性成分分散在所述聚合物粘合剂中时和/或在将所述活性成分分散在所述聚合物粘合剂中之后,进行超声处理。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述预分散体被进料到所述挤出机中时的温度高于其固化温度。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,将所述预分散体进料到所述挤出机中的步骤包括:使所述预分散体从所述熔融容器通过所述熔融容器的开口进行移位,所述预分散体的移位是通过减小所述熔融容器的可供所述预分散体进入的容积来强制执行的。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,通过使移位元件例如冲头平移运动到所述熔融容器中,来减小所述熔融容器的可供所述预分散体进入的容积。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,在被置于所述熔融容器中之前,所述药物活性成分和/或至少一部分所述聚合物粘合剂被粉碎。
15.一种熔融挤出设备,其包括挤出单元、具有开口的熔融容器、搅动单元和移位元件,其中
所述搅动单元被布置为使得所述熔融容器的内容物能够在所述熔融容器中被搅动,例如搅拌,以及
所述移位元件被布置为使得通过减小所述熔融容器的可供所述内容物进入的容积,使所述内容物能够从所述熔融容器通过所述开口进行移位,以及其中
所述熔融容器与所述挤出单元连接,使得通过所述开口移位的所述内容物通过所述挤出单元的进料口进入所述挤出单元。
16.根据权利要求15所述的熔融挤出设备,还包括超声源,所述超声源被布置为使得所述熔融容器的内容物能够在被搅动的同时被超声处理。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0043254A1 (en) * | 1980-06-28 | 1982-01-06 | Gödecke Aktiengesellschaft | Retarded release pharmaceutical composition and process for producing the same |
US5792474A (en) * | 1992-05-22 | 1998-08-11 | Goedecke Aktiengesellschaft | Process for the production of retarded pharmaceutical compositions |
CN1255877A (zh) * | 1997-05-22 | 2000-06-07 | Basf公司 | 制备生物活性物质的小颗粒制剂的方法 |
CN101254180A (zh) * | 2008-03-28 | 2008-09-03 | 辽宁正鑫药物研究有限公司 | 一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂及制备方法 |
US20120252851A1 (en) * | 2009-10-06 | 2012-10-04 | Peter Holig | Delivery system for sustained release of a calcium-channel blocking agent |
CN103006568A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-04-03 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 非洛地平固态分散物及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999021534A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Merck Patent Gmbh | Solid state solutions and dispersions of poorly water soluble drugs |
JPH11286439A (ja) * | 1998-04-01 | 1999-10-19 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 生分解性ポリマー型薬物放出システム |
US6455526B1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
DE50210646D1 (de) | 2001-05-23 | 2007-09-20 | Hexal Ag | Verfahren zur herstellung von implantaten mittels lösungsmittelfreier herstellung eines homogenisats |
CN100594023C (zh) | 2003-02-03 | 2010-03-17 | 诺瓦提斯公司 | 药物制剂 |
CA2618255C (en) | 2005-08-08 | 2015-05-26 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Itraconazole compositions with improved bioavailability |
EP2140883B1 (en) | 2007-04-20 | 2012-10-31 | Daido Chemical Corporation | Novel base for dry solid dispersion, solid dispersion containing the base, and composition containing the dispersion |
EP2187968A4 (en) | 2007-08-21 | 2013-02-20 | Univ Texas | THERMOKINETIC MIXING FOR PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
EP2140861A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-06 | Abbott GmbH & Co. KG | Pharmaceutical dosage form comprising polymeric carrier composition |
FR2999081B1 (fr) | 2012-12-06 | 2015-02-27 | Hra Pharma Lab | Dispersion solide d'un modulateur selectif du recepteur a la progesterone |
WO2016031651A1 (ja) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | 花王株式会社 | 難溶解性ポリフェノール類を含有する固体分散体の製造方法 |
JP6972623B2 (ja) | 2016-04-26 | 2021-11-24 | 三菱ケミカル株式会社 | 固体分散体用基剤、それを用いた固体分散体の製造方法及び固体分散体 |
-
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0043254A1 (en) * | 1980-06-28 | 1982-01-06 | Gödecke Aktiengesellschaft | Retarded release pharmaceutical composition and process for producing the same |
US5792474A (en) * | 1992-05-22 | 1998-08-11 | Goedecke Aktiengesellschaft | Process for the production of retarded pharmaceutical compositions |
CN1255877A (zh) * | 1997-05-22 | 2000-06-07 | Basf公司 | 制备生物活性物质的小颗粒制剂的方法 |
CN101254180A (zh) * | 2008-03-28 | 2008-09-03 | 辽宁正鑫药物研究有限公司 | 一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂及制备方法 |
US20120252851A1 (en) * | 2009-10-06 | 2012-10-04 | Peter Holig | Delivery system for sustained release of a calcium-channel blocking agent |
CN103006568A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-04-03 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 非洛地平固态分散物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
孟胜男、胡容峰: "《药剂学》", 31 January 2016, 中国医药科技出版社 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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