CN110327488A - 一种注射填充微球制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射填充微球制剂及其制备方法，属于医学美容和生物医疗技术领域。本发明提供的注射填充微球制剂，它包括微球剂和凝胶剂，微球剂为粒径在5～200μm的聚乙丙交酯微球；凝胶剂是渗透压调节剂与凝胶基质制成的凝胶，其中，渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖或氯化钠中的一种或几种；凝胶基质为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠或甲基纤维素钠中的一种或几种。本发明提供的注射填充微球制剂，可用于整形美容领域，其产品球体形态均一、粒径规格可控，具有良好的生物相容性，降解时间适中，降解产物可完全被人体吸收，在人体内无残留是一种可注射填充修饰抗衰老、皮肤美容、面部年轻化的微球制剂。

Description

一种注射填充微球制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医学美容和生物医疗技术领域，具体涉及一种注射填充微球制剂及其制备方法。
背景技术
通过整形美容技术矫正软组织缺陷和修复衰老皱缩的皮肤，保持面部形态的完美和青春已成为一种普遍现象。在各种整形美容技术中，注射美容技术所占比重最大，约占整个美容市场的40％。注射美容技术是通过注射的方式对人体进行局部修饰，达到局部形态精美、整体形态协调的美容技术。该技术具有零恢复、见效快和安全性高等特点，是美容需求者的首选。
目前市场上注射类美容产品种类繁多，但现有产品还存在诸多的不足，如可降解类注射填充剂大多仅起到物理填充的作用，维持时间短，需要反复注射；永久性注射填充剂存在长期异物反应，易导致无菌性炎症，且无法取出。为此，希望能够通过刺激组织新生达到增加皮下组织的容量，进而起到修复软组织缺陷和损伤，并具有长效修复的作用，且无长期异物残留。
随着如今物质生活水平的提高，越来越多的人们将更加注意自己的生活质量和对美的追求，这使得我国的美容整形行业将会逐步步入一个快速发展阶段。然而，美容市场在快速增长，国内的美容整形产品研发却相对落后，真正国产化的品种很少，大多数都是从国外进口。因此加强聚乙丙交酯(L-lactid Glycolide Copolymer，PLGA)注射填充剂产品的研发，不仅可以填补该产品生产的国内空白，而且还可以为企业带来良好的经济效益、为患者带来福利，同时企业可以以此为契机，进入美容整形产品研发、生产和销售市场，凭据技术和市场优势成为国内美容整形产品行业的领跑者。
PLGA注射填充剂是一种新型的注射美容产品，与其它注射美容类产品相比优势突出，如：刺激胶原蛋白和肌纤维组织的新生，增加皮下组织容量；无长期异物残留，且维持时间长。得到美容整形需求者的认可。该类产品目前国内还是空白，市场需求量大，经济效益可观。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种注射填充微球制剂，可用于整形美容领域，其产品球体形态均一、粒径规格可控，具有良好的生物相容性，是一种可注射填充修饰抗衰老、皮肤美容、面部年轻化的微球制剂。
本发明的另一目的是提供一种上述注射填充微球制剂的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种注射填充微球剂。
本发明的第四个目的是提供一种注射填充微球剂的制备方法。
本发明的第五个目的是提供一种注射填充植入物。
本发明的技术方案如下：
一种注射填充微球制剂，它包括微球剂和凝胶剂，微球剂为粒径在5～200μm的聚乙丙交酯微球；凝胶剂是渗透压调节剂与凝胶基质制成的凝胶；其中，渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖或氯化钠中的一种或几种；凝胶基质为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠或甲基纤维素钠中的一种或几种。
在一种优选方案中，上述提及的聚乙丙交酯微球含有聚乙丙交酯；进一步优选地，聚乙丙交酯微球含有聚乙丙交酯和聚乙烯醇。
在另一种优选方案中，上述提及的渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖或氯化钠；凝胶基质为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠或甲基纤维素钠。
聚乙丙交酯(L-lactid Glycolide Copolymer，PLGA)是由乳酸(lactic acid)和乙醇酸(glycolic acid)聚合而成，它是一种半结晶型高分子，在室温下呈橡胶态，热稳定性较好，其降解后的产物(CO2和H2O)对人体无毒，具有优良的药物通过性和力学性能，可用作生物医药材料植入体内及药物控释材料，并且已获得美国FDA的批准。
本发明是以聚乙丙交酯为主要原料开发的一种新型的、能有效促进软组织新生的注射美容产品。本产品有效成分PLGA微粒在体内生理环境下可逐渐被分解吸收，不在机体内长期存留，无需再次手术取出。同时，该产品最大的特点是利用人体对PLGA的异物刺激反应，产生肉芽增生与皮下胶原增生，循序渐进地增加皮下组织容量，易收到完美塑形的效果。
一种注射填充微球制剂的制备方法，它主要包括以下步骤：
(1)微球剂制备：聚乙丙交酯与聚乙烯醇在搅拌速度为100rpm～1000rpm的条件下进行反应，制备聚乙丙交酯微球；
(2)凝胶剂制备：渗透压调节剂、凝胶基质和注射用水混合后，在搅拌速度为300rpm～1000rpm，温度为20℃～90℃的条件下进行反应制成凝胶。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，聚乙丙交酯与聚乙烯醇的质量比1～20:1，优选为3～15:1，进一步更优选为5～10:1。
在一种优选方案中，在步骤(1)中采用的聚乙丙交酯的特性粘度范围在0.2～3.0dl/g之间，优选0.4～2.5dl/g。
本发明在制备微球剂时，可以将聚乙烯醇配制成水溶液再与聚乙丙交酯进行反应制备聚乙丙交酯微球。聚乙烯醇配制成水溶液时，聚乙烯醇的质量浓度可以为0.1～3.0％，在不影响本发明效果的情况下，可以优选为0.2～1.5％。
本发明在制备微球剂时，可以将聚乙丙交酯溶解于溶剂中，再与聚乙烯醇配制成水溶液进行反应制备聚乙丙交酯微球。其中，溶剂可以为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙二醇、乙酸乙酯中的一种或几种。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，聚乙丙交酯溶于溶剂中再与聚乙烯醇水溶液进行搅拌反应，搅拌的速度为100rpm～1000rpm，优选200rpm～800rpm，更优选300～650rpm。
进一步地，搅拌反应时间为1～24小时。
在一种优选方案中，聚乙丙交酯的质量浓度可以为1～30％，在不影响本发明效果的情况下，可以优选为2～15％。
本发明提及的聚乙烯醇可以但不局限于PVA0588、PVA1788或其混合物；在不影响本发明制备的聚乙丙交酯微球的粒径的或者性能的前提下，聚乙烯醇优选为聚乙烯醇1788。
在一种优选方案中，在步骤(2)中，在凝胶剂制备时，在步骤(2)中，渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖或氯化钠中的一种或几种；凝胶基质为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠或甲基纤维素钠中的一种或几种。
在一种优选方案中，在步骤(2)中，在凝胶剂制备时，渗透压调节剂与注射用水的质量体积比为1～15％:1g/ml；对于本发明而言，渗透压调节剂可以为甘露醇、甘油、葡萄糖或氯化钠中的一种物质，也可以为其中一种或者多种物质组成的混合物。优选地，甘露醇与注射用水的质量体积比为1～10％:1g/ml，甘油与注射用水的质量体积比为1～8％:1g/ml，氯化钠与注射用水的质量体积比为0.5～5％:1g/ml，葡萄糖与注射用水的质量体积比为2～15％:1g/ml。
凝胶基质与注射用水的质量体积比为1～5％:1g/ml。凝胶基质可以为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠或甲基纤维素钠中的一种物质，也可以为其中一种或者多种物质组成的混合物。例如，羧甲基纤维素与注射用水的质量体积比为1～5％:1g/ml。
在一种优选方案中，步骤(1)制备的微球剂进行预灌装后采用环氧乙烷灭菌；步骤(2)制备的凝胶剂进行预灌装后采用高温高湿(120～125℃，10～20min)灭菌。例如，高温高湿的优选条件为(121℃，15min)。
上述提及的注射填充微球制剂的制备方法，它可以包括以下更加详细的步骤：
(1)微球剂制备：聚乙丙交酯与聚乙烯醇在搅拌速度为100rpm～1000rpm的条件下进行反应，制备聚乙丙交酯微球；
(2)凝胶剂制备：渗透压调节剂、凝胶基质和注射用水混合后，在搅拌速度为300rpm～1000rpm的条件下，温度为20℃～90℃的条件下进行反应制成凝胶；
(3)灌装：将步骤(1)制备的微球剂和步骤(2)制备的凝胶剂分别预灌装至2.25mL的玻璃预灌装注射器中，其中微球剂0.3g/支，凝胶剂0.9mL/支；
(4)微球剂及凝胶剂灭菌：微球剂采用环氧乙烷灭菌，凝胶采用高温高湿(120～125℃，10～20min)灭菌；
(5)包装：将灭菌后的装有微球剂和凝胶剂的注射器，和针头、连接二通阀一起装入铝袋并密封，并添加注射器辅助手柄。
一种注射填充微球剂，该微球剂为粒径在5～200μm的聚乙丙交酯微球，其中聚乙丙交酯微球含有聚乙丙交酯。
上述提及的聚乙丙交酯微球可以仅仅含有聚乙丙交酯，也可以包括其他物质，例如聚乙烯醇，也就是说，聚乙丙交酯微球中含有聚乙丙交酯和聚乙烯醇。
本发明提及的注射填充微球剂的制备方法，其制备方法如下：聚乙丙交酯与聚乙烯醇在搅拌速度为100rpm～1000rpm的条件下进行搅拌反应，制备聚乙丙交酯微球。
本发明可以微球剂和凝胶剂采用两支玻璃注射器分别灌装，在使用前通过二通阀，将两支注射器联接，将微球剂和凝胶剂混合后，注射，可以防止产品在存贮和运输过程中降解，增加了产品的稳定性。
本发明制备的注射填充微球制剂的使用方法如下：微球剂和凝胶剂分别包装在A管预灌充玻璃注射器(内灌装可吸收的聚乙丙交酯PLGA微球剂)和B管预灌充玻璃注射器(内灌装凝胶剂)内，使用时可以将A管预灌充玻璃注射器和B管预灌充玻璃注射器分别与无菌二通阀连接进行混合均匀并全部留在B管内再注射针连接备用。混合后，直接注射入人体皮肤真皮深层及皮下浅层起修复人体软组织缺陷的作用。
本发明还提供一种注射填充植入物，它包括粒径在5～200μm的聚乙丙交酯微球和由渗透压调节剂与凝胶基质制成的凝胶，所述渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖或氯化钠中的一种或几种；所述凝胶基质为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠或甲基纤维素钠中的一种或几种。
上述提及的注射填充植入物，具有如下特征：
(1)聚乙丙交酯(PLGA)微球的平均直径在5～200μm之间；
(2)聚乙丙交酯(PLGA)微球表面光滑。
(3)注射填充植入物的密度、形态和组成均匀；
(4)注射填充植入物在注射入人体皮肤真皮深层及皮下浅层时，可以修复人体软组织缺陷，在6个月至36个月的时间内被吸收。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明采用聚乙丙交酯(PLGA)为主要原料，该材料具有良好的生物相容性，制备的微球降解时间适中，降解产物可完全被人体吸收，在人体内无残留。选择不同特性粘度的原料，体内降解速率可控。
本发明提供一种注射填充微球制剂，可用于整形美容领域，其产品球体形态均一、粒径规格可控，具有良好的生物相容性，填充效果好，是一种可注射填充修饰抗衰老、皮肤美容、面部年轻化的微球制剂。
本发明将微球剂和凝胶采剂用两支玻璃注射器分别灌装，在使用前通过二通连接器将两支注射器联接，混合，注射，防止产品在存贮和运输过程中降解，增加了产品的稳定性。
附图说明
图1是实施例1制备的聚乙丙交酯微球的光学显微照片
图2是实施例2制备的聚乙丙交酯微球等圆直径-等比体积分布曲线图。
具体实施方式
以下实施例的描述旨在解释本发明的原理和主要特征，并不对本发明中的原料组成、比例具有具体的限定作用。
实施例1微球剂和凝胶剂的制备
向20L质量浓度为0.2％的聚乙烯醇1788(低粘度型)水溶液中加入6L质量浓度为2％的聚乙丙交酯(特性粘度为0.4dl/g)二氯甲烷溶液，搅拌3小时，搅拌速度350rpm，放出反应釜内混合物。抽虑，真空干燥，备灌装。
在1L注射用水中加入30g甘露醇和30g羟甲基甲基纤维素钠，在30℃搅拌，搅拌速度350rpm，充分溶解后形成凝胶。
实施例2微球剂和凝胶剂的制备
向10L质量浓度为0.5％的聚乙烯醇1788(低粘度型)水溶液中加入质量浓度为10L5％的聚乙丙交酯(特性粘度为1.0dl/g)氯仿溶液，搅拌8小时，搅拌速度500rpm，放出反应釜内混合物。抽虑，真空干燥，备灌装。
在1L注射用水中加入50g葡萄糖和30g羟丙基甲基纤维素钠，在20℃搅拌，搅拌速度350rpm，充分溶解后形成凝胶。
实施例3微球剂和凝胶剂的制备
向20L质量浓度为1.0％的聚乙烯醇1788(低粘度型)水溶液中加入15L质量浓度为10％的聚乙丙交酯(特性粘度为2.0dl/g)乙酸乙酯溶液，搅拌15小时，搅拌速度650rpm，放出反应釜内混合物；抽虑，真空干燥，备灌装。
在1L注射用水中加入26g甘油和28g羧甲基纤维素钠，在50℃搅拌，搅拌速度350rpm，充分溶解后形成凝胶。
实施例4微球剂和凝胶剂的制备
向10L质量浓度为1.5％的聚乙烯醇1788(低粘度型)水溶液中15L加入质量浓度为15％的聚乙丙交酯(特性粘度为2.5dl/g)甲苯溶液，搅拌20小时，搅拌速度550rpm，放出反应釜内混合物。抽虑，真空干燥，备灌装。
在1L注射用水中加入9g氯化钠和35g甲基纤维素钠，在70℃搅拌，搅拌速度800rpm，充分溶解后形成凝胶。
对比例1聚乳酸微球剂和凝胶剂的制备
向20L质量浓度为0.2％的聚乙烯醇1788(低粘度型)水溶液中加入5L加入质量浓度为10％的聚乳酸(特性粘度为1.5dl/g)二氯甲烷溶液，搅拌10小时，搅拌速度450rpm，放出反应釜内混合物。抽虑，真空干燥，备灌装。
在1L注射用水中加入30g甘露醇和30g羧甲基纤维素钠，在90℃搅拌，搅拌速度450rpm，充分溶解后形成凝胶。
实施例6灌装、灭菌及包装
将以上制备的微球剂和凝胶剂分别预灌装至2.25mL的玻璃预灌装注射器中。其中微球剂0.3g/支，凝胶剂0.9mL/支。微球剂采用环氧乙烷灭菌，凝胶剂采用高温高湿(121℃，15min)灭菌。将灭菌后的装有微球剂和凝胶剂的注射器，和针头、连接二通阀一起装入铝袋并密封，并添加注射器辅助手柄。
本发明制备的注射填充微球制剂的使用方法如下：微球剂和凝胶剂分别包装在A管预灌充玻璃注射器(内灌装可吸收的聚乙丙交酯PLGA微球剂)和B管预灌充玻璃注射器(内灌装凝胶剂)内，使用时可以将A管预灌充玻璃注射器和B管预灌充玻璃注射器分别与无菌二通阀连接进行混合均匀并全部留在B管内再注射针连接备用。混合后，直接注射入人体皮肤真皮深层及皮下浅层起修复人体软组织缺陷的作用。
表1列出了实施例1-4按本发明方法制备的产品的相关检测结果。
表1产品检测结果
降解试验：
试验样品：实施例1、实施例4和对比例1所制得的微球。
称取供试品1.5g，加入有50mL pH7.4 KH2PO4·2NaOH缓冲液的试管，分别在无酶及加有50mg脂肪酶的介质中，于37.0±1.0℃进行降解试验，定期取样。期间不时振荡试管,且每三天更换新鲜降解介质。
研究了在pH7.4和37±1℃条件下脂肪酶对PLGA微球(特性粘度为0.4dl/g和2.5dl/g)和聚乳酸(PLA)微球降解的影响。结果显示，对比例1所制备的聚乳酸微球，在无酶条件下，降解到30个月时，聚乳酸微球表面形态未发生显著变化；而存在脂肪酶的条件下，降解到24个月时，微粒表面开始出现微小的孔洞，分子量下降。实施例1所制备的PLGA微球，在无酶条件下，降解到9个月时，PLGA微球表面形态未发生显著变化；而存在脂肪酶的条件下，降解到6个月时，微球表面开始出现微小的孔洞，分子量下降，12个月时完全降解，溶液浑浊，pH值降低。实施例4所制备的PLGA微球，在无酶条件下，降解到15个月时，PLGA微球表面形态未发生显著变化；而存在脂肪酶的条件下，降解到12个月时，微粒表面开始出现微小的孔洞，分子量下降，18个月时完全降解，溶液浑浊，pH值降低。
由体外模拟降解试验可知，PLGA微球降解速率明显快于聚乳酸微球，而对于不同特性粘度的PLGA微球，特性粘度越大，降解速率越慢。PLGA降解可分为两个阶段：在第一阶段中，分子量下降，但制品不发生形变和失重。降解的第二阶段分子量进一步降低，被吸收和排泄。PLGA在体内分子量随植入时间延长而下降，分子量的对数值与时间成线性关系，其降解机理为酯键水解断裂，几乎没有酶的作用。羟基自由基被认为是引起PLGA降解的一个主要因素。
为了验证本发明产品的效果，进行如下预试验：
受试者：
40名，年龄30～60周岁，身体健康，面部有明显法令纹、鱼尾纹、眉间纹、眼沟纹、额头纹、下睑凹陷及其它面部凹陷者等，性别不限。
试验方法：
取本发明实施例1制备所得的微球剂和凝胶剂，按实施例6要求灌装、灭菌和包装所得的成品，在无菌条件下，用无菌二通阀连接进行混合均匀后，用27G针头进行注射，注射深度和剂量根据部位和程度而定。
结论：
注射24小时后观察，40人中，39人注射部位无红肿、瘀斑等，无过敏反应。1人注射部位出现红斑，肿胀，经按摩、冰袋冷敷后消退。
注射3个月后观察，40人中有35人皱纹或凹陷完全消失，达到填平效果，占比87.5％；有2人皱纹或凹陷改善明显，达到满意填平效果，但皱纹或凹陷肉眼尚可看到，占比5％；有2人皱纹或凹陷有一定程度的改善，但改善结果不满意，皱纹或凹陷仍较为明显，占比5％；有1人皱纹或凹陷较注射前无明显变化，皱纹或凹陷仍清晰可见，占比2.5％。
经验证，本发明产品对人体安全有效，总有效率达97.5％。
综上所述，本发明所公开的注射填充微球制剂注射安全，不良反应情况发生率低，无严重并发症情况发生；无致癌性、无遗传毒性，细胞毒性均不大于I级，符合国家行业标准对生物医用材料的规定。
测试方法
1.外观
目测。
2.推挤力
按YY/T 0962-2014整形手术用交联透明质酸钠凝胶中附录B测试方法进行检验。
3.渗透压
按《中华人民国和国药典》(2015版)第四部0632渗透压摩尔浓度测定法中冰点下降法进行检验。
4.粒径
按《中华人民共和国药典》(2015版)第四部0982粒度和粒度分布测定法中光散射法中的湿法测定。
5.旋转粘度
按《中华人民共和国药典》(2015版)第四部0633粘度测定法第三法旋转粘度计测定法测定。
6.pH值
微球剂与凝胶剂按正常使用方法混合均匀后，用蒸馏水稀释至凝胶浓度为0.5％，按照《中华人民共和国药典》(2015版)第四部0631pH值测定法进行试验。
7.重金属
微球剂与凝胶剂按正常使用方法混合均匀后，按照《中华人民共和国药典》(2015版)第四部0821重金属检查法中第二法进行试验。
8.特性粘度
按照《中华人民共和国药典》(2015版)第四部0633粘度测定法中第二法进行试验。
9.残留溶剂
气相色谱法。
10.残留单体
气相色谱法。
11.溶血试验
取供试液按照GB/T16886.4-2003规定的方法进行试验。
12.细胞毒性试验
取供试液按照GB/T16886.5-2008规定的方法进行皮内刺激试验。
13.皮肤致敏试验
取供试液按照GB/T16886.10-2005规定的方法进行皮肤致敏试验。
14.皮内刺激
制备试验样品水性供试液：微球剂与凝胶剂按正常使用方法混合均匀后，与无菌生理盐水按0.1g/ml比例配制10ml供试液，37℃，72小时浸提，离心分离出上清液，备用。
制备试验样品油性供试液：微球剂与凝胶剂按正常使用方法混合均匀后，与无菌植物油按0.1g/ml比例配制10ml供试液，37℃，72小时浸提，离心分离出上清液，备用。
取供试液按照GB/T16886.10-2005规定的方法进行皮内刺激试验。
15.遗传毒性
取供试液按GB/T 16886.3-2008规定的Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、染色体畸变试验方法进行。
16.亚慢性毒性试验
取供试液按GB/T 16886.11-2011方法进行。
17.皮下植入试验
将微球剂和凝胶剂按正常使用方式混合均匀后得膏状体。采用大鼠，鼠脊柱两侧各选2个植入点，每点皮下注入适量膏状体，其它试验步骤按照GB/T 16886.6-2015规定的方法进行，皮下植入试验时间为40周，取时间点1周，4周，12周，26周，39周。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例的技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种注射填充微球制剂，其特征在于，它包括微球剂和凝胶剂，所述微球剂为粒径在5～200μm的聚乙丙交酯微球；所述凝胶剂是由渗透压调节剂与凝胶基质制成的凝胶，所述渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖或氯化钠中的一种或几种；所述凝胶基质为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠或甲基纤维素钠中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的注射填充微球制剂，其特征在于，所述聚乙丙交酯微球含有聚乙丙交酯。
3.权利要求1所述的注射填充微球制剂的制备方法，其特征在于，它主要包括以下步骤：
(1)微球剂制备：聚乙丙交酯与聚乙烯醇在搅拌速度为100rpm～1000rpm的条件下进行反应，制备聚乙丙交酯微球；
(2)凝胶剂制备：渗透压调节剂、凝胶基质和注射用水混合后，在搅拌速度为300rpm～1000rpm，温度为20℃～90℃的条件下进行反应制成凝胶。
4.根据权利要求3所述的注射填充微球制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述聚乙丙交酯的特性粘度为0.2～3.0dl/g，优选0.4～2.5dl/g；所述聚乙烯醇为PVA0588、PVA1788或其混合物；优选为聚乙烯醇1788；在步骤(1)中，聚乙丙交酯与聚乙烯醇的质量比1～20:1，优选为3～15:1，更优选为5～10:1。
5.根据权利要求3所述的注射填充微球制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，聚乙丙交酯溶于溶剂中再与聚乙烯醇水溶液进行搅拌反应，搅拌的速度为200rpm～800rpm，优选300～650rpm；搅拌反应时间为1～24小时；所述溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙二醇或乙酸乙酯中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的注射填充微球制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖或氯化钠中的一种或几种；所述凝胶基质为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠或甲基纤维素钠中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的注射填充微球制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，渗透压调节剂与注射用水的质量体积比为1～15％:1g/ml；优选地，甘露醇与注射用水的质量体积比为1～10％:1g/ml，甘油与注射用水的质量体积比为1～8％:1g/ml，氯化钠与注射用水的质量体积比为0.5～5％:1g/ml，葡萄糖与注射用水的质量体积比为2～15％:1g/ml；凝胶基质与注射用水的质量体积比为1～5％:1g/ml。
8.一种注射填充微球剂，其特征在于，所述微球剂为粒径在5～200μm的聚乙丙交酯微球。
9.权利要求8所述的注射填充微球剂的制备方法，其特征在于，其制备方法如下：聚乙丙交酯与聚乙烯醇在搅拌速度为100rpm～1000rpm的条件下进行搅拌反应，制备聚乙丙交酯微球。
10.一种注射填充植入物，其特征在于，它包括粒径在5～200μm的聚乙丙交酯微球和由渗透压调节剂与凝胶基质制成的凝胶，所述渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖或氯化钠中的一种或几种；所述凝胶基质为羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠或甲基纤维素钠中的一种或几种。
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