CN111051381A - 用于增材制造的生物相容聚合物粉末 - Google Patents

用于增材制造的生物相容聚合物粉末 Download PDF

Info

Publication number
CN111051381A
CN111051381A CN201880057002.0A CN201880057002A CN111051381A CN 111051381 A CN111051381 A CN 111051381A CN 201880057002 A CN201880057002 A CN 201880057002A CN 111051381 A CN111051381 A CN 111051381A
Authority
CN
China
Prior art keywords
poly
lactide
copolymers
powder
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880057002.0A
Other languages
English (en)
Inventor
R·根施
M·尼科乌卡尔
K·埃里曼
M·沙赫
T·泰斯
H·帕特尔
A·卡劳
R·利兹奥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Evonik Operations GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Operations GmbH filed Critical Evonik Operations GmbH
Publication of CN111051381A publication Critical patent/CN111051381A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/40—Static mixers
    • B01F25/45—Mixers in which the materials to be mixed are pressed together through orifices or interstitial spaces, e.g. between beads
    • B01F25/452—Mixers in which the materials to be mixed are pressed together through orifices or interstitial spaces, e.g. between beads characterised by elements provided with orifices or interstitial spaces
    • B01F25/4524—Mixers in which the materials to be mixed are pressed together through orifices or interstitial spaces, e.g. between beads characterised by elements provided with orifices or interstitial spaces the components being pressed through foam-like inserts or through a bed of loose bodies, e.g. balls
    • B01F25/45241—Mixers in which the materials to be mixed are pressed together through orifices or interstitial spaces, e.g. between beads characterised by elements provided with orifices or interstitial spaces the components being pressed through foam-like inserts or through a bed of loose bodies, e.g. balls through a bed of balls
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
    • B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
    • B33Y30/00—Apparatus for additive manufacturing; Details thereof or accessories therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
    • B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
    • B33Y40/00—Auxiliary operations or equipment, e.g. for material handling
    • B33Y40/10—Pre-treatment
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
    • B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
    • B33Y70/00—Materials specially adapted for additive manufacturing
    • B33Y70/10—Composites of different types of material, e.g. mixtures of ceramics and polymers or mixtures of metals and biomaterials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C08J3/14—Powdering or granulating by precipitation from solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/01—Use of inorganic substances as compounding ingredients characterized by their specific function
    • C08K3/013—Fillers, pigments or reinforcing additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/16—Halogen-containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/30—Sulfur-, selenium- or tellurium-containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/32—Phosphorus-containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K9/00—Use of pretreated ingredients
    • C08K9/10—Encapsulated ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L29/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical; Compositions of hydrolysed polymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L29/02—Homopolymers or copolymers of unsaturated alcohols
    • C08L29/04—Polyvinyl alcohol; Partially hydrolysed homopolymers or copolymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B01F23/414—Emulsifying characterised by the internal structure of the emulsion
    • B01F23/4146—Emulsions including solid particles, e.g. as solution or dispersion, i.e. molten material or material dissolved in a solvent or dispersed in a liquid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
    • B29B2009/125—Micropellets, microgranules, microparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/32—Phosphorus-containing compounds
    • C08K2003/321—Phosphates
    • C08K2003/325—Calcium, strontium or barium phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K2201/00—Specific properties of additives
    • C08K2201/002—Physical properties
    • C08K2201/005—Additives being defined by their particle size in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K2201/00—Specific properties of additives
    • C08K2201/002—Physical properties
    • C08K2201/006—Additives being defined by their surface area

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用于3D打印应用的生物相容聚合物粉末。更具体地，3D打印法将允许无工具制造医疗器材，特别是在可植入物或再生领域中。其流动和其它加工特性使它们适合用于选择性激光烧结，但也能适用于其它粉末基3D打印技术。

Description

用于增材制造的生物相容聚合物粉末
技术领域
本发明涉及用于增材制造物体，如医用植入物或支架的生物可降解聚合物粉末的制造。该粉末具有适合医学应用的生物相容聚合物和生物可降解的骨传导流动性助剂。这些粉末的组合物可实现在增材制造，如选择性激光烧结的正常条件下容易加工，以确保良好的机械部件性能。本发明将允许获得具有灵活和复杂的设计意义，例如患者特异性的和多孔几何属性的3D打印聚合物植入式医疗器材。
背景技术
目前，大多数植入式医疗器材仍使用常规制造方法生产，特别是在聚合物领域(space)中。根据器材的应用，它们将是模制(例如注射模塑、压缩模塑)、挤出、发泡的，或具有多个步骤，如挤出与机械加工或激光切割结合。但是，在医学领域中存在3D打印的新趋势以设计可根据例如在创伤或由癌切除后造成的骨缺失后患者的CT扫描定制的高度受控结构(D.J.Bonda等人,Neurosurgery 77:814–824,2015)。
3D打印或有时称为增材制造或快速制造，是通常使用计算机辅助设计软件逐层构建3D物体的一类制造。可以使用不同的材料形式，如粉末、液体和长丝，它们与不同的增材制造技术相关联，如US005518680A中对医疗器材所述。这一发明的焦点是粉末基3D打印，例如选择性激光烧结(SLS)或熔融。这些体系的优点在于，不需要载体结构并可生产具有不同几何属性的多种产品。通常，将粉末床加热到接近熔点。聚酰胺12(PA12)大多用于SLS，其也在医学领域中用于不同应用，但没有用于植入式器材。在这一体系中，流动性助剂通常是硅的氧化物。添加它们以确保在加工条件下的适当流动。但是，由于毒理学担忧，硅的氧化物纳米级结构和化学不适合植入式装置。因此，不同团队已考察了纯聚合物体系，或添加了磷酸钙的体系，这些尤其在骨科领域中已知是生物相容的。
在生物相容聚合物领域中，不同团队已开始研究用于合成可吸收粉末，如聚乳酸(PLA，熔点～180℃)和聚己内酯(PCL，熔点～60℃)的用于SLS的粉末生产。但是，这些团队大多使用研磨粒子路线。在CN104441668A中，例如将PCL低温研磨到110+/-20μm。然后将这种PCL与10-30％尺寸为40+/-10nm的羟磷灰石粒子混合1小时。然后在49℃床温度下对其进行加工。Wiria等人(Acta Biomaterialia 3(2007)1–12)使用与相同浓度的HA混合的磨碎的Capa6501，但使用尺寸为5μm的高结晶HA。所用床温度为40℃。此外，使用纯的非医用级PCL如Capa6501粉末，其中99％粉末低于100μm,在46℃和48℃下加工(S.J.Hollister等人,J Manufacturing Sci&Eng,2006,128,531)。此外，Shishkovsky等人(Physics Procedia39(2012)491–499)也考察了PCL、聚碳酸酯(PC)和聚醚醚酮，但使用陶瓷填料的高掺杂并导致该聚合物在选择性激光烧结时着色。类似地，Partec等人(Mater.Res.Soc.Symp.Proc.Vol.845,2005,Materials Research Society)也在PCL中使用高载量的粒度为45μm的TCP添加剂。一些团队也使用磨碎的PLLA，如Tan等人(Bio-Medical Materials and Engineering 15(2005)113–124)，添加了其中90wt％低于60μm的HA粉末。粉末床温度保持在60℃。
关于多组分体系，CN103709737也提出使用纳米级流动助剂、半导体材料如铒掺杂的钇或有机抗氧化剂的不同添加剂。
除研磨外，也依循乳液路线生产微粒。Du等人(Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 135(2015)81–89)使用20％HA浓缩PCL粉末，其中无机物被并入并因此不充当流动助剂。在CN101138651中，也使用乳液合成PLLA微球并以2:1的比率与30-100μm NaCl粉末(30-100μm)掺混。在该同一专利中的另一实施例中也在微粒中并入10％TCP。
其他圆球形路线是如JP4846425中所述使用熔体相中的分散体，其中除去基质。在这种情况下也使用纳米级助剂以改进此类体系的可流动性。
总体而言，团队已使用在比熔点低得多的温度下加工的粉末，这限制了部件性能，因为热应力会累积。此外，一些构造表现出非常多孔的结构，其中粉末没有完全熔结，这将不适用于机械挑战性高的应用。这可能也与一些团队使用的最多0.3μm的相当不寻常的层厚度有关。一些所述团队也使用纳米级添加剂。但是，医学界对处理这些粉末时此类添加剂具有的毒理学效应有其自己的担忧。(Yu等人,J Nanopart Res(2009)11:15–24)。这同样适用于具有非生物相容的激光吸收剂、抗氧化剂、软化剂或流动助剂的材料体系。此外，流动性数据大多在室温下生成，其不代表接近其熔点的流动特性。此外，一些所述部件具有良好的表面光洁度，由于流动性差，大多使用辊代替叶片悬浮系统，它们当涉及差的流动性时更加宽容。
仍然需要用于工业应用，尤其是生物可吸收领域的可在类似于PA12的正常条件下加工的生物相容粉末。
发明内容
发明概述
本发明的一个目的是提供具有良好流动性质的生物相容聚合物粉末。此外，这些粉末就加工及其所得部件而言具有良好的三维打印(3D打印)特性。这些粉末由生物相容聚合物粉末和在一些情况下当流动性不足时也由生物相容流动助剂构成。
3D打印方法可以是基于粉末的技术，如选择性激光烧结(SLS)，但也可以是其它方法，如粘结剂喷射、选择性吸收烧结(SAS)或这些的混杂方法。
借助这些打印方法可以生产具有任何内部和外部结构以及由于粒子适当烧结在一起而比常规制造(例如注射模塑)好的机械性能的不同种类的医用植入物。
本发明的一个方面的优点在于，令人惊讶地，这些具有窄粒度分布的球形粉末可在正常条件下加工而不需要任何流动助剂。团队通常降低允许适当流动的温度进一步远离熔点。这提高粉末床中的热梯度，这可导致最终部件中的卷曲行为或张力，特别是对较厚的物体而言。它们都降低最终部件的品质。另一策略特别是，R&D团队对部件均匀性作出牺牲(由于流动不足)并局限于辊基分配系统，因为如果用叶片基系统，这些尝试会导致构建失败。这明显也是当前系统的主要缺点，这限制其用于必须承受一定载荷的在身体中的部件。
本发明的另一方面解决流动助剂的性质，它们在不规则形状的粒子中以及在一些圆形粉末中使用。如背景部分中提到，不同数据已显示使用添加剂如HA和TCP作为生物相容的磷酸钙。此外，团队通常使用与聚合物对应物类似的尺寸，也在10或更大重量％的高载量下，或易于团聚在一起的纳米级形式，或从毒理学的角度看是令人担忧的。因此，选择具有亚微米尺寸及良好粒度分布的流动助剂以减轻这些问题。还令人惊讶地表明，通过对比研究，使用未烧结或部分无定形状态的这些添加剂将在流动性能方面明显优于常用的结晶形式。在接近打印条件(即接近该聚合物的熔点的温度)时特别如此。这是团队如背景部分中所述使用较低床温度的另一原因，特别是对聚丙交酯粉末而言。如上所述，使用明显低于熔点的温度在加工或部件性能方面将具有缺点。
附图说明
由结合附图作出的下列详述将更清楚地理解本发明的上述和其它目的、特征和优点，其中：
图1-含未烧结添加剂的PCL粉末掺混物的流动结果。
图2-含未烧结添加剂的PDO粉末掺混物的流动结果。
图3-含未烧结添加剂的PLA粉末掺混物的流动结果。
图4-未烧结和烧结添加剂的使用对PDO粉末流动的影响
图5-未烧结和烧结添加剂的使用对PCL粉末流动的影响
发明详述
在公开和描述本发明粉末和方法之前，要理解的是，本文中描述的方面不限于特定方法、化合物、合成方法、制品、装置或用途，因为这些当然可变。还要理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定方面，并且除非在本文中明确规定，无意构成限制。
在本文中公开了表现出改进的粉末性能，如流动性和3D打印特性的生物相容聚合物粉末。它们将使得可实现在骨科(例如颅颌面、四肢、创伤、脊柱、原生物制品(orthobiologics))、心血管科、牙科、整形外科、肺病学、胸腔外科、再生医学等许多领域中的医用植入物容易增材制造。
术语的定义
除非另行规定，本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在冲突的情况下，将以本文(包括定义)为准。下面描述优选方法和材料，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文中描述的那些类似或等效的方法和材料。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全文经此引用并入本文。本文中公开的材料、方法和实例仅是示例性的并且无意构成限制。
本文所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“可以”、“含有”及其变型意为开放性的连接短语、术语或词语，其不排除附加操作或结构的可能性。除非上下文清楚地另行规定，单数形式“一”和“该”包括复数对象。本公开还设想了其它实施方案“包含本文中给出的实施方案或要素”、“由本文中给出的实施方案或要素组成”和“基本上由本文中给出的实施方案或要素组成”，无论是否明确提出。
连接术语“或”包括通过该连接术语相连的一个或多个所列要素的任何一个和所有组合。例如，短语“包含A或B的装置”可以是指包括A但不存在B的装置、包括B但不存在A的装置，或存在A和B两者的装置。短语“A、B、...和N中的至少一种”或“A、B、...N或其组合中的至少一种”在最广义上定义以指选自A、B、...和N中的一种或多种要素，也就是说，要素A、B、...或N中的一种或多种的任何组合，包括单独的任一要素，或与一种或多种其它要素组合的任一要素，这也可能组合地包括没有列举的附加要素。
与数量相关使用的修饰词“大约”包括指定值并具有由上下文决定的含义(例如其包括至少与特定量的测量相关的误差度)。修饰词“大约”也应被认为公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“大约2至大约4”也公开了范围“2至4”。术语“大约”可以是指所示数值+或-10％。例如，“大约10％”可以是指9％至11％的范围，且“大约1”可以是指0.9-1.1。“大约”的其它含义可由上下文显而易见，如四舍五入，因此例如“大约1”也可能是指0.5至1.4。
术语“重量％”是指重量百分比。
术语“微囊化”和“包囊化”在本文中用于通常是指并入任何种类的长效制剂或技术中的生物活性剂，无论形状或设计如何；因此，“微囊化”或“包囊化”生物活性剂可包括并入粒子或微粒等中的生物活性剂或其可包括并入固体植入物等中的生物活性剂。
术语“生物活性剂”在本文中用于包括为了提供一定形式的治疗效果或引发一定类型的生物响应或活性而包含在用于制药或医药学用途的药物制剂或剂型中或其上的相关化合物。“生物活性剂”包括单一的此类试剂，并且也意在包括多种生物活性剂，包括例如两种或更多种生物活性剂的组合。
本文所用的术语“生物相容”是指通常对受者无毒并且对受试者没有任何显著不良效应的材料和进一步地，该材料的任何代谢物或降解产物对受试者无毒。通常，“生物相容”的物质不对活组织造成临床相关的组织刺激、损伤、毒性反应或免疫反应。
本文所用的术语“生物可降解”是指将溶蚀成可溶物类或将在生理条件下降解成更小单元或化学物类的材料，所述单元或物类本身对受试者无毒(生物相容)并且能被受试者代谢、清除或排泄。
本文所用的术语“非附聚”是指当其不生成由水分存在或粉末堆积造成的大材料团块时的粉末。
本文所用的术语“改进的流动性”是指通过由各种刺激产生的运动导致粉末微粒的流化，所述刺激包括来自下落的冲击力、动态粉末流动分析，尤其是在加工过程中通过叶片、辊或进料机构铺散。改进的流动性是指在用流动助剂处理基础粉末后破坏能量(breakenergy)或雪崩能量(avalanche energy)降低。
本文所用的术语“粉末加工技术”是指，但不限于，如SLS 3D打印、粉末流化、粉末配混、粉末进料等的技术。
本文所用的术语“雪崩能量”是指在雪崩过程中的粉末功率变化。
本文所用的术语“破坏能量”是指粉末雪崩时的能量。
本文所用的术语“粒子间摩擦”是指在两个接触聚合物粒子表面之间存在的摩擦力。该添加剂降低接触的表面积，这会降低粒子之间的摩擦量并将产生更流化或更可流动的粉末。
本文所用的术语“豪斯纳比”是指粉末的松密度和振实密度之间的比率。
本文所用的术语“压缩性指数”是指在振实密度测量过程中多少粉末压缩的百分比表示。
聚合物粉末可以是任何生物相容聚合物。生物相容聚合物包括但不限于聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
丙交酯基聚合物可包含任何丙交酯残基，包括丙交酯的所有外消旋和立体定向形式，包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯或其混合物。可用的包含丙交酯的聚合物包括但不限于聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)和聚(DL-丙交酯)；和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，包括聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共聚-乙交酯)和聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)；或它们的共聚物、三元共聚物、组合或共混物。丙交酯/乙交酯聚合物可方便地通过熔体聚合、经由丙交酯和乙交酯单体的开环制成。另外，外消旋DL-丙交酯、L-丙交酯和D-丙交酯聚合物可购得。L-聚合物比DL-聚合物更为结晶性并且更慢吸收。除包含乙交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物外，L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物也可购得。丙交酯或乙交酯的均聚物也可购得。
在一个特定方面中，当生物可降解聚合物是聚(丙交酯-共聚-乙交酯)或(上文提到的)任何其它共聚物或聚(丙交酯)和聚(乙交酯)的混合物时，该聚合物中的丙交酯和乙交酯的量可变。在进一步方面中，生物可降解聚合物含有0至100摩尔％、40至100摩尔％、50至100摩尔％、60至100摩尔％、70至100摩尔％或80至100摩尔％丙交酯和0至100摩尔％、0至60摩尔％、10至40摩尔％、20至40摩尔％或30至40摩尔％乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的量是100摩尔％。在进一步方面中，生物可降解聚合物可以是聚(丙交酯)、95:5聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、85:15聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、75:25聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、65:35聚(丙交酯-共聚-乙交酯)或50:50聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，其中比率是摩尔比。
在另一个方面中，该聚合物可以是聚(己内酯)或聚(丙交酯-共聚-己内酯)。在一个方面中，该聚合物可以是聚(丙交酯-己内酯)，其在各种方面中可以是95:5聚(丙交酯-共聚-己内酯)、85:15聚(丙交酯-共聚-己内酯)、75:25聚(丙交酯-共聚-己内酯)、65:35聚(丙交酯-共聚-己内酯)或50:50聚(丙交酯-共聚-己内酯)，其中比率是摩尔比。
在一个方面中，使用溶剂法产生圆形粉末，其描述在US2010/0069602A1和US2007/0207211A1中。简言之，具有溶解的聚合物的分散剂相与不具有聚合物可溶性的连续相一起，在使用乳液基技术的粉末生产用的层流条件下经过填充床装置。将至少一种盐添加到该方法中，优选添加到连续相中，以降低第一溶剂在第二溶剂中的溶解度，这改进最终粉末的流动性。这种盐不是流动助剂，而是在乳液法过程中的加工助剂。
此外，可将填料添加到该方法中以将功能成分包埋或包囊在聚合物基质中，如另一实施方案中所示的生物活性分子，如药物、生物分子或生物陶瓷。这些填料物理结合到聚合物材料上并且不自由流动。
流动助剂和生物陶瓷包括但不限于磷酸钙及其掺杂变体(例如锶、锌、镁、氟化物、碳酸盐)、硫酸钙、碳酸钙、生物相容玻璃，如生物玻璃等。磷酸钙包括但不限于羟磷灰石、磷酸三钙、缺钙型含碳酸盐的羟磷灰石、磷酸八钙、磷酸氢钙、双相磷酸钙或其混合物。
在一个方面中，使用低温磨碎的聚合物粉末作为基础粉末。为了改进它们的流动行为，必须加入流动助剂，如生物陶瓷。有趣地，特别有效的流动助剂看起来共同具有生物陶瓷的低结晶(未烧结)形式。这一特征能够实现相当均匀的混合行为和良好的流动性能。可在转鼓混合机或高剪切混合机上进行与聚合物粉末的混合。这些混合机可购自Somakon和其它公司。
这样的流动助剂通常在0.1-10μm尺寸范围内。这些聚合物基粉末的典型浓度为0.1-10wt％流动助剂。也可使用不同流动助剂的混合物。
这些流动助剂可用于不同种类的粒子形状。这样的形状是但不限于不规则形状的聚合物粉末，和球形聚合物粉末。
多种多样的生物活性剂可用于本文所述的方法。在一个方面中，生物活性剂可以是可释放的生物活性剂，即可从受控释放体系释放到受试者的相邻组织或流体中的生物活性剂。在某些方面中，生物活性剂可在受控释放体系中或其上。
可以使用各种形式的生物活性剂，其能从受控释放体系释放到相邻组织或流体中。为此，可将液体或固体生物活性剂并入本文中描述的受控释放体系中。生物活性剂至少非常微溶于水，优选中等可溶于水。生物活性剂可包括活性成分的盐。因此，生物活性剂可以是酸性、碱性或两性盐。它们可以是非离子分子、极性分子或能够氢键合的分子复合物。生物活性剂可以例如不带电分子、分子复合物、盐、醚、酯、酰胺、聚合物药物偶联物的形式或其它形式包括在该组合物中，以提供有效的生物或生理活性。
并入本文的体系中的生物活性剂的实例包括但不限于肽、蛋白质如激素、酶、抗体等、核酸如适体、iRNA、DNA、RNA、反义核酸等、反义核酸类似物等、低分子量化合物或高分子量化合物。考虑用于本公开的植入式复合材料的生物活性剂包括蛋白同化制剂、抗酸剂、抗哮喘药、抗胆甾醇血药和抗脂质剂、抗凝血剂、抗惊厥剂、止泄剂、止吐剂、抗感染剂，包括抗菌剂和抗微生物剂、抗炎剂、抗躁狂剂、抗代谢药、止恶心药、抗肿瘤药、抗肥胖药、退热镇痛药、抗痉挛药、抗血栓药、镇咳药、抗尿酸药(anti-uricemic agent)、抗心绞痛药、抗组胺药(例如特非那定)、食欲抑制剂、生物制剂、脑扩张药(cerebral dilator)、冠状动脉扩张药(coronary dilator)、支气管扩张药(bronchiodilator)、细胞毒素剂、解充血药、利尿剂、诊断剂、促红细胞生成剂、祛痰剂、肠胃镇静剂、高血糖药(hyperglycemic agent)、安眠药、降血糖药、免疫调节剂、离子交换树脂、轻泻药、矿物质补充剂、溶粘蛋白剂、神经肌肉药物、末梢血管扩张剂、精神药品、镇静剂、兴奋剂、甲状腺剂和抗甲状腺剂、组织生长剂、子宫松弛药、维生素或抗原材料。
其它生物活性剂包括雄激素抑制剂、多糖、生长因子(例如血管内皮生长因子-VEGF)、激素、血管生成抑制因子、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、那可丁、柠檬酸喷托维林、盐酸氯苯达诺、马来酸氯苯那敏、酒石酸苯茚胺、马来酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、柠檬酸苯托沙敏、盐酸去氧肾上腺素、苯丙醇胺盐酸盐、伪麻黄碱盐酸盐、麻黄碱、磷酸可待因、硫酸可待因吗啡、矿物质补充剂、考来烯胺(cholestryramine)、N-乙酰普鲁卡因胺、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、苯丙醇胺盐酸盐、咖啡因、愈创甘油醚、氢氧化铝、氢氧化镁、肽、多肽、蛋白质、氨基酸、干扰素、细胞因子和疫苗。
可用作生物活性剂的代表性药物包括但不限于肽类药物、蛋白质药物、脱敏材料、抗原、抗感染剂如抗生素、抗微生物剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗寄生物药、抗真菌物质及其组合、抗过敏药、雄激素类固醇、解充血药、安眠药、甾体抗炎药、抗胆碱能药、拟交感神经药、镇静剂、缩瞳剂、心力加强剂、安定药、疫苗、雌激素、促孕剂、体液剂(humoral agent)、前列腺素、止痛剂、解痉剂、抗疟药、抗组胺药、心脏活性剂、非甾体抗炎药、抗帕金森病药、抗高血压药、β-肾上腺素能阻断剂、营养剂和苯并菲啶生物碱。该试剂可进一步是能够充当兴奋剂、镇静剂、安眠药、止痛剂、抗惊厥剂等的物质。
其它生物活性剂包括但不限于止痛剂，如对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸等；麻醉剂，如利多卡因、xylocalne等；减食欲药，如右甲状腺素、酒石酸苯甲曲秦等；抗关节炎药，如甲基强的松龙、布洛芬等；平喘药，如硫酸特布他林、茶碱、麻黄碱等；抗生素，如磺胺异
Figure BDA0002397873300000114
唑、青霉素G、氨苄青霉素、头孢菌素、阿米卡星、庆大霉素、四环素、氯霉素、红霉素、克林霉素、异烟肼、利福平等；抗真菌药，如两性霉素B、制霉菌素、酮康唑等；抗病毒药，如阿昔洛韦、金刚烷胺等；抗癌药，如环磷酰胺、氨甲蝶呤、依曲替酯等；抗凝血剂，如肝素、华法林等；抗惊厥剂，如苯妥英钠、地西泮等；抗抑郁药，如异卡波肼、阿莫沙平等；抗组胺药，如盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏等；激素，如胰岛素、孕酮、17-α-己酸羟孕酮、异-别孕烯醇酮睾酮(iso-allo-pregnanolonetestosterone)、泼尼松龙(prenisolone)、强的松、地塞米松雌激素(例如雌甾二醇)、肾上腺皮质素、糖皮质激素、雄激素等；安定药，如氯丙嗪、地西泮、盐酸氯丙嗪、利血平、盐酸利眠宁等；解痉剂，如颠茄生物碱、盐酸双环胺等；维生素和矿物质，如必需氨基酸、钙、铁、钾、锌、维生素B12等；心血管药，如盐酸哌唑嗪、硝酸甘油、盐酸普萘洛尔、盐酸肼屈嗪、胰脂肪酶、琥珀酸脱氢酶等；肽和蛋白质，如LHRH、生长激素抑制素、降钙素、生长激素、胰高血糖素样肽、生长激素释放因子、血管紧张素、FSH、EGF、成骨蛋白(BMP)、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、白细胞介素、胶原、纤维蛋白原、胰岛素、因子VIII、因子IX、
Figure BDA0002397873300000111
Figure BDA0002397873300000112
α-葡糖苷酶、Cerazyme/
Figure BDA0002397873300000113
加压素、ACTH、人血清白蛋白、γ球蛋白、结构蛋白质、血液制品蛋白、复合蛋白、酶、抗体、单克隆抗体等；前列腺素；核酸；碳水化合物；脂肪；麻醉剂如吗啡、可待因等、精神治疗剂(psychotherapeutics)；抗疟药、左旋多巴、利尿剂，如速尿、螺内酯等；抗溃疡药，如盐酸雷尼替丁、盐酸西咪替丁等，和钙通道拮抗剂，如尼莫地平等，苯芴醇、西仑吉肽、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，如洛伐他汀等。
生物分子包括但不限于纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原和透明质酸。
在标准试验机器，如用于粒度测定的激光散射机(可购自Beckmann coulter或Malvern公司)上进行不同粉末的表征。使用TA仪器，用10°/min的加热速率和20°/min的冷却速率进行DSC。在桌面式机器(可购自Hitachi公司)上进行SEM。由Himed供应XRD测量结果。在微粒学(micromeritics)仪器上进行BET测量。
在叶片基(例如EOS P系列)和辊基机器上进行选择性激光烧结(SLS)，它们表现出对流动性和加工的敏感度不同的类似趋势。该技术通过各种细粉的选择性凝固产生物理部件。SLS使用粉末逐层构建部件，在激光束穿过各层的横截面面积扫描粉末时选择性粘结所述粉末。典型的激光能量密度为任何地方7J/m2至60J/m2。SLS熔结已使用反向旋转的辊或叶片被铺散在整个构建区域上的粉末薄层(通常～0.1mm厚)。部件构建在充满惰性气体，优选氮气的封闭室内进行，以使粉末化材料的氧化和降解最小化。构建平台中的粉末保持在刚好低于粉末化材料的熔点(仅对于半结晶聚合物)的升高的温度。
用于表征粉末流动性的定量方法涉及使用由具有玻璃壁的旋转圆柱转鼓构成的流动性测试装置(汞仪器)，其用照相机表征粉末粒子的运动。该装置测量发生雪崩前粉末堆的最大高度。在粉末重量造成雪崩前粉末堆积越高，则使粉末粒子流动所需的能量越多。这一值被称为破坏能量并且其是使粉末粒子流动所需的最低能量的指标。如果没有另外提到，在环境条件(rt，湿度水平大约40％)下进行该试验。
根据United States Pharmacopeia(美国药典)36(USP)章节<429>和EuropeanPharmacopeia(欧洲药典)7.0(EP)章节2.9.31进行粒度的测定。使用激光散射仪器(例如Sympatec GmbH公司，型号HELOS，配有RODOS干分散单元)测定粒度分布。激光衍射法基于粒子以取决于粒度的强度图样朝所有方向散射光的现象。使通常来自激光器的单色光源束经过以足够浓度分散在合适的液体或气体中的代表性样品。通过多元检测器测量粒子以各种角度散射的光，然后记录与散射图样有关的数值以供随后分析。然后使用适当的光学模型和数学程序转化数值散射值，以得出总体积与构成体积粒度分布的离散数量的粒度级的比例(例如d50描述与累积筛下物分布的50％对应的粒子直径)。
具体实施方式
实施例
提出下列实施例以向本领域普通技术人员提供如何作出和评估本文中要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且意在仅举例说明本发明，而无意限制被本发明人视为其发明的范围。已努力确保数值(例如量、温度等)的精确性，但应该考虑到一些误差和偏差。除非另行指明，份数为重量份，温度以℃为单位或为环境温度，且压力等于或接近大气压。
实施例1
使用溶剂基乳液法制备球形聚乳酸(PLLA，可购自Evonik的
Figure BDA0002397873300000131
L206S)微粒。通过将20克聚乳酸溶解在180克二氯甲烷中制备含有10重量％(％w/w)聚乳酸的第一相。通过将6克聚(乙烯醇)(PVA)溶解在10.8克二氯甲烷和594克水中制备第二相。将第二相以20mL/min的速率泵送过填充床装置(6mm不锈钢管，150mm长，装有650μm玻璃珠粒)。将第一相同时以5mL/min的流量泵送过相同的填充床装置。将乳液收集在体积过量的水中并通过除去溶剂使粒子硬化。如美国专利8,916,196中所述填充所述柱、泵送这些相、收集乳液并除去溶剂以形成微粒。使用盐(NaCl)作为加工助剂以及作为比较对照物不使用盐(NaCl)的情况下制备粉末。
使用与上述相同的方法制备第二批。此外，连续相用2M NaCl饱和并用于乳液法。用盐饱和连续相的方法如美国公开2010/0069602中所述进行。通过使用盐作为加工助剂，将微粒生产收率从82.5％提高到92.1％。
为了将这种生产微粒的乳液法与常规产品(研磨产品)比较，低温研磨PLLA材料。乳化PLLA粉末的松密度为0.6g/mL。
使用激光散射测定粉末的粒度。粒度描绘在表1中。用盐制成的球形PLLA微粒具有76μm的d50和55-97μm的d10–d90范围，而不用盐制成的球形PLLA微粒具有73μm的d50和51-109μm的d10-d90范围。研磨的PLLA粉末具有54μm的d50和23-103μm的d10–d90范围。
表1-含和不含NaCl加工助剂的PLLA的粒度分布
试验 D10 D50 D90
PLLA-无NaCl 55μm 76μm 97μm
PLLA-NaCl 51μm 73μm 109μm
PLLA–研磨 23μm 54μm 103μm
使用差示扫描量热法(DSC)评估球形PLLA乳液微粒和研磨PLLA微粒的热特性。DSC数据确实证实尽管方法不同，但这两种不同类型的材料在由颗粒形式加工的过程中没有发生大的热变化。所见的最大差异在于乳液PLLA微粒与颗粒和研磨形式的聚合物相比发生结晶度的降低。球形、研磨和颗粒PLLA的DSC数据可见于表2。
表1-不同PLLA形式的DSC表征
Figure BDA0002397873300000151
使用市售SLS机器内的定性叶片法评估初始流动性。来自叶片试验的“良好”结果是在叶片产生光滑并且平整的粉末表面时。这对打印方法至关重要以产生致密和尺寸精确的打印品。不使用盐制成的球形PLLA微粒的初始流动性特性差。使用盐作为加工助剂制成的球形PLLA微粒表现出来自叶片试验的良好流动，而不需要流动添加剂或附加处理。叶片试验产生可用于SLS打印应用的平整表面。
用盐制成的球形PLLA微粒表现出优异的流动性。使用研磨PLLA聚合物微粒作为对照物。研磨粉末具有(did have)良好的叶片结果。观察到一定的雪崩。这由过量材料落到不平整表面上造成。雪崩可被定义为粉末表面的位移。粉末的光滑表面是在打印方法过程中的流动的主要指标，因为层将接近100μm。
在制成球形PLLA粉末后，使用定量流动分析评估流动。测量雪崩能量和破坏能量，如表3中所示。雪崩能量代表在雪崩过程中的粉末功率变化，而破坏能量代表粉末雪崩时的能量。将球形粉末与如上所述由相同基础树脂制成的研磨对照物比较。研磨粉末的雪崩能量为40kJ/kg，而研磨粉末的破坏能量为131kJ/kg。球形粉末的雪崩能量为52kJ/kg，而研磨粉末的破坏能量为75kJ/kg。破坏能量结果表明，球形粉末需要较少能量生成雪崩，并且较大的雪崩能量意味着粉末表面的较大位移。因此，表明球形粉末具有更好流动。流动的改进也可作为粒子间摩擦降低的参考。粒子间摩擦是在两个接触的聚合物粒子表面之间存在的摩擦力。粒子之间的较大表面积接触导致需要克服较高的摩擦力才能流动。
表3-PLLA球形乳液和研磨掺混物的破坏能量
材料 破坏能量(KJ/Kg) 雪崩能量(KJ/Kg)
PLLA研磨，纯 131 40
球形PLLA乳液 75 52
实施例2
使用与实施例1中相同的包括NaCl的溶剂法制备球形聚己内酯(PCL，可购自Evonik的Evonik
Figure BDA0002397873300000161
C209)微粒。通过将25克聚乳酸聚己内酯(PCL，EvonikRESOMER C209)溶解在142克二氯甲烷中制备含有15重量％聚己内酯(PCL，可购自Evonik的Evonik
Figure BDA0002397873300000162
C209)的第一相。通过将6克聚(乙烯醇)(PVA)和10.8克二氯甲烷溶解在594克水中制备第二相。此外，连续相用2M NaCl饱和并用于乳液法。将第二相以20mL/min泵送过本发明的填充床装置(6mm不锈钢管，150mm长，装有650μm玻璃珠粒)。将第一相同时以5mL/min的流量泵送过相同的填充床装置。将乳液收集在体积过量的水中并通过除去溶剂使粒子硬化。如美国专利8,916,196中所述填充所述柱、泵送这些相，收集乳液并除去溶剂以形成微粒。如美国公开2010/0069602中所述进行将盐添加到连续相中的方法。
为了将这种生产微粒的乳液法与常规产品(研磨产品)比较，低温研磨PCL材料。分析乳液和研磨PCL粉末的粒度分布。球形乳液PCL微粒具有51μm的窄范围，而研磨PCL微粒具有69μm的范围。研磨PCL微粒具有比球形乳液PCL微粒(81μm)小的d50值(49μm)。如实施例1中对PLLA所表明，PCL乳液微粒具有比研磨粉末小的粒度分布。使用填充床装置法可以容易地将乳液的粒度调节到其它粒度范围。研磨和球形乳液PCL微粒的所有粒度数据可见于表4。乳化PCL粉末的松密度为0.54g/mL。
表4-PCL球形粒子的粒度分布
材料 D10 D50 D90
球形乳液PCL 61μm 81μm 102μm
研磨PCL 21μm 49μm 90μm
使用差示扫描量热法(DSC)评估球形PCL乳液微粒和研磨PCL微粒的热特性。研磨和球形乳液PCL微粒的热分布型(profile)相似。如表5中所示，这两种粉末都由于加工后的结晶温度(Tc)提高而不同于颗粒形式。
表5-球形和研磨PCL粒子与颗粒剂相比的DSC表征
Figure BDA0002397873300000171
使用市售SLS机器内的定性叶片法评估初始流动性。来自叶片试验的“良好”结果是当叶片产生光滑并且平整的粉末表面时。这对打印方法至关重要以产生致密和尺寸精确的打印品。“差”叶片试验结果指示没有生成单一、平整和均匀的表面。在这种情况下，表面会表现出各种凹坑或表现出大量附聚。研磨PCL微粒具有差叶片试验结果。生成的表面具有凹坑和各种可观察到的附聚物。球形乳液PCL微粒具有良好叶片试验结果。
通过测量破坏能量(kJ/kg)评估球形PCL微粒和研磨PCL微粒的流动性。球形乳液PCL微粒表现出良好的叶片试验结果，而研磨材料没有。这也可通过破坏能量测量结果看出。与研磨PCL微粒的126kJ/kg结果相比，球形乳液PCL微粒具有119kJ/kg的破坏能量。研磨粉末的雪崩能量为31kJ/kg，且球形粉末的雪崩能量为63.21kJ/kg。这一结果，与叶片试验评估和成功的打印操作结合，表明球形乳液PCL微粒是比相同聚合物的纯研磨形式优异的打印粉末。流动的破坏能量定量结果可见于表6。这表明，球形粉末需要较少能量产生雪崩，并且较大的雪崩能量意味着粉末表面的较大位移。因此，表明球形粉末具有更好流动。
表6-球形和研磨PCL粒子的流动性表征
材料 破坏能量(KJ/Kg) 雪崩能量(KJ/Kg)
PCL研磨，纯 126 31
球形PCL乳液 119 63.21
在接近聚合物的Tm的较高温度下也观察到球形PCL粒子的良好流动性，这证实在室温下实验。此外，观察到粉末容易加工，而没有任何卷曲。使用市售SLS机器由球形PCL粉末打印一些拉伸试样。实现良好的表面光洁度和部件精度，这对医学应用是重要的。
实施例3
通过用磨机低温研磨颗粒形式，制备聚己内酯(PCL，
Figure BDA0002397873300000181
C209)研磨粉末。该研磨程序使用双循环研磨法，其中机器转子达到最多15000rpm的速度且门转子达到11000rpm的速度。通过这种方法，94％的研磨PCL材料能在所需规格范围内制成。研磨PCL的d50粒度为55μm且粒度分布显示在实施例2中。
制备未烧结羟磷灰石(HA)添加剂(Hitemco Medical Application,Inc.制造)(dba Himed，d50＝0.8-0.9μm)与研磨聚己内酯(PCL)聚合物粉末的掺混物。制备未烧结β-磷酸三钙(TCP)添加剂(Hitemco Medical Application,Inc.制造)(dba Himed，d50＝0.8-0.9μm)与研磨聚己内酯(PCL)聚合物粉末的掺混物。作为对照物，制备来自相同供应商的烧结羟磷灰石(HA)(dba Himed，d50＝0.5-0.75μm)与研磨PCL的掺混物。作为对照物，制备来自相同供应商的烧结TCP(dba Himed，d50＝0.5-0.75μm)与研磨PCL的掺混物。所有添加剂用BET测量表面积。烧结HA(6.8m2/g)和烧结TCP(6.1m2/g)的表面积明显小于未烧结形式(HA:57.5m2/g，TCP:52.4m2/g)。评估多种浓度的烧结和未烧结HA。通过转鼓混合和高剪切混合机混合掺混物。通过将添加剂添加到研磨PCL粉末中，松密度与纯研磨粉末(0.25g/mL)相比提高。使用未烧结TCP(0.47g/mL)和HA(0.50g/mL)的值也高于烧结TCP(0.40g/mL)和HA(0.37g/mL)。
使用差示扫描量热法(DSC)分析粉末的热分布型。该材料的热分布型通过结晶度和结晶温度(Tc)的提高从颗粒到研磨形式轻微改变。也观察到4℃的熔融温度(Tm)降低。对于含有HA的粉末掺混物看到Tc提高，但熔融和结晶温度没有表现出显著改变。DSC数据可见于表7。来自HA添加剂的X-射线衍射数据表明，当粉末作为掺混物测试时，DSC可给出结晶度的假值。X射线衍射数据可见于图7。
表7-聚合物掺混物的DSC表征
Figure BDA0002397873300000191
用所有三种粉末进行在市售SLS机器内的粉末流动定性测试。来自叶片试验的“良好”结果是当叶片产生光滑并且平整的粉末表面时。这对打印方法至关重要以产生致密和尺寸精确的打印品。烧结HA和纯研磨PCL混合物都具有差叶片试验结果。在粉末表面内观察到凹坑和附聚物。未烧结HA/研磨PCL微粒粉末混合物具有良好叶片试验结果。
如表8中所示，通过测量纯粒子、含5重量％未烧结HA的粒子和含5重量％烧结HA的粒子的破坏能量，进行粉末流动性的定量表征。研磨PCL微粒具有126kJ/kg的破坏能量。这一破坏能量值通过加入未烧结HA改进，但通过加入烧结HA没有改进。未烧结HA将研磨PCL粉末的破坏能量降低到98kJ/kg，而烧结HA将破坏能量提高到153kJ/kg。研磨PCL与未烧结TCP的掺混物也将粉末破坏能量降低到92kJ/kg，而烧结TCP将破坏能量提高到136kJ/kg。对于这两种添加剂，未烧结添加剂产生破坏能量降低的粉末，而烧结添加剂产生破坏能量提高的粉末。因此，未烧结添加剂提高研磨材料的流动。
在市售SLS打印机中评估未烧结HA和研磨PCL掺混物。打印室达到接近粉末的熔融温度的温度，并且该粉末在打印机内仍表现出良好流动。使用该粉末打印各种试样。
表8-研磨PCL粉末掺混物的破坏能量比较
Figure BDA0002397873300000201
在市售SLS打印机内使用与未烧结HA掺混的研磨PCL微粒。打印室达到接近Tm的温度，并且该粉末在打印机内仍表现出良好流动。使用该粉末打印各种试样。用开发(developed)的打印参数打印的累加立方体(development cube)可见于图9。也定量表征这些粉末的雪崩能量。纯研磨PCL粉末的雪崩能量为31kJ/kg。研磨PCL和未烧结HA掺混物表现出雪崩能量降低到16kJ/kg，而研磨PCL和烧结HA掺混物表现出雪崩能量提高到60kJ/kg。研磨PCL和未烧结TCP掺混物表现出雪崩能量降低到15kJ/kg，而烧结TCP掺混物表现出雪崩能量提高到38kJ/kg。含有未烧结添加剂的掺混物的雪崩能量表现出雪崩能量的降低，而含烧结添加剂的掺混物表现出雪崩能量的提高。因此，未烧结添加剂有益于该粉末的流动。
实施例4
通过用磨机低温研磨颗粒形式，产生PLLA(
Figure BDA0002397873300000211
L206S)研磨粉末。该研磨程序使用其机器转子达到最多12000rpm的速度且门转子达到11000rpm的速度的研磨方法。通过这种方法，90％的不规则形状的研磨PLLA材料能被制成为100μm以下。研磨PLLA的d50粒度为54μm。粒度范围和形状显示在实施例1中。
类似于实施例3，使用烧结HA和TCP以及HA和TCP的未烧结形式(所有添加剂可购自Himed)制备不同的粉末混合物。松密度与纯研磨PLLA粉末(0.41g/mL)相比提高。使用未烧结TCP(0.45g/mL)和未烧结HA(0.45g/mL)的值高于烧结TCP(0.43g/mL)和烧结HA(0.41g/mL)。
如前述实施例中那样，聚合物与HA的掺混物相对于纯聚合物的热表征表明，在纯聚合物和聚合物掺混物的热性能之间没有明显区别。
纯聚合物粉末证实在室温下良好的叶片试验结果，而不需要如实施例1中所示的添加剂。仍然是，在升高的温度下，该粉末在打印方法过程中开始附聚。在叶片基SLS中进行相同实验由于差的流动性而导致构建失败。
研究流动添加剂以评估对粉末流动的任何益处。制备PLLA研磨微粒和添加剂的多种掺混物。这些掺混物是包括添加量的未烧结HA、烧结HA、未烧结TCP和/或烧结TCP的PLLA。制成的材料准备用在市售SLS机器内。加入HA以改进在机器内的粉末流动性。通过转鼓混合和高剪切混合机混合掺混物。使用SEM成像观察添加剂分布和研磨PCL粉末的形态。
SEM图像表明添加剂附着于研磨PLLA微粒的表面，并且含添加剂的掺混物具有均匀分布。在制备掺混物后，进行定性叶片试验。根据表9和10中所见的定量数据，HA掺混物表现好于TCP掺混物。含未烧结HA和未烧结TCP的研磨PLLA掺混物表现出最大流动改进。在高温下定量分析含烧结HA和未烧结HA的研磨PLLA掺混物。在高温下，未烧结HA与纯材料相比将研磨PLLA粉末的流动改进45％。烧结HA也有益于流动，将破坏能量降低13％。
表9-研磨PLLA粉末掺混物的破坏能量比较
Figure BDA0002397873300000221
表10-研磨PLLA与HA的掺混物在高温下的破坏能量比较
Figure BDA0002397873300000222
也使用辊基SLS机器检查粉末的流动性。PLLA+未烧结HA的改进的流动性在市售SLS机器内在升高的温度下没有牺牲。未烧结HA掺混物也制成多个试样。
在测试后，打破多个试样以观察在打印部件中的添加剂分散。未烧结HA掺混物表现出更均匀得多的打印品。
实施例5
使用与实施例2相同的方法制备这一实施例中所用的球形乳液基PCL微粒。使用转鼓混合和/或高剪切混合机掺混球形PCL乳液微粒和烧结和未烧结状态的HA添加剂。
这两种乳液基粉末混合物使用定性叶片试验都良好铺散。类似地，球形PCL乳液基粉末的定量评估在烧结和未烧结HA添加剂的情况下都将纯材料的破坏能量降低43-41％。含添加剂的球形PLC乳液粒子的流动数据概括在表11中。
表11.含HA流动助剂的球形PCL乳液微粒的定量流动表征
材料 破坏能量(kJ/kg) 雪崩能量(kJ/kg)
纯PCL 119 63
PCL+5％未烧结HA 69 13
PCL+5％烧结HA 68 19
实施例6
使用与实施例1类似的溶剂基乳液法制备球形聚乳酸(PLLA，可购自Evonik的
Figure BDA0002397873300000231
L207S)微粒，只是包括两种无机填料，即烧结A(可购自Sigma Aldrich)和碳酸钙(可购自Schaefer Kalk)。将35克PLLA溶解在301克二氯甲烷中，然后将各7.8克碳酸钙和羟磷灰石添加到相同聚合物溶液中。在使用均化器在15000rpm下混合6分钟的同时将该混合物缓慢添加到具有4.6升在水中3重量％的PVA的连续相中。所得乳液随后经44分钟经过填充床柱。将乳液收集在体积过量的水中并通过除去溶剂使粒子硬化。无机物与聚合物之间的比率为30/70重量％，这通过TGA测量结果证实为大约27重量％无机物。
流动性结果表明良好流动，具有20.6°的休止角和大约38kJ/kg的破坏能量。
实施例7
用磨机使用低温研磨法制备聚己内酯粉末(PCL，
Figure BDA0002397873300000232
C212)、聚乳酸粉末(PLA，
Figure BDA0002397873300000233
L 206S)和聚二氧环己酮粉末(PDO，
Figure BDA0002397873300000234
X 206S)。粉末的粒度分布可见于表13。
表13–研磨PCL、PLA和PDO粉末的粒度
D10 D50 D90
PCL粉末 25μm 69μm 121μm
PLA粉末 23μm 54μm 103μm
PDO粉末 12μm 37μm 74μm
使用高剪切混合机，将所有三种粉末与未烧结HA(UHA Nano，D50＝0.8-0.9μm)、未烧结TCP(UTCP Nano，D 50＝0.8-0.9μm)和micro未烧结HA(Micro UHA，d50＝3μm)以1、3、5、7、10重量％添加剂/粉末的重量百分比掺混。定量分析所得粉末的流动特性。数据的图示可见于图1、图2和图3。
除PDO的1重量％Micro UHA掺混物外，所有未烧结添加剂与原始聚合物粉末相比降低掺混物的雪崩能量和破坏能量。因此，大多数含未烧结添加剂的粉末掺混物表现出流动改进。
实施例8
使用实施例3中所述的低温磨机研磨法制备聚己内酯粉末(PCL，
Figure BDA0002397873300000241
C212)。使用高剪切混合机，将这一粉末与未烧结HA(UHA Nano，D50＝0.8-0.9μm)、未烧结TCP(UTCP Nano，D50＝0.8-0.9μm)和micro未烧结HA(Micro UHA，d50＝3μm)以1、3、5、7、10重量％添加剂/粉末的重量百分比掺混。使用振实密度评估法评估所得粉末掺混物以测定各粉末的豪斯纳比和压缩性指数。豪斯纳比是粉末的松密度与振实密度之间的比率。压缩性指数是在振实密度测量过程中多少粉末压缩的百分比表示。结果可见于表14。
表14–多种PCL粉末掺混物的振实密度结果
材料 豪斯纳比 压缩性指数(％)
PCL 1.455 31.25
PCL+1％UHA Nano 1.214 17.65
PCL+3％UHA Nano 1.286 22.22
PCL+5％UHA Nano 1.267 21.05
PCL+7％UHA Nano 1.25 20
PCL+10％UHA Nano 1.308 23.53
PCL+1％UTCP Nano 1.267 21.05
PCL+3％UTCP Nano 1.038 23.53
PCL+5％UTCP Nano 1.333 25
PCL+7％UTCP Nano 1.308 23.53
PCL+10％UTCP Nano 1.385 27.78
PCL+1％Micro UHA 1.375 27.27
PCL+3％Micro UHA 1.333 25
PCL+5％Micro UHA 1.417 29.41
PCL+7％Micro UHA 1.417 29.41
PCL+10％Micro UHA 1.417 29.41
表14表明对于所有含未烧结添加剂的粉末掺混物，该粉末掺混物表现出豪斯纳比和压缩性指数的降低。
实施例9
使用实施例3中所述的低温磨机法研磨聚己内酯(PCL，
Figure BDA0002397873300000251
C209)和聚二氧环己酮(PDO，
Figure BDA0002397873300000252
X 206 S)聚合物。这两种聚合物粉末都使用高剪切混合机与5重量％烧结HA(SHA)、烧结(STCP)、未烧结TCP(UTCP Nano)和未烧结HA(UHA Nano)掺混。使用动态流动分析定量评估所有粉末的雪崩能量和破坏能量。动态流动分析的结果可见于图4和图5。
对于所有粉末掺混物，无论聚合物组成如何，未烧结添加剂都降低原始聚合物粉末的破坏能量和雪崩能量。如可由粉末破坏能量和雪崩能量的不明显变化或显著提高所指示，烧结添加剂对粉末的流动没有好处。因此，未烧结添加剂有益于粉末的流动，而烧结添加剂没有。
<1>一种用于三维打印的自由流动生物相容聚合物粉末，其包含具有1-150μm的D50的聚合物粒子。
<2>方面<1>的聚合物粉末，其中所述粒子具有20-100μm的D50，并且其中所述粒子具有≤60μm的D90-D10范围。
<3>方面<1>的聚合物粉末，其中所述粉末具有等于或大于500g/mL的松密度。
<4>方面<1>的聚合物粉末，其中所述粉末含有痕量表面活性剂。
<5>方面<1>的聚合物粉末，其中所述粉末含有痕量盐和表面活性剂。
<6>方面<1>的聚合物粉末，其中在叶片基或辊基粉末基3D打印机中加工所述粒子。
<7>方面<1>的聚合物粉末，其中所述聚合物选自聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
<8>方面<1>的聚合物粉末，其中所述聚合物选自聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚酯酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚酐、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯及其共聚物和它们的共混物。
<9>方面<1>的聚合物粉末，其中进一步包含包囊化的生物陶瓷、生物分子或生物活性剂。
<10>方面<1>的聚合物粉末，其中进一步包含流动助剂。
<11>方面<10>的聚合物粉末，其中所述流动助剂具有0.5-10wt％的浓度。
<12>方面<10>的聚合物粉末，其中所述流动助剂是生物陶瓷。
<13>方面<10>的聚合物粉末，其中所述流动助剂是球形自由流动的生物相容聚合物粉末，其包含具有0.1-10μm的D50的聚合物粒子。
<14>一种研磨性质或圆形性质的聚合物粉末，其中所述粉末进一步包含流动助剂，其中所述流动助剂是生物陶瓷，并且其中所述生物陶瓷为部分无定形的生物相容形式。
<15>方面<14>的聚合物粉末，其中所述生物陶瓷具有小于50％的结晶度。
<16>方面<14>的聚合物粉末，其中所述生物陶瓷具有0.5-10重量％的浓度。
<17>方面<14>的聚合物粉末，其中所述生物陶瓷具有大于30m2/g的BET表面积。
<18>方面<14>的聚合物粉末，其中所述生物陶瓷是磷酸钙及其掺杂变体(例如锶、锌、镁、氟化物、碳酸盐等)、碳酸钙、硫酸钙、生物相容玻璃，如生物玻璃等。
<19>方面<18>的聚合物粉末，其中磷酸钙是羟磷灰石、磷酸三钙、缺钙型含碳酸盐的羟磷灰石、磷酸八钙、磷酸氢钙、双相磷酸钙或其混合物。
<20>方面<14>的聚合物粉末，其中所述聚合物粉末的破坏能量值小于5％无流动助剂的纯聚合物粉末的破坏能量值。
<21>方面<14>的聚合物粉末，其中所述聚合物粉末的松密度比纯聚合物的松密度高至少8％。
<22>方面<14>的聚合物粉末，其中在叶片基或辊基粉末基3D打印机中加工所述粒子。
<23>根据方面<14>的球形自由流动的生物相容聚合物粉末用于三维打印的用途，其包含具有0.1-10μm的D50的聚合物粒子。
<24>根据方面<23>的用途，其特征在于所述聚合物选自聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
<25>根据方面<23>的用途，其特征在于所述聚合物选自聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚酯酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚酐、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯及其共聚物和它们的共混物。
<26>方面<14>的聚合物粉末，其中所述粉末用作球形或不规则形状的聚合物粒子的流动助剂。
<27>生产根据方面<1>的自由流动生物相容聚合物粉末的方法，所述方法包括：
(a)提供生物相容聚合物；
(b)将所述生物相容聚合物添加到聚合物溶液中，由此产生生物相容聚合物和聚合物溶液的混合物；
(c)均化所述混合物以形成分散相；
(d)将分散相与包含连续工艺介质的连续相混合，由此形成乳液；和
(e)形成和提取微粒。
<28>方面<27>的方法，其中所述生物相容聚合物选自聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
<29>方面<27>的方法，其中所述生物相容聚合物选自聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚酯酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚酐、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯及其共聚物和它们的共混物。
<30>方面<27>至<29>的方法，其中步骤(d)的混合步骤包含使所述连续相和所述分散相在层流条件下经过填充床装置。
<31>方面<27>的方法，其中所述填充材料是尺寸为20至1000μm的球形珠粒。
<32>生产根据方面<1>的自由流动生物相容聚合物粉末的方法，所述方法包括：
(a)提供生物相容聚合物；
(b)将所述生物相容聚合物添加到聚合物溶液中，由此产生生物相容聚合物和聚合物溶液的混合物；
(c)均化所述混合物以形成分散相；
(d)将分散相与包含连续工艺介质的连续相混合，由此形成乳液；其中所述连续工艺介质包含至少一种盐和至少一种第二溶剂，其中第二溶剂降低第一溶剂在所述连续工艺介质中的溶解度；和
(e)形成和提取微粒。
<33>方面<32>的方法，其中所述生物相容聚合物选自聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
<34>方面<32>的方法，其中所述生物相容聚合物选自聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚酯酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚酐、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯及其共聚物和它们的共混物。
<35>方面<32>至<34>的方法，其中步骤(d)的混合步骤包括使所述连续相和所述分散相在层流条件下经过填充床装置。
<36>方面<35>的方法，其中所述填充材料是尺寸为20至1000μm的球形珠粒。
<37>方面<32>的方法，其中所述第二溶剂以饱和或接近饱和量存在于连续工艺介质中。
<38>方面<32>的方法，其中所述盐包含氯化钠。
<39>方面<32>的方法，其中所述第一和第二溶剂包含有机溶剂。
<40>用于粉末加工技术的具有改进的流动性的组合物，其包含：
(a)聚合物粉末粒子；
(b)流动助剂；和
其中所述聚合物粉末粒子包含生物相容聚合物或生物可降解聚合物。
<41>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂是与(a)中的聚合物粉末粒子不同的聚合物粉末粒子。
<42>方面<40>的组合物，其中所述聚合物粉末粒子包含聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
<43>方面<40>的组合物，其中所述聚合物粉末粒子包含聚己内酯或聚二氧环己酮。
<44>方面<40>的组合物，其中所述聚合物粉末粒子的平均粒度等于或小于500μm。
<45>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂包含无定形钙盐。
<46>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂的平均粒度等于或小于250μm。
<47>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂是生物陶瓷。
<48>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂包含选自β-磷酸三钙、双相磷酸钙、磷酸三钙和羟磷灰石的至少一种材料。
<49>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂包含无定形未烧结磷酸钙。
<50>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂具有如通过X-射线衍射测得的等于或小于90％的结晶度。
<51>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂具有等于或大于10m2/g的表面积。
<52>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂具有球形或研磨几何属性。
<53>方面<47>至<52>的组合物，其中所述流动助剂作为涂层、表面粘结添加剂或所述组合物的内部组分并入所述聚合物粉末粒子中。
<54>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂的添加将所述组合物的雪崩能量降低到等于或小于120kJ/kg。
<55>方面<40>的组合物，其中与组合物仅含聚合物粉末粒子时相比，当组合物含有等于或小于总组合物的30重量％的流动助剂时，雪崩能量较低。
<56>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂的添加将所述组合物的破坏能量降低到等于或小于200kJ/kg。
<57>方面<40>的组合物，其中与组合物仅含聚合物粉末粒子时相比，当组合物含有等于或小于总组合物的30重量％的流动助剂时，所述组合物具有较小的破坏能量。
<58>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂降低粒子间摩擦并改进所述粉末的流动性能。
<59>方面<40>的组合物，其中所述流动助剂在所述聚合物粉末粒子的表面上形成防潮层。
<60>方面<47>的组合物，其中存在多于一种生物陶瓷流动助剂；并且其中所述生物陶瓷流动助剂是粉末添加剂。
<61>方面<40>的组合物，其中所述粉末具有等于或小于1.6并等于或大于0.5的豪斯纳比。
<62>方面<40>的组合物，其中所述粉末具有小于50％的压缩性指数。

Claims (62)

1.一种用于三维打印的自由流动生物相容聚合物粉末，其包含具有1-150μm的D50的聚合物粒子。
2.权利要求1的聚合物粉末，其中所述粒子具有20-100μm的D50，并且其中所述粒子具有≤60μm的D90-D10范围。
3.权利要求1的聚合物粉末，其中所述粉末具有等于或大于500g/mL的松密度。
4.权利要求1的聚合物粉末，其中所述粉末含有痕量表面活性剂。
5.权利要求1的聚合物粉末，其中所述粉末含有痕量盐和表面活性剂。
6.权利要求1的聚合物粉末，其中在叶片基或辊基粉末基3D打印机中加工所述粒子。
7.权利要求1的聚合物粉末，其中所述聚合物选自聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇与聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)，和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
8.权利要求1的聚合物粉末，其中所述聚合物选自聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚酯酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚酐、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯及其共聚物和它们的共混物。
9.权利要求1的聚合物粉末，其中进一步包含包囊化的生物陶瓷、生物分子或生物活性剂。
10.权利要求1的聚合物粉末，其中进一步包含流动助剂。
11.权利要求10的聚合物粉末，其中所述流动助剂具有0.5-10重量％的浓度。
12.权利要求10的聚合物粉末，其中所述流动助剂是生物陶瓷。
13.权利要求10的聚合物粉末，其中所述流动助剂是球形自由流动的生物相容聚合物粉末，其包含具有0.1-10μm的D50的聚合物粒子。
14.一种研磨性质或圆形性质的聚合物粉末，其中所述粉末进一步包含流动助剂，其中所述流动助剂是生物陶瓷，并且其中所述生物陶瓷为部分无定形的生物相容形式。
15.权利要求14的聚合物粉末，其中所述生物陶瓷具有小于50％的结晶度。
16.权利要求14的聚合物粉末，其中所述生物陶瓷具有0.5-10重量％的浓度。
17.权利要求14的聚合物粉末，其中所述生物陶瓷具有大于30m2/g的BET表面积。
18.权利要求14的聚合物粉末，其中所述生物陶瓷是磷酸钙及其掺杂变体(例如锶、锌、镁、氟化物、碳酸盐等)、碳酸钙、硫酸钙、生物相容玻璃，如生物玻璃等。
19.权利要求18的聚合物粉末，其中磷酸钙是羟磷灰石、磷酸三钙、缺钙型含碳酸盐的羟磷灰石、磷酸八钙、磷酸氢钙、双相磷酸钙或其混合物。
20.权利要求14的聚合物粉末，其中所述聚合物粉末的破坏能量值小于5％无流动助剂的纯聚合物粉末的破坏能量值。
21.权利要求14的聚合物粉末，其中所述聚合物粉末的松密度比纯聚合物的松密度高至少8％。
22.权利要求14的聚合物粉末，其中在叶片基或辊基粉末基3D打印机中加工所述粒子。
23.权利要求14的球形自由流动的生物相容聚合物粉末用于三维打印的用途，该生物相容聚合物粉末包含具有0.1-10μm的D50的聚合物粒子。
24.根据权利要求23的用途，其特征在于所述聚合物选自聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
25.根据权利要求23的用途，其特征在于所述聚合物选自聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚酯酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚酐、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯及其共聚物和它们的共混物。
26.权利要求14的聚合物粉末，其中所述粉末用作球形或不规则形状的聚合物粒子的流动助剂。
27.生产根据权利要求1的自由流动生物相容聚合物粉末的方法，所述方法包括：
(a)提供生物相容聚合物；
(b)将所述生物相容聚合物添加到聚合物溶液中，由此产生所述生物相容聚合物和所述聚合物溶液的混合物；
(c)均化所述混合物以形成分散相；
(d)将分散相与包含连续工艺介质的连续相混合，由此形成乳液；和
(e)形成和提取微粒。
28.权利要求27的方法，其中所述生物相容聚合物选自聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
29.权利要求27的方法，其中所述生物相容聚合物选自聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚酯酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚酐、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯及其共聚物和它们的共混物。
30.权利要求27至29的方法，其中步骤(d)的混合步骤包括使所述连续相和所述分散相在层流条件下经过填充床装置。
31.权利要求27的方法，其中填充材料是尺寸为20至1000μm的球形珠粒。
32.生产根据权利要求1的自由流动生物相容聚合物粉末的方法，所述方法包括：
(a)提供生物相容聚合物；
(b)将所述生物相容聚合物添加到聚合物溶液中，由此产生所述生物相容聚合物和所述聚合物溶液的混合物；
(c)均化所述混合物以形成分散相；
(d)将分散相与包含连续工艺介质的连续相混合，由此形成乳液；其中所述连续工艺介质包含至少一种盐和至少一种第二溶剂，其中第二溶剂降低第一溶剂在所述连续工艺介质中的溶解度；和
(e)形成和提取微粒。
33.权利要求32的方法，其中所述生物相容聚合物选自聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
34.权利要求32的方法，其中所述生物相容聚合物选自聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚酯酰胺、聚己内酯、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚酐、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯及其共聚物和它们的共混物。
35.权利要求32至34的方法，其中步骤(d)的混合步骤包括使所述连续相和所述分散相在层流条件下经过填充床装置。
36.权利要求35的方法，其中所述填充材料是尺寸为20至1000μm的球形珠粒。
37.权利要求32的方法，其中所述第二溶剂以饱和或接近饱和量存在于所述连续工艺介质中。
38.权利要求32的方法，其中所述盐包含氯化钠。
39.权利要求32的方法，其中所述第一和第二溶剂包含有机溶剂。
40.用于粉末加工技术的具有改进的流动性的组合物，其包含：
(a)聚合物粉末粒子；
(b)流动助剂；和
其中所述聚合物粉末粒子包含生物相容聚合物或生物可降解聚合物。
41.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂是与(a)中的聚合物粉末粒子不同的聚合物粉末粒子。
42.权利要求40的组合物，其中所述聚合物粉末粒子包含聚芳基酮、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚乙烯、聚丙烯、聚丙交酯、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚酯酰胺、聚氨酯、聚三甲基碳酸酯、聚乙交酯、聚(氨基酸)和所述各自单体的共聚物，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-三甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共聚-聚乙二醇)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、由聚乙二醇和聚原酸酯形成的共聚物、生物可降解聚氨酯、聚酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
43.权利要求40的组合物，其中所述聚合物粉末粒子包含聚己内酯或聚二氧环己酮。
44.权利要求40的组合物，其中所述聚合物粉末粒子的平均粒度等于或小于500μm。
45.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂包含无定形钙盐。
46.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂的平均粒度等于或小于250μm。
47.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂是生物陶瓷。
48.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂包含选自β-磷酸三钙、双相磷酸钙、磷酸三钙和羟磷灰石的至少一种材料。
49.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂包含无定形未烧结磷酸钙。
50.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂具有如通过X-射线衍射测得的等于或小于90％的结晶度。
51.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂具有等于或大于10m2/g的表面积。
52.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂具有球形或研磨的几何属性。
53.权利要求47至52的组合物，其中所述流动助剂作为涂层、表面粘结添加剂或所述组合物的内部组分并入所述聚合物粉末粒子中。
54.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂的添加将所述组合物的雪崩能量降低到等于或小于120kJ/kg。
55.权利要求40的组合物，其中与组合物仅含聚合物粉末粒子时相比，当组合物含有等于或小于总组合物的30重量％的流动助剂时，雪崩能量较低。
56.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂的添加将所述组合物的破坏能量降低到等于或小于200kJ/kg。
57.权利要求40的组合物，其中与组合物仅含聚合物粉末粒子时相比，当组合物含有等于或小于总组合物的30重量％的流动助剂时，所述组合物具有较小的破坏能量。
58.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂降低粒子间摩擦并改进所述粉末的流动性能。
59.权利要求40的组合物，其中所述流动助剂在所述聚合物粉末粒子的表面上形成防潮层。
60.权利要求47的组合物，其中存在多于一种生物陶瓷流动助剂；并且其中所述生物陶瓷流动助剂是粉末添加剂。
61.权利要求40的组合物，其中所述粉末具有等于或小于1.6并等于或大于0.5的豪斯纳比。
62.权利要求40的组合物，其中所述粉末具有小于50％的压缩性指数。
CN201880057002.0A 2017-09-03 2018-08-31 用于增材制造的生物相容聚合物粉末 Pending CN111051381A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762553883P 2017-09-03 2017-09-03
US62/553,883 2017-09-03
US201762556944P 2017-09-11 2017-09-11
US62/556,944 2017-09-11
PCT/EP2018/073424 WO2019043137A1 (en) 2017-09-03 2018-08-31 BIOCOMPATIBLE POLYMER POWDERS FOR ADDITIVE MANUFACTURE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111051381A true CN111051381A (zh) 2020-04-21

Family

ID=63490454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880057002.0A Pending CN111051381A (zh) 2017-09-03 2018-08-31 用于增材制造的生物相容聚合物粉末

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20210130608A1 (zh)
EP (1) EP3676309B1 (zh)
JP (1) JP7402393B2 (zh)
KR (1) KR102645701B1 (zh)
CN (1) CN111051381A (zh)
CA (1) CA3074103A1 (zh)
ES (1) ES2907866T3 (zh)
IL (1) IL272943B2 (zh)
SG (1) SG11202001690TA (zh)
WO (1) WO2019043137A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113185793A (zh) * 2021-06-01 2021-07-30 阮媛媛 一种用作支撑材料的改性聚乙烯醇及制备方法、去除方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11185612B2 (en) * 2018-02-09 2021-11-30 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Fabrication of PCU/UHMWPE polymeric blends and 3D printing using the same
JP7410184B2 (ja) * 2019-06-14 2024-01-09 スリーディー システムズ インコーポレーテッド 付加製造のためのポリプロピレン系粒子
US20210179846A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-17 Ticona Llc Powder Composition For Three-Dimensional Printing Containing A Polyoxymethylene Polymer
US12103230B2 (en) 2020-01-20 2024-10-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Three-dimensional printing
CN111805686B (zh) * 2020-06-23 2021-07-09 中国人民解放军总医院 一种提高3d凝胶打印磷酸钙盐陶瓷支架降解性的方法
CA3191218A1 (en) 2020-09-08 2022-03-17 Evonik Operations Gmbh Selective laser sintering of polymeric powders embedded with water-soluble flow additives
US20220380557A1 (en) * 2021-05-20 2022-12-01 Xerox Corporation Polyoxymethylene microparticles and methods of production and use thereof
EP4352136A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Stratasys, Inc. Methods of making biodegradable and/or compostable biobased powders for additive manufacturing
EP4352137A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Stratasys, Inc. Biodegradable and/or compostable biobased powders for additive manufacturing, and methods for the use thereof
CN114369263A (zh) * 2022-01-14 2022-04-19 诺一迈尔（苏州）医学科技有限公司 一种聚己内酯微球及其制备方法
EP4276137A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-15 Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement Composite powder, in particular suitable for additive manufacturing
EP4385452A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Stratasys, Inc. Dental aligner of biodegradable material
EP4386038A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Stratasys, Inc. Powder composition for powder bed fusion additive manufacturing
FR3144138A1 (fr) 2022-12-26 2024-06-28 Arkema France Poudre de polymère thermoplastique à large distribution granulométrique

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060018942A1 (en) * 2004-05-28 2006-01-26 Rowe Charles W Polymeric microbeads having characteristics favorable for bone growth, and process including three dimensional printing upon such microbeads
CN101400381A (zh) * 2006-03-10 2009-04-01 他喜龙株式会社 植入复合材料
CN101410174A (zh) * 2003-04-10 2009-04-15 Pr药品有限公司 一种用于生产基于乳化的微观粒子的方法
US20100069602A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-18 Adrian Raiche Microencapsulation process with solvent and salt
US20140004348A1 (en) * 2011-03-18 2014-01-02 Schaefer Kalk GmbH & Co., KG Microstructured Composite Particles

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5518680A (en) 1993-10-18 1996-05-21 Massachusetts Institute Of Technology Tissue regeneration matrices by solid free form fabrication techniques
DE69513506T2 (de) * 1995-05-26 2000-03-30 Schneider (Europe) Gmbh, Buelach Ein pulsiertes Strömungsmedium anwendendes Stentausdehnungssystem
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
AU768641B2 (en) * 1998-10-12 2003-12-18 Massachusetts Institute Of Technology Composites for tissue regeneration and methods of manufacture thereof
US20070207211A1 (en) 2003-04-10 2007-09-06 Pr Pharmaceuticals, Inc. Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof
JP4846425B2 (ja) 2005-04-20 2011-12-28 トライアル株式会社 粉末焼結積層造形法に使用される微小球体、その製造方法、粉末焼結積層造形物及びその製造方法
DE102006015791A1 (de) * 2006-04-01 2007-10-04 Degussa Gmbh Polymerpulver, Verfahren zur Herstellung und Verwendung eines solchen Pulvers und Formkörper daraus
CN101138651B (zh) 2007-09-14 2012-04-18 华中科技大学 用高分子微球进行选择性激光烧结的组织支架的制造方法
EP2516053B1 (en) * 2009-12-22 2019-11-20 Evonik Corporation Emulsion-based process for preparing microparticles and workhead assembly for use with same
CN104441668B (zh) * 2013-09-22 2017-04-12 上海干云生物科技有限公司 一种类似天然骨结构的纳米人工骨支架及其制备方法
CN103709737B (zh) 2013-12-05 2016-03-16 吴江中瑞机电科技有限公司 一种用于sls的高分子复合粉末材料及其制备方法
JP6170901B2 (ja) * 2014-01-10 2017-07-26 富士フイルム株式会社 化合物、着色組成物、インクジェット記録用インク、インクジェット記録方法、インクジェットプリンタカートリッジ、インクジェット記録物、カラーフィルタ、カラートナー、及び転写用インク
EP3094669B1 (en) * 2014-01-16 2022-11-23 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Polymeric powder composition for three-dimensional (3d) printing
CN106589860B (zh) * 2015-10-13 2018-10-16 中国石油化工股份有限公司 用于选择性激光烧结的聚乳酸树脂粉末及其制备方法和应用
GB201613244D0 (en) * 2016-08-01 2016-09-14 Johnson Matthey Plc Powder and process

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410174A (zh) * 2003-04-10 2009-04-15 Pr药品有限公司 一种用于生产基于乳化的微观粒子的方法
US20060018942A1 (en) * 2004-05-28 2006-01-26 Rowe Charles W Polymeric microbeads having characteristics favorable for bone growth, and process including three dimensional printing upon such microbeads
CN101400381A (zh) * 2006-03-10 2009-04-01 他喜龙株式会社 植入复合材料
US20100069602A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-18 Adrian Raiche Microencapsulation process with solvent and salt
US20140004348A1 (en) * 2011-03-18 2014-01-02 Schaefer Kalk GmbH & Co., KG Microstructured Composite Particles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113185793A (zh) * 2021-06-01 2021-07-30 阮媛媛 一种用作支撑材料的改性聚乙烯醇及制备方法、去除方法
CN113185793B (zh) * 2021-06-01 2022-12-27 浙江柏明胜医疗科技有限公司 一种用作支撑材料的改性聚乙烯醇及制备方法、去除方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020532446A (ja) 2020-11-12
KR102645701B1 (ko) 2024-03-12
EP3676309A1 (en) 2020-07-08
KR20200049832A (ko) 2020-05-08
JP7402393B2 (ja) 2023-12-21
ES2907866T3 (es) 2022-04-26
SG11202001690TA (en) 2020-03-30
IL272943B1 (en) 2024-03-01
EP3676309B1 (en) 2022-01-12
IL272943B2 (en) 2024-07-01
IL272943A (en) 2020-04-30
US20210130608A1 (en) 2021-05-06
CA3074103A1 (en) 2019-03-07
WO2019043137A1 (en) 2019-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102645701B1 (ko) 적층 가공을 위한 생체적합성 중합체 분말
JP5693623B2 (ja) 生物活性薬剤を含有するポリマーを含む医療用デバイスおよび方法
Mizushima et al. Injectable porous hydroxyapatite microparticles as a new carrier for protein and lipophilic drugs
US8940311B2 (en) In situ controlled release drug delivery system
EP2306991B1 (en) Injectable delivery of microparticles and compositions therefore
KR20050088201A (ko) 비응집 미립자를 포함하는 약학 제형의 제조 방법
KR102407160B1 (ko) 세라믹 입자를 포함한 생체 흡수성 고분자 미립구 및 이의 이용
Mohn et al. Spherical calcium phosphate nanoparticle fillers allow polymer processing of bone fixation devices with high bioactivity
JP2018501333A (ja) 粒子の形の生体吸収性ポリエステルの製造方法
Nakashima et al. Design of highly dispersible PLGA microparticles in aqueous fluid for the development of long-acting release injectables
EP4210950B1 (en) Selective laser sintering of polymeric powders embedded with water-soluble flow additives
JP7250029B2 (ja) 固体分散体を調製するための方法および装置
WO2024008604A1 (en) Pharmaceutical composition and method for enhancing solubility of poorly soluble active pharmaceutical ingredients
Bassand In vitro drug release from 3D printed biodegradable dosage forms
ESLAMI et al. Preparation and characterization of estradiol valerate microspheres using biodegradable polymers
Araújo Biphasic Controlled Release of Active Pharmaceutical Ingredients from Biodegradable Implants
Chen An implantable sustained-release chemotherapy delivery system for the treatment of breast cancer

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: R. root application

Inventor after: M. Nicoucar

Inventor after: K..

Inventor after: H. Patel

Inventor after: Schach Martin

Inventor after: T - tice

Inventor after: Karau Andreas

Inventor after: R. Lezio

Inventor after: Zhang Jianfeng

Inventor before: R. root application

Inventor before: M. Nicoucar

Inventor before: K..

Inventor before: Schach Martin

Inventor before: T - tice

Inventor before: H. Patel

Inventor before: Karau Andreas

Inventor before: R. Lezio

CB03 Change of inventor or designer information