KR102407160B1 - 세라믹 입자를 포함한 생체 흡수성 고분자 미립구 및 이의 이용 - Google Patents

세라믹 입자를 포함한 생체 흡수성 고분자 미립구 및 이의 이용 Download PDF

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Abstract

일 양상은 고기능성 주입형 생체 흡수성 고분자기반 필러 개발을 위한 체내 장기지속 가능하고 염증반응 억제가 가능한 세라믹 입자를 함유한 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구 제조방법을 제공한다. 또한 세라믹 입자를 함유한 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구를 제조하는 방법 및 세라믹 입자를 함유한 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구를 가지고 있는 필러를 제공한다. 상기 미립자 및 필러에 따르면, 항염증 및 항노화 효과가 있다.

Description

세라믹 입자를 포함한 생체 흡수성 고분자 미립구 및 이의 이용{Biodegradable polymeric microspheres comprising ceramic particles and the uses thereof}
세라믹 입자를 포함한 생체 흡수성 고분자 미립구, 이의 제조방법 및 이의 이용에 관한 것이다.
인체 피부 조직은 콜라겐 등의 단백질과 글리코사미노글리칸을 포함하는 세포 외기질(ECM)에 의해 그 구조를 유지하고 있다. 외부의 충격, 질병, 노화 등에 의해 피부 조직의 손상, 즉 연부 조직의 결손이 발생하는 경우 해당 부위에 생체 조직이나 합성 고분자 화학물질을 삽입하여 연부 조직을 확장함으로써 그 형태를 복원하는 방법이 일반적으로 이용되고 있다. 이러한 확장 시, 피부조직과 유사한 성분으로 연부 조직을 확장함으로써 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 물질을 연부 조직 확장제(soft tissue augmentation material)라 명명하며, 안면성형용 필러(dermal filler)라고도 명명한다.
안면성형용 필러 제품의 원료로는 히알루론산(hyaluronic Acid, HA), 자가이식 보형물(autologous dermal implants), 또는 콜라겐(collagen) 등이 사용된다. 그 중 널리 이용하는 히알루론산 필러는 피부에 존재하는 생체 천연 물질로 체내 투여 시 부작용이 없고, 엘라스틴 및 콜라겐 결합을 강화하여 피부의 구조적 틀을 형성한다. 또한, 시술이 잘못된 경우 히알루로니다제(hyaluronidase: 단백질 효소)로 쉽게 제거가 가능하다는 장점이 있어 널리 이용되고 있는 실정이다.
국내외 대부분의 히알루론산 필러는 히알루론산이 격자 모양으로 교차 결합(cross-linking) 되어 있는 것이 일반적이다. 히알루론산 필러는 교차결합의 종류에 따라 모노페이직(monophasic) 및 바이페이직(biphasic)으로 분류된다. 보다 구체적으로, 상기 모노페이직은 젤(gel) 형태로 존재하며 교차결합 비율로 제품의 점탄성을 조절하며, 바이페이직은 젤과 입자 형태가 혼재하며 입자의 크기로 필러의 점탄성을 조절한다.
상기와 같은 히알루론산 필러는 생체 내 부작용이 없고 제품의 점탄성을 조절할 수 있다는 장점이 있지만, 인체 내 유지시간이 6~12개월로 비교적 짧기 때문에 일정 기간마다 반복 시술을 받아야 하는 한계점이 존재한다.
이에 따라 최근 흡수 속도를 조절하여 반복 시술의 한계점을 극복하려는 시도가 계속되고 있다. 특히, 분해속도가 느린 생체 고분자로 제조된 미립자를 포함해 필러를 제조하여 한계점을 극복하려는 시도가 계속되고 있다.
그 중, 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL) 성분의 필러가 있는데, 폴리카프로락톤 필러는 생체에 흡수되는 필러이면서도 흡수되는 속도가 현저히 낮아 반영구적 필러로 이용되고 있다. 그러나, 상기 폴리카프로락톤 필러는 시술 후 폴리카프로락톤과 함께 주입되는 카복시메틸셀룰로오즈(carboxymethylcellulose, CMC)가 체내로 흡수되면서 3~4일 내지 4주 안에 필러 볼륨의 일시적인 감소가 일어났다가 6~8주 이후에야 회복되는 문제점이 있어서 히알루론산 필러에 비해 만족도가 떨어진다.
또한 폴리카프로락톤 필러는 생체 내에서 고분자가 분해되면서 생성되는 산성 부산물들이 심각한 염증반응과 조직 괴사를 일으킨다는 부작용이 있는 한계점 또한 존재한다.
따라서 부작용 없이 장기 지속 가능한 흡수성 의료기기를 임상에 적용하기 위해서는 종래의 히알루론산 필러와 같이 생체적합성이 높으며 시술 효과가 즉각적이면서도, 합성물 소재 필러와 같이 시술의 효과가 장기간 유지되며 염증반응까지 억제할 수 있는 기술 개발이 절실한 실정이다.
따라서 본 발명자들은, 이러한 과제를 해결하기 위하여 세라믹 입자를 혼합한 고분자 미립자를 제조하여 위와 같은 문제점을 해결하였다.
일 양상은 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계; 및
상기 혼합액을 단순 유체장치를 이용하여 적하(dropwise)하는 단계를 포함하는 생분해성 미립자의 제조방법을 제공한다.
다른 양상은 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계; 및
상기 혼합액을 균질화 장치를 이용하여 충전하는 단계를 포함하는 생분해성 미립자의 제조방법을 제공한다.
또 다른 양상은 생분해성 고분자만 또는 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 포함한 용액을 막유화 장치를 이용하여 막을 통과시키는 단계를 포함하는 생분해성 미립자의 제조방법을 제공한다.
다른 양상은 상기 방법으로 제조된 미립자를 제공한다.
또 다른 양상은 상기 미립자를 포함하는 필러를 제공한다.
일 양상은 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계; 및
상기 혼합액을 단순 유체장치를 이용하여 적하(dropwise)하는 단계를 포함하는 생분해성 미립자의 제조방법을 제공한다.
다른 양상은 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계; 및
상기 혼합액을 균질화 장치를 이용하여 충전하는 단계를 포함하는 생분해성 미립자의 제조방법을 제공한다.
상기 방법은, 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계를 포함한다.
상기 생분해성 고분자는 체내에서 일정 기간 동안 분해되는 것을 특징으로 하며, 동시에 생체적합성이 높아 인체에 해를 가하지 않는 것을 특징으로 한다.
상기 생분해성 고분자를 포함하는 재료는, 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥산온, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트, 폴리시아노아크릴레이트로 락틱산-글리콜산 공중합체, 다이옥산온-카프로락톤 공중합체, 락틱산-카프로락톤 공중합체, 이들의 유도체 및 이들의 공중합체, 수산화인회석(hydroxyapatite, HAp), 인산삼석회(tricalcium phosphate, β-TCP), 칼슘 하이드록시아파타이트 및 칼슘-인 세라믹화합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다. 바람직하게는, 폴리락틱산(PLLA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone: PCL)일 수 있다.
상기 고분자 용액은 생체적합성 또는 생분해성 물질로 구성된 것일 수 있다.
본 명세서 내 용어 "생체적합성 물질"은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미하고, "생분해성 물질"은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.
이때, 생분해성 물질의 예시로는 히알루론산, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리(락티드-co-글리콜리드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 콜라젠, 젤라틴, 녹말, 글리코겐, 수산화인회석(hydroxyapatite, HAp), 인산삼석회(tricalcium phosphate, β-TCP), 칼슘 하이드록시아파타이트 및 칼슘-인 세라믹화합물을 사용할 수 있다.
상기 생분해성 고분자의 수평균분자량(Mn)이 5,000~3,000,000 g/mol일 수 있다. 구체적으로, 7,000~2,800,000 g/mol, 8,000~2,500,000 g/mol, 10,000~2,000,000 g/mol 일 수 있다.
특히 상기 “폴리카프로락톤”은 생체에서 분해가 가능한 폴리에스터의 일종으로써, (1,7)-polyoxepan-2-one으로 명명되기도 한다. 폴리카프로락톤이 생체 이식물, 특히 필러 조성물의 구성물로써 사용될 경우, 히알루론산 등과 비교하였을 때 상대적으로 생체에서 천천히 분해되어 오랫동안 필러의 효과를 유지시키는 효과가 있을 수 있다. 반면에, 폴리카프로락톤이 체내에서 장기간 존재할 경우, 6-hydroxycaproic acid (HCA)로 분해되어 산성 환경을 조성하며 염증 반응을 촉진하는 문제점이 존재하는 것일 수 있다.
상기 세라믹 입자는 알칼리/희토류 금속 또는 알칼리/희토류 토금속의 산화물, 알칼리/희토류 금속 또는 알칼리/희토류 토금속의 수산화물, 또는 알칼리/희토류 금속을 함유하는 화합물일 수 있다. 예를 들어, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화프란슘, 수산화라듐, 수산화세륨, 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘, 산화라듐, 산화세륨 황산마그네슘, 염화마그네슘, 탄산마그네슘, 브롬화마그네슘, 스테아린산마그네슘, 과염소산마그네슘, 시트르산마그네슘, 인산마그네슘, 질산마그네슘, 질화마그네슘, 요오드화마그네슘, 아세트산마그네슘, 마그네슘에톡시드, 불화마그네슘, 수소화마그네슘, 망간 모노퍼록시프탈레이트, 수산화붕소마그네슘, 규화마그네슘, 붕소화마그네슘, 알루민산마그네슘, 마그네슘메틸레이트, 마그네슘메탈로시아닌, 살리실산마그네슘, 헥사플루오로규산마그네슘, 스트루브석(Struvite), 훈타이트(Huntite), 휘틀록석(Whitlockite), 브레이자이트(Bredigite), 돌로마이트(Dolomite), 탄산칼슘, 칼슘카보네이트, 형석(Fluorspar), 인산삼석회(tricalcium phosphate), 수산화인회석(hydroxyapatite), 마그네슘 세라믹 등일 수 있다. 바람직하게는, 수산화마그네슘일 수 있다.
상기 “수산화 마그네슘(Mg(OH)2)”은 약염기의 이온결합 물질로써, 세라믹 입자의 일종이다. 상기 수산화 마그네슘은, 생분해성 고분자와 혼합하여 에멀젼을 형성하는 경우 또는 미립자를 형성하는 경우, 시간이 지남에 따라 마그네슘 이온이 해리되는 것일 수 있다. 해리된 마그네슘 이온은, 산성 환경의 중화를 유도하여 결과적으로 체내의 염증 반응을 억제하는 항염증 효과를 증진시킬 수 있다. 또한, 상기 해리된 마그네슘 이온은 콜라겐의 분해를 억제하고, senescent-related gene의 발현을 억제하여 항노화 효과를 증진시키고 탄력 효과를 증진시킬 수 있다.
상기 수산화 마그네슘은 미립자 또는 필러 내에서, 항염증 효과 또는 항노화 효과를 가지는 것일 수 있다. 더불어, 생분해성 고분자의 분해를 억제하여 안정성을 높이는 효과가 있을 수 있다.
상기 혼합하는 단계에서, 상기 생분해성 고분자는 1 내지 99 함량, 염기성 세라믹 입자는 1 내지 40 중량 함량으로 제조될 수 있다.
구체적으로, 상기 혼합하는 단계에서, 상기 염기성 세라믹 입자의 함량은 1% 내지 40%일 수 있다. 구체적으로, 5 내지 30, 8 내지 28, 10 내지 25%일 수 있다. 바람직하게는, 약 20%일 수 있다.
상기 세라믹 입자의 크기는 1 nm 내지 10 μm 이다.
상기 세라믹 입자의 함량은 구형의 크기 및 모양에 관련성이 있고, 함량이 높을수록 표면이 거친 것일 수 있다. 세라믹 입자의 함량이 40% 이상일 경우, 구형의 미립자 형성이 불가하고, 1% 이하인 경우에는 산성 환경의 중화 효과가 떨어져 항염증 효과가 떨어지는 것일 수 있다. 또한 예를 들어, 세라믹 입자의 함량이 25% 이상일 경우, 구형의 미립자 형성이 불가하고, 10% 이하인 경우에는 산성 환경의 중화 효과가 떨어져 항염증 효과가 떨어지는 것일 수 있다.
따라서, 상기 세라믹 입자의 함량에 따라 구형의 크기가 달라지므로, 함량에 의해 미립자의 구형 및 크기를 조절할 수 있다. 이는 수산화마그네슘과 같은 염기성 세라믹 입자가 hydrophilic 하여 안정성에 큰 영향을 주기 때문일 수 있다.
상기 방법은, 상기 혼합액을 단순 유체장치 또는 균질화 장치를 이용하여 적하(dropwise) 또는 충전하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 적하된 미립자를 건조하는 단계; 건조된 미립자를 원심 분리하는 단계; 및 상기 원심분리된 미립자를 동결건조하는 단계를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
상기 “적하(dropwise)”란, 단순 유체장치 또는 균질화 장치를 이용하여 일정 속도로 에멀젼 형태의 혼합물을 드롭와이즈 또는 충전 방식으로 배출하는 것이다.
상기 “단순유체장치”란, 주사기펌프, 연동펌프 등을 이용하여 단위시간당 일정하게 흐르는 연속상에 불연속상을 일정하게 적하시켜 일정한 크기의 단분산 미립자를 만드는 장치이다.
일 실시예에 있어서, 상기 방법은 상기 단순 유체 장치의 불연속상에 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자의 혼합물을 충전하고, 일정 속도로 중력을 이용하여 적하시켜 미립자를 제조하는 방법일 수 있다.
또한, 상기 적하하는 단계는 0.001 ml/min 내지 0.5 ml/min 속도로 이루어지는 것일 수 있다. 구체적으로, 0.002 ml/min 내지 0.2 ml/min, 0.005 ml/min 내지 0.15 ml/min, 또는 0.008 ml/min 내지 0.1 ml/min 일 수 있다.
상기 “균질화 장치”란, 로터의 작동으로 믹싱헤드(mixing heads)의 주변에 고압이 발생하면 믹싱헤드에 있는 작은 틈 사이로 분산액이 통과하면서 받게 되는 공동(cavitation), 전단(shear), 충격(impact) 그리고 파열(explosion) 등의 힘이 작용하여 미립자를 제조하는 장치이다.
일 실시예에 있어서, 상기 방법은 상기 균질화 장치에 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자의 혼합물을 충전하고, 일정 속도로 회전을 이용하여 미립자를 제조하는 방법일 수 있다.
또한, 상기 회전속도는 500 rpm에서 5,000 rpm 으로 이루어지는 것일 수 있다. 구체적으로, 800 rpm에서 4,000 rpm, 1,000 rpm에서 3,500 rpm, 또는 1,500 rpm에서 3,000 rpm 일 수 있다.
다른 양상은 생분해성 고분자를 포함한 용액을 막유화 장치를 이용하여 막을 통과시키는 단계를 포함하는 생분해성 미립자의 제조방법을 제공한다.
상기 염기성 세라믹 입자, 생분해성 고분자, 미립자는 상술한 바와 동일하다.
상기 방법은, 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계를 거친 후, 상기 혼합물을 막유화 장치에 투입하여 일정 압력으로 막을 통과시키는 것일 수 있다.
상기 방법으로 제조된 미립자는 단기간에 균일한 모양으로 다량 제조될 수 있는 것이 특징이다.
상기 “막유화 장치”란, 질소의 압력을 이용하여 분산상액을 시라스 다공성 유리막(Shirasu porous glass, SPG) 막의 내측에서 외측으로 통과시켜 일정한 단분산 미립자를 만드는 장치이다.
상기 막을 통과시키는 단계의 압력은 0.1 psi 내지 5 psi인 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 0.3 psi 내지 4 psi, 0.5 psi 내지 3 psi, 또는 0.5 psi 내지 2 psi 일 수 있다.
상기 압력이 너무 높을 경우, 균일한 모양의 미립자 생산이 불가할 수 있으며, 너무 낮을 경우, 생산 속도가 너무 낮아 대량 생산이 불가한 것일 수 있다.
상기 혼합액을 적하 또는 충전시킨 후, 제조된 미립자는 1 μm 내지 200 μm의 크기를 갖는 것일 수 있다. 구체적으로, 5 내지 100, 10 내지 80, 20 내지 60μm일 수 있다.
미립자의 크기가 1 이하일 경우 capillary embolism 을 유발할 수 있는 문제가 있고, 200 이상일 경우, 크기가 커서 균일하지 못하고 활용성이 떨어지는 문제점이 존재한다. 또한 예를 들어, 미립자의 크기가 20 이하일 경우 capillary embolism 을 유발할 수 있는 문제가 있고, 60 이상일 경우, 크기가 커서 균일하지 못하고 활용성이 떨어지는 문제점이 존재하는 것일 수 있다.
또한, 상기 방법은, 상기 혼합액에 계면활성제(surfactant)를 투여하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, Pluronic F68일 수 있다. 저분자 계면활성제를 사용하는 경우보다 고분자 계면활성제를 사용하는 경우가 안정성이 더 높은 것일 수 있다. 구체적으로, Pluronic F68을 사용하는 경우, 그렇지 않은 경우보다 혼합물의 안정성이 더 높은 것일 수 있다.
또한, 상기 방법은, 상기 생분해성 고분자 용액에 염기성 용액을 투여하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물이 pH가 6 내지 14가 되도록 하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 이는 염기성 용액을 투여하지 않은 생분해성 고분자 용액의 pH보다 높은 것일 수 있다. 예를 들어, 구체적으로, 사용한 용액의 pH가 6.5 내지 13, 6.7 내지 12, 7 내지 10일 수 있다. 상기와 같은 단계를 포함하는 경우, 그렇지 않은 경우보다 미립자의 모양이 둥글고 단단하여 안정적이며, 더불어 수득률 또한 증가하는 효과가 있을 수 있다.
다른 양상은 상기 방법으로 제조된 미립자를 제공한다.
또 다른 양상은 상기 미립자를 포함하는 필러용 조성물을 제공한다.
상기 미립자 또는 필러용 조성물은 세라믹 입자를 중합체 내에 고루 포함하는 바, 응집을 막아 부유물이 안정적 이도록 하는 장점이 있다. 또한, 생분해성 고분자의 분해 과정에서 생성되는 산성 부산물에 의한 염증 반응을 억제할 수 있다. 또한, 안정성을 높여 체내에서 필러 또는 미립자의 분해를 천천히 진행시키도록 하는 장점이 있다. 또한, 상기 염기성 세라믹 입자가 해리 시 콜라겐의 분해를 억제하고, 노화 관련 유전자의 발현을 억제하여 탄력을 증진시키는 항노화 효과 또한 존재한다.
상기 필러용 조성물은 온도 감응성 졸-겔 상전이 생체적합성 고분자, 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 콜라겐 및 젤라틴으로 구성되는 군으로부터 하나 이상의 것을 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
상기 혼합하는 단계에서, 상기 염기성 세라믹 입자의 함량은 1% 내지 40%일 수 있다. 구체적으로, 5 내지 30, 8 내지 28, 10 내지 25%일 수 있다. 바람직하게는, 약 20%일 수 있다.
상기 세라믹 입자의 크기는 1 nm 내지 10 μm 이다.
상기 혼합액을 적하 또는 충전시킨 후, 제조된 미립자는 1 μm 내지 200 μm의 크기를 갖는 것일 수 있다. 구체적으로, 5 내지 100, 10 내지 80, 20 내지 60μm일 수 있다.
또한, 상기 필러용 조성물은 계면활성제(surfactant)가 포함된 것일 수 있다. 예를 들어, 고분자 계면활성제일 수 있으며 구체적으로 Pluronic F68일 수 있다. 저분자 계면활성제를 사용하는 경우보다 고분자 계면활성제를 사용하는 경우가 안정성이 더 높은 것일 수 있다. 구체적으로, Pluronic F68을 사용하는 경우, 그렇지 않은 경우보다 혼합물의 안정성이 더 높은 것일 수 있다.
일 양상에 따른 미립자, 또는 필러는 수산화마그네슘 세라믹 나노입자를 포함함으로써, 유기용매 상에서 응집되지 않고 부유 안정성이 증가하여 미립자 제조 시 뭉침 현상을 해결하여 생체적합성, 및 생산성을 증대시키고 산성 환경을 중화시킴으로서 항염증 효과가 있을 수 있다. 또한, 상기 미립자 또는 필러에서 해리된 마그네슘이 생체 내에서 세포의 노화를 억제하고 콜라겐 분해를 억제하여 항노화 효과가 있을 수 있다.
도 1은 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구 제조법과 기존 고분자 필러와 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구를 포함한 필러의 효과를 나타내는 모식도이다.
도 2는　수산화마그네슘함량에 따른 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구를 광학 현미경(optical microscopy)으로 촬영한 사진이다.
도 3은 수산화마그네슘함량에 따른 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구를 열 중량 분석기(thermogravimetric analysis, TGA)로 실제 미립구에 봉입된 수산화마그네슘의 함량을 정량한 그래프이다.
도 4는 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구에 봉입된 수산화마그네슘의 pH 중화효과를 확인하기 위하여 분해시간에 따른 pH 변화를 측정한 그래프이다.
도 5는 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산(hydroxycaproic acid, HCA)과 수산화마그네슘의 농도에 따른 인간 진피섬유아세포(human dermal fibroblast cell, HDF)에서 세포생존율을 측정한 그래프이다.
도 6은 수산화마그네슘의 염증억제 효과를 확인하기 위하여 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산과 수산화마그네슘이 처리된 인간 진피섬유아세포(HDF)에서 염증유발인자 발현을 중합효소연쇄반응기(Real-time quantitative polymerase chain reaction, qPCR)로 측정한 그래프이다.
도 7은　수산화마그네슘의 세포노화억제 효과를 확인하기 위하여 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산과 수산화마그네슘이 처리된 인간 진피섬유아세포(HDF)에서 세포노화유발인자 발현을 중합효소연쇄반응기(qPCR)로 측정한 그래프이다.
도 8은 수산화마그네슘의 콜라겐 분해억제 효과를 확인하기 위하여체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산과 수산화마그네슘이 처리된 인간 진피섬유아세포(HDF)에서 콜라겐과 세포핵을 공초점현미경(confocal microscopy)로 촬영한 사진과 콜라겐생성유발인자 및 콜라겐분해유발인자 발현을 중합효소연쇄반응기(qPCR)로 측정한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 단순 유체 장치를 이용한 미립구 제조
1.1 생체 흡수성 고분자 미립구 제조
폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL) 1 g을 10 mL의 다이클로로메탄 (dichloromethane, DCM)에 녹여서 에멀젼(emulsion)을 제조하였다. 에멀젼을 단순 유체 장치의 불연속상(discontinuous phase)에 충전시킨 후 연속상(continuous phase)에 0.04 mL/min의 속도로 방울방울 떨어뜨려 주면서 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 2% 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol, PVA)용액에서 4시간 이상 건조시켰다. 2000 rpm에서 5분간 원심 분리하여 상층액을 제거하고 증류수에 재 분산하여 동결 건조하였다.
1.2 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구 제조
PCL 1 g을 10 mL의 DCM에 녹였다. 수산화마그네슘(magnesium hydroxide, MH) 0.25 g을 첨가하고 팁소니케이터(tip-sonicator)에서 3분간 분산시켜 에멀젼을 제조하였다. 에멀젼을 단순 유체 장치의 불연속상(discontinuous phase)에 충전시킨 후 연속상(continuous phase)에 0.04 mL/min의 속도로 방울방울 떨어뜨려 주면서 미립구를 제조하였다.
이 때, 염기성 용액을 추가로 적하하여 pH를 7 내지 10으로 조절하였다.
제조된 미립구는 2% PVA용액에서 4시간 이상 건조시켰다. 2000 rpm에서 5분간 원심 분리하여 상층액을 제거하고 증류수에 재분산하여 동결 건조하였다.
실시예 2. 균질화 장치를 이용한 미립구 제조
2.1 생체 흡수성 고분자 미립구 제조
PCL 1 g을 10 mL의 DCM에 녹여서 에멀젼을 제조하였다. 에멀젼을 균질화 장치에 충전시켜 2000 rpm의 속도로 회전시켜 주면서 미립구를 제조하였다.
제조된 미립구는 2% PVA용액에서 4시간 이상 건조시켰다. 2000 rpm에서 5분간 원심 분리하여 상층액을 제거하고 증류수에 재분산하여 동결 건조하였다.
2.2 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구 제조
PCL 1 g을 10 mL의 DCM에 녹였다. 수산화마그네슘(MH) 0.25 g을 첨가하고 팁소니케이터에서 3분간 분산시켜 에멀젼을 제조하였다.
이 때, 염기성 용액을 추가로 적하하여 pH를 7 내지 10으로 조절하였다.
에멀젼을 균질화 장치에 충전시켜 2000 rpm의 속도로 회전시켜 주면서 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 2% PVA용액에서 4시간 이상 건조시켰다. 2000 rpm에서 5분간 원심분리하여 상층액을 제거하고 증류수에 재분산하여 동결 건조하였다.
실시예 3. 막유화 장치를 이용한 미립구 제조
3.1 생체 흡수성 고분자 미립구 제조
PCL 1 g을 10 mL의 DCM에 녹여서 에멀젼을 제조하였다. 에멀젼을 막유화 장치에 충전시켜 1.2 psi의 압력으로 막을 통과시키면서 미립구를 제조하였다.
제조된 미립구는 2% PVA용액에서 4시간 이상 건조시켰다. 2000 rpm에서 5분간 원심 분리하여 상층액을 제거하고 증류수에 재분산하여 동결 건조하였다.
3.2 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구 제조
PCL 1 g을 10 mL의 DCM에 녹였다. 수산화마그네슘(MH) 0.25 g을 첨가하고 팁소니케이터에서 3분간 분산시켜 에멀젼을 제조하였다.
이 때, 염기성 용액을 추가로 적하하여 pH를 7 내지 10으로 조절하였다.
에멀젼을 막유화 장치에 충전시켜 1.2 psi의 압력으로 막을 통과시키면서 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 2% PVA용액에서 4시간 이상 건조시켰다. 2000 rpm에서 5분간 원심분리하여 상층액을 제거하고 증류수에 재분산하여 동결 건조하였다.
[실험예]
실험예 4. 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 물리화학적 특성 분석
4.1 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 형태 및 수산화마그네슘 함량 확인
유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구가 성공적으로 제조되었는지 여부를 평가하기 위해, 상기 실시예 1.1 내지 1.2에서 제조된 미립구의 형태를 광학현미경(optical microscopy)으로 관찰하였다. 광학현미경으로 얻은 사진을 기반으로 미립구의 크기를 측정하였다.
도 2는　실시예 1.1 내지 1.2에서에서 제조된 수산화마그네슘 함량에 따른 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구를 광학 현미경으로 촬영한 사진이다.
그 결과, 생체 흡수성 고분자 미립구의 경우 약 40 μm의 평균크기를 가지며 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 경우 수산화마그네슘의 함량에 따라 44~49 μm의 크기를 가지는 미립구가 제조됨을 확인하였다.
또한, 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 봉입된 수산화마그네슘의 함량을 정량하기 위하여, 열 중량 분석을 하였다.
도 3은 실시예 1.1 내지 1.2에서 제조된 수산화마그네슘함량(10, 15 및 20%)에 따른 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구를 열 중량 분석기(thermogravimetric analysis, TGA)로 실제 미립구에 봉입된 수산화마그네슘의 함량을 정량한 그래프이다.
더불어, 상기 실시예 1 내지 3의 미립자 제조 방법의 경우, 염기성 용액을 적하하여 혼합 용액의 pH를 7 내지 10으로 조절하는 경우, 미립자의 형태가 원형으로 단단하고 안정성이 높아지는 것을 확인할 수 있었다. 더불어, 추가적으로 염기성 용액을 투여하지 않은 경우보다 수득률이 더 높았다.
4.2 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 pH 중화효과 확인
유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 pH 중화 효과를 확인하기 위하여, 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태(산물)인 히드록시카프로산 용액에서 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 복합체로 분해실험을 하였다. 빠른 분해거동을 보기 위해 80℃, 50 mM 히드록시카프로산 용액에서 28일간 분해실험을 하였다.
도 4는 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구에 봉입된 수산화마그네슘의 pH 중화효과를 확인하기 위하여 분해시간에 따른 pH 변화를 측정한 그래프이다.
그 결과, 도 4에서 나타내는 바와 같이 pH 3의 산성 환경에서 생체 흡수성 고분자 복합체 실험군은 28일이 지나도 여전히 pH 3을 유지하는 반면, 수산화마그네슘을 함유한 실험군은 모두 pH 7 이상으로 변화하면서 수산화마그네슘을 함유한 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 복합체가 pH 중화 효과를 가지는 것을 확인하였다.
실험예 5. 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 생체적합성 및 피부미용 효과 확인
5.1 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 생체적합성 확인
유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 생체적합성을 확인하기 위하여, 인간 진피 섬유아세포(human dermal fibroblast cell, HDF)에 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산(hydroxycaproic acid, HCA)과 수산화마그네슘을 농도별로 처리하였다. 도 5는 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산(HCA)과 수산화마그네슘의 농도에 따른 인간 진피섬유아세포(HDF)에서 세포생존율을 측정한 그래프이다.
그 결과, 도 5에서 나타내는 바와 같이 히드록시카프로산 (HCA)만 처리된 실험군의 경우 100 mM 일 때 세포 생존율이 40% 미만으로 떨어지지만 수산화마그네슘을 함유한 실험군은 모두 세포 생존율이 70% 이상인 것을 확인하였다. 특히, 수산화마그네슘을 15%를 넘게 함유한 실험군은 85%이상으로 우수한 세포 생존율을 확인할 수 있었다.
5.2 유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 피부미용 효과 확인
유/무기 융합 생체 흡수성 고분자 미립구의 피부미용 효과를 확인하기 위하여, 인간 진피섬유아세포(HDF)에 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산(HCA)과 수산화마그네슘을 처리하고 중합효소연쇄반응기(real-time quantitative polymerase chain reaction, qPCR)로 각각 염증유발인자와 세포노화유발인자 및 콜라겐생성유발인자 및 콜라겐분해유발인자 발현을 측정하였다. 또한 실제 세포에서 콜라겐 생성능력을 비교하여 위해 콜라겐과 세포핵을 공초점현미경(confocal microscopy)로 촬영하였다.
도 6은 수산화마그네슘의 염증억제 효과를 확인하기 위하여 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산과 수산화마그네슘이 처리된 인간 진피섬유아세포(HDF)에서 염증유발인자 발현을 중합효소연쇄반응기(qPCR)로 측정한 그래프이다.
도 7은　수산화마그네슘의 세포노화억제 효과를 확인하기 위하여 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산과 수산화마그네슘이 처리된 인간 진피섬유아세포(HDF)에서 세포노화유발인자 발현을 중합효소연쇄반응기(qPCR)로 측정한 그래프이다.
도 8은 수산화마그네슘의 콜라겐 분해억제 효과를 확인하기 위하여 생체 흡수성 고분자 최종 분해 형태인 히드록시카프로산과 수산화마그네슘이 처리된 인간 진피섬유아세포(HDF)에서 콜라겐과 세포핵을 공초점 현미경로 촬영한 사진과 콜라겐생성유발인자 및 콜라겐분해유발인자 발현을 중합효소연쇄반응기(qPCR)로 측정한 그래프이다.
그 결과, 도 6에서 나타내는 바와 같이 히드록시카프로산(HCA)만 처리된 실험군의 경우 24시간 후 염증유발인자의 발현이 현저하게 높아진 것이 관찰되었다. 그에 반해 수산화마그네슘을 함께 처리한 실험군은 24시간 후에도 염증유발인자가 낮게 발현되는 것으로 관찰되었다. 위의 실험 결과로 수산화마그네슘이 염증억제 능력이 있는 것을 확인하였다.
또한, 도 7에서 나타내는 바와 같이 히드록시카프로산(HCA)만 처리된 실험군의 경우 24시간 후 세포노화유발인자의 발현이 높아진 것이 관찰되었다. 그에 반해 수산화마그네슘을 함께 처리한 실험군은 24시간 후에도 염증유발인자가 히드록시카프로산(HCA)만 처리된 실험군에 비해 낮을 뿐 아니라 아무것도 처리하지 않은 실험군에 비해서도 낮은 세포노화유발인자의 발현을 확인하였다. 이는 수산화마그네슘이 세포노화방지에 탁월한 효과가 있다는 것을 의미한다.
콜라겐 생성능력의 경우, 도 8에서 나타내는 바와 같이 인간 진피섬유아세포(HDF)에 히드록시카프로산(HCA)만 처리된 실험군과 수산화마그네슘을 포함한 실험군을 공초점현미경으로 촬영한 사진에서 히드록시카프로산(HCA)만 처리된 실험군에서 세포핵 주변에 콜라겐을 적게 생성된 것을 관찰하였다. 이를 중합효소연쇄반응기(qPCR)로 콜라겐생성유발인자 및 콜라겐분해유발인자 발현 보았을 때, 히드록시카프로산(HCA)만 처리된 실험군에서 콜라겐생성유발인자의 발현이 낮아지고 콜라겐분해유발인자의 발현이 높아진 것을 확인하였다. 그에 반해 수산화마그네슘을 포함한 실험군에서 히드록시카프로산 악화된 콜라겐 생성능력을 정상으로 돌아오는 것을 확인하였다.
하기 표 1은 실시예 1.1 내지 3.2의 특징을 비교하여 정리한 그래프이다.
구분 생체 흡수성 고분자 세라믹 나노입자 제조 방법 염증
실시예 1.1 PCL - 단순 유체 장치 미억제
실시예 1.2 PCL 수산화마그네슘 단순 유체 장치 억제
실시예 2.1 PCL - 균질화 장치 미억제
실시예 2.2 PCL 수산화마그네슘 균질화 장치 억제
실시예 3.1 PCL - 막유화 장치 미억제
실시예 3.2 PCL 수산화마그네슘 막유화 장치 억제

Claims (18)

  1. 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계;
    상기 혼합액을 단순 유체장치(simple fluidic device)를 이용하여 적하(dropwise)하는 단계; 및
    상기 혼합액의 pH를 6 내지 14로 조절하는 단계;를 포함하는 생분해성 미립자의 제조방법으로서,
    상기 염기성 세라믹 입자는 수산화마그네슘, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 산화리튬, 산화베릴륨, 산화나트륨, 산화칼륨, 산화칼슘 탄산칼슘, 칼슘카보네이트, 수산화인회석(hydroxyapatite, HAp), 인산삼석회(tricalcium phosphate, β-TCP) 및 마그네슘 세라믹으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 적하하는 단계는 0.001 ml/min 내지 0.5 ml/min 속도로 이루어지는 것인 방법.
  3. 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계;
    상기 혼합액을 균질화 장치(homogenizer)를 이용하여 충전하는 단계; 및
    상기 혼합액의 pH를 6 내지 14로 조절하는 단계;를 포함하는 생분해성 미립자의 제조방법으로서,
    상기 염기성 세라믹 입자는 수산화마그네슘, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 산화리튬, 산화베릴륨, 산화나트륨, 산화칼륨, 산화칼슘 탄산칼슘, 칼슘카보네이트, 수산화인회석(hydroxyapatite, HAp), 인산삼석회(tricalcium phosphate, β-TCP) 및 마그네슘 세라믹으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 균질화 장치를 500 내지 5,000 rpm의 회전속도로 회전시켜 미립자를 제조하는 단계;를 더 포함하는 것인 방법.
  5. 생분해성 고분자 및 염기성 세라믹 입자를 혼합하는 단계;
    상기 혼합액을 막유화 장치(membrane emulsification device)를 이용하여 막을 통과시키는 단계; 및
    상기 혼합액의 pH를 6 내지 14로 조절하는 단계;를 포함하는 것인 생분해성 미립자의 제조 방법으로서,
    상기 염기성 세라믹 입자는 수산화마그네슘, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 산화리튬, 산화베릴륨, 산화나트륨, 산화칼륨, 산화칼슘, 탄산칼슘, 칼슘카보네이트, 수산화인회석(hydroxyapatite, HAp), 인산삼석회(tricalcium phosphate, β-TCP) 및 마그네슘 세라믹으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 막을 통과시키는 단계의 압력은 0.1 psi 내지 5 psi인 것인 방법.
  7. 청구항 1, 3 및 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자는 수산화마그네슘인 것인 방법.
  8. 청구항 1, 3 및 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트, 폴리시아노아크릴레이트로 락틱산-글리콜산 공중합체, 다이옥산온-카프로락톤 공중합체, 락틱산-카프로락톤 공중합체, 이들의 유도체 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인 방법.
  9. 청구항 1, 3 및 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미립자의 크기는 1 μm 내지 200 μm인 것인 방법.
  10. 청구항 1, 3 및 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH를 조절하는 단계는 상기 청구항 1, 3 및 5 중 어느 한 항의 혼합액의 pH를 7 내지 10으로 조절하는 것인 방법.
  11. 청구항 1, 3 및 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자의 함량은 1 중량% 내지 40 중량%인 것인 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 염기성 세라믹 입자의 함량은 10 중량% 내지 25 중량%인 것인 방법.
  13. 청구항 1, 3 및 5중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법으로 제조된 미립자로서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리올쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트, 폴리시아노아크릴레이트로 락틱산-글리콜산 공중합체, 다이옥산온-카프로락톤 공중합체, 락틱산-카프로락톤 공중합체, 이들의 유도체 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이며,
    상기 염기성 세라믹 입자는 수산화마그네슘, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 산화리튬, 산화베릴륨, 산화나트륨, 산화칼륨, 산화칼슘 탄산칼슘, 칼슘카보네이트, 수산화인회석(hydroxyapatite, HAp), 인산삼석회(tricalcium phosphate, β-TCP) 및 마그네슘 세라믹으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 제조된 미립자를 포함하는 필러용 조성물.
  15. 삭제
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 필러는 항염증 또는 항노화 효과가 증진된 것인 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 온도 감응성 졸-겔 상전이 생체적합성 고분자, 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 콜라겐 및 젤라틴으로 구성되는 군으로부터 하나 이상의 것을 추가적으로 포함하는 것인 조성물.
  18. 청구항 14에 있어서, 계면활성제(surfactant)가 포함된 것인 조성물.
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