CN105126166A - 注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法,所述微球材料涉及PLLA-PEG、PLGA,PLGA-PEG等两亲性材料。PLLA或PLGA分子量为10,000~500,000,PEG为1,000~10,000,PLGA中,LA/GA=90/10~10/90。微球平均粒径为1~200μm,在凝胶中的质量分数为1~50%;所述凝胶成分为透明质酸,或为二乙烯基砜或缩水甘油醚交联的透明质酸,透明质酸分子量为100,000~3,000,000,质量分数为1~50%。凝胶成分还可以为动物源的胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸纤维素、海藻酸钠等。微球混合凝胶在渗透压250~350mOsm/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中配制而成。本发明将两亲性微球直接与透明质酸凝胶混合,两亲性微球容易均匀分布在凝胶中,注射入人体后,在人体水环境下不易集结成块。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法。
背景技术
近年来,用于美容医疗用途的可注射凝胶发展迅速,可注射凝胶能在注射部位实现微创治疗的美容作用,而受到广泛关注。但是目前市面上的透明质酸凝胶产品降解期短,很难保证中长效果。要达到上述目的,必须改进在透明质酸凝胶中的添加成分。其中人工化学合成的高分子材料与动物来源的材料相比,由于减少了感染疾病的风险,使用安全,所以越来越受到广大爱美人士的青睐,但是人工合成的高分子材料应具备良好的生物相容性才能在混合凝胶中使用。但是并不是所有材料都适合做透明质酸凝胶的添加成分,为了能够在透明质酸凝胶中混合均匀,注射入人体后不易集结,必须要求这种材料为既亲油又亲水,即两亲性质的。
中国专利CN201410438010.3公开了一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法,但是聚乳酸微球的亲水性差,不利于在人体水环境中分散,注射入人体后容易集结成块,并且难以在透明质酸凝胶中分散均匀。所以聚乳酸不是理想的注射填充材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法,以解决现有技术的不足。
本发明提供的一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶包括:两亲性微球和透明质酸凝胶的盐溶液组成;其中微球平均粒径为1~200μm,微球在混合凝胶中的质量分数为1~50%,盐溶液为渗透压250~350mOsm/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液(PBS)。
制备方法为:两亲性微球与透明质酸凝胶混合,在渗透压250~350mOsm/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中混合均匀,用温度为115~125℃的高压蒸汽灭菌15~35分钟,灌装在预灌封注射器中,得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。
所述微球材料为两亲性材料,疏水端为脂肪碳链、芳香烃、酯基、硅烷等,亲水端为羧基、羟基、氨基、醚键等。包括聚左旋乳酸-乙二醇(PLLA-PEG)、聚乙丙交酯(PLGA),聚乙丙交酯-乙二醇(PLGA-PEG),聚左旋乳酸-透明质酸(PLLA-HA),聚乙丙交酯-透明质酸(PLGA-HA)等。
所述微球材料中PLLA或PLGA分子量为10,000~500,000,PEG为1,000~10,000,PLGA中,LA/GA=90/10~10/90。
所述透明质酸凝胶成分包括透明质酸,或为交联的透明质酸。凝胶成分还可以为动物源的胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、纤维素、海藻酸钠等。
所述透明质酸凝胶中透明质酸的分子量为100,000~3,000,000,透明质酸的质量分数为1~50%。交联的透明质酸的交联剂为二乙烯基砜或缩水甘油醚。
所述的混合凝胶中还可含有但不限于多元醇、氨基酸、多肽、蛋白质、核酸、维生素、多糖及局部类麻醉剂等一种或多种活性成分。
可选地,两亲性微球在混合凝胶中的质量分数为10~30%。
可选地,两亲性微球中,PLLA-PEG中PLLA分子量为100,000~200,000。PEG为1,000~5,000。
可选地,两亲性微球中,PLGA或PLGA-PEG中,PLGA中LA/GA=90/10,分子量为100,000~200,000,PEG为1,000~5,000。
可选地,注射用两亲性微球的平均粒径为10~60μm。
可选地,透明质酸的分子量为1,000,000~3,000,000。
可选地,交联透明质酸交联剂为缩水甘油醚,交联前的透明质酸的分子量在500,000~1,500,000,在混合凝胶中的质量分数为20~30%.
本发明提供的一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶的制备方法包括以下步骤:
(1)将两亲性微球材料加入到油相中溶解,然后滴加到含质量分数0.1~5%的表面活性剂的水溶液中,滴加速度为50~60滴/分钟,滴加完毕,常温搅拌1~2小时,除去油相溶剂得反应液,过滤反应液收集滤饼,筛分出10~60μm的微球。
(2)将透明质酸溶于pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中,调节渗透压至250~350mOsm/L即得凝胶,透明质酸质量分数为20~30%。
交联透明质酸凝胶的制备包括以下步骤:将透明质酸溶于注射用水中,再加入氢氧化钠溶液,后加入二乙烯基砜或1,4-丁二醇二缩水甘油醚,搅拌得到交联透明质酸,后用盐酸溶液调节pH值至6.5~7.5,用PBS溶液或生理盐水调节渗透压至250~350mOsm/L得凝胶。
所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.1~10mol/L,盐酸溶液的浓度为0.1~10mol/L,二乙烯基砜或缩水甘油醚的浓度为0.1~10mg/mL,所述透明质酸的质量分数为20~30%。
(3)将上述方法制备的两亲性微球加入到透明质酸钠凝胶中,质量分数为10~30%,在100~1,000转/分下搅拌1~72小时混合均匀。用温度为115~125℃的高压蒸汽灭菌15~35分钟,灌装在预灌封注射器中,得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。
本发明将两亲性微球直接与透明质酸凝胶混合,两亲性微球容易均匀分布在凝胶中,注射入人体后,在人体水环境下不易集结成块。使用本发明两亲性微球作为填充剂被注射入皮肤后,可以刺激人体胶原蛋白再生,使老化的肌肤重新富有弹性,效果自然渐进、显著而持久,重塑美丽自然的容颜。本发明提供的注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶产品均匀细腻、易于注射无菌无热原,对皮肤无刺激作用,在局部存留时间长、可塑性好、副作用少,消除皱纹效果明显;本发明的制备工艺条件易于控制,操作步骤少,产品质量稳定。
附图说明
图1实施例2的微球和对比例4的微球在水溶液分散性比较。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明,这并不限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)将8g分子量为120,000的、LA/GA=90/10的PLGA加入到80mL二氯甲烷中溶解,然后滴加到160mL质量分数2%的聚乙烯醇水溶液中,滴加速度为50~60滴/分钟,滴加完毕,常温搅拌1小时,升温至45℃,除去二氯甲烷得反应液,过滤反应液收集滤饼,筛分出5g25~45μm的微球。
(2)将0.4g透明质酸溶于2mL注射用水中,加入20%的氢氧化钠溶液0.2mL,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚15μL,加入4mL2.6mol/L的盐酸调节pH至6.5~7.5,再加入1%的盐酸利多卡因7mL,再加入PBS缓冲溶液5mL调节渗透压至250~350mOsm/L即得凝胶,得透明质酸质量分数为20%的凝胶20mL。
(3)将上述方法制备的5gPLGA微球加入到20mL透明质酸钠凝胶中300转/分下搅拌6小时混合均匀。用温度为121℃的高压蒸汽灭菌35分钟,无菌灌装在1mL预灌封注射器中,得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。
实施例2
(1)将10g分子量为141,000的PLLA-PEG,其中PLLA分子量为140,000,PEG分子量为1,000,加入到100mL二氯甲烷中溶解,然后滴加到200mL质量分数2%的聚乙烯醇水溶液中,滴加速度为50~60滴/分钟,滴加完毕,常温搅拌1小时,升温至45℃,除去二氯甲烷得反应液,过滤反应液收集滤饼,筛分出6g25~45μm的微球。
(2)将0.4g透明质酸溶于2mL注射用水中,加入20%的氢氧化钠溶液0.2mL,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚15μL,加入4mL2.6mol/L的盐酸调节pH至6.5~7.5,再加入1%的盐酸利多卡因7mL,再加入PBS缓冲溶液5mL调节渗透压至250~350mOsm/L即得凝胶,得透明质酸质量分数为20%的凝胶20mL。
(3)将上述方法制备的5gPLLA-PEG微球加入到20mL透明质酸钠凝胶中300转/分下搅拌6小时混合均匀。用温度为121℃的高压蒸汽灭菌35分钟,无菌灌装在1mL预灌封注射器中,得到含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。
实施例3
(1)将20g分子量为100,000的PLGA-PEG,其中PLGA分子量为99,000,LA/GA=70/30.PEG分子量为5,000,加入到200mL二氯甲烷中溶解,然后滴加到400mL质量分数2%的聚乙烯醇水溶液中,滴加速度为50~60滴/分钟,滴加完毕,常温搅拌2小时,升温至45℃,除去二氯甲烷得反应液,过滤反应液收集滤饼,筛分出9g25~45μm的微球。
(2)将0.4g透明质酸溶于2mL注射用水中,加入20%的氢氧化钠溶液0.2mL,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚15μL,加入4mL2.6mol/L的盐酸调节pH至6.5~7.5,再加入1%的盐酸利多卡因7mL,再加入PBS缓冲溶液5mL调节渗透压至250~350mOsm/L即得凝胶,得透明质酸质量分数为20%的凝胶20mL。
(3)将上述方法制备的5gPLGA-PEG微球加入到20mL透明质酸钠凝胶中300转/分下搅拌8小时混合均匀。用温度为121℃的高压蒸汽灭菌35分钟,无菌灌装在1mL预灌封注射器中,得到含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。
对比例4:
(1)将40g分子量为140,000的PLLA加入到500mL二氯甲烷中溶解,然后滴加到1000mL质量分数2%的聚乙烯醇水溶液中,滴加速度为50~60滴/分钟,滴加完毕,常温搅拌2小时,升温至45℃,除去二氯甲烷得反应液,过滤反应液收集滤饼,筛分出18g25~45μm的微球。
(2)将0.4g透明质酸溶于2mL注射用水中,加入20%的氢氧化钠溶液0.2mL,加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚15μL,加入4mL2.6mol/L的盐酸调节pH至6.5~7.5,再加入1%的盐酸利多卡因7mL,再加入PBS缓冲溶液5mL调节渗透压至250~350mOsm/L即得凝胶,得透明质酸质量分数为20%的凝胶20mL。
(3)将上述方法制备的5gPLLA微球加入到20mL透明质酸钠凝胶中300转/分下搅拌6小时混合均匀。用温度为121℃的高压蒸汽灭菌35分钟,无菌灌装在1mL预灌封注射器中,得到含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。
效果评价
pH值:对实施例1~3和对比例4所得混合凝胶进行pH值测试,结果见表1。
表1实施例1~3和对比例4所得混合凝胶的pH值
混合凝胶 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例4 |
pH | 7.3 | 7.4 | 7.4 | 7.0 |
渗透压:对实施例1~3和对比例4所得混合凝胶进行渗透压测试,结果见表2。
表2实施例1~3和对比例4所得混合凝胶的渗透压
混合凝胶 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
渗透压(mOsm/L) | 320 | 324 | 317 | 322 |
流变学测试:采用旋转流变仪,25℃测定实施例1~3和对比例4的动力粘度,37℃测定实施例1~3和对比例4的弹性模量和粘性模量,结果见表3。
表3实施例1~3和对比例4所得混合凝胶的流变性能
混合凝胶 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例4 |
弹性模量(Pa) | 690 | 696 | 695 | 722 |
粘性模量(Pa) | 243 | 252 | 266 | 278 |
动力粘度(Pa·s) | 7.92 | 8.04 | 8.13 | 12.8 |
水溶液分散性测试:实施例2的微球和对比例4的微球在水溶液分散性比较,结果见图1。
由图中可以看出,对比例4实施例2比较,PLLA-PEG微球在水相体系中比PLLA微球分散性更好。结果表明,本发明的混合凝胶物理化学性质符合临床需求,形态均一稳定,适用于美容和医疗用途的填充塑型。
Claims (10)
1.一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶,其特征在于:包括:两亲性微球和透明质酸凝胶的盐溶液;
所述的盐溶液为氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液;
所述的两亲性微球平均粒径为1~200μm,微球在混合凝胶中的质量分数为1~50%;
制备方法为:两亲性微球与透明质酸凝胶混合,在渗透压250~350mOsm/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中混合均匀,用温度为115~125℃的高压蒸汽灭菌15~35分钟,灌装在预灌封注射器中,得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。
2.根据权利要求1所述的混合凝胶,其特征在于:所述微球材料为两亲性材料,疏水端为脂肪碳链、芳香烃、酯基、硅烷;亲水端为羧基、羟基、氨基、醚键,包括PLLA-PEG、PLGA,PLGA-PEG,PLLA-HA,PLGA-HA。
3.根据权利要求1所述的混合凝胶,其特征在于:所述微球材料中PLLA或PLGA分子量为10,000~500,000,PEG为1,000~10,000,PLGA中,LA/GA=90/10~10/90。
4.根据权利要求1所述的混合凝胶,其特征在于:所述的透明质酸用交联的透明质酸、动物源的胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、纤维素、海藻酸钠代替。
5.根据权利要求1所述的混合凝胶,其特征在于:所述透明质酸凝胶中透明质酸的分子量为100,000~3,000,000,透明质酸的质量分数为1~50%;交联的透明质酸的交联剂为二乙烯基砜或缩水甘油醚。
6.根据权利要求1所述的混合凝胶,其特征在于:所述的两亲性微球中,PLLA-PEG中PLLA分子量为100,000~200,000;PEG为1,000~10,000;所述的两亲性微球中,PLGA或PLGA-PEG中,PLGA中LA/GA=90/10,分子量为100,000~200,000,PEG为1,000~10,000。
7.根据权利要求1所述的混合凝胶,其特征在于:所述的两亲性微球在混合凝胶中的质量分数为10~30%;所述的微球的平均粒径为10~60μm。
8.根据权利要求1所述的混合凝胶,其特征在于:所述的混合凝胶中还含有但不限于多元醇、氨基酸、多肽、蛋白质、核酸、维生素、多糖及局部类麻醉剂的一种或多种活性成分。
9.一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将两亲性微球材料加入到油相中溶解,然后滴加到含质量分数0.1~5%的表面活性剂的水溶液中,滴加速度为50~60滴/分钟,滴加完毕,常温搅拌1~2小时,除去油相溶剂得反应液,过滤反应液收集滤饼,筛分出10~60μm的微球;
(2)将透明质酸溶于pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中,加入甘油和甘露醇调节渗透压至250~350mOsm/L即得凝胶,透明质酸质量分数为20~30%;或将透明质酸溶于注射用水中,再加入氢氧化钠溶液,后加入二乙烯基砜或1,4-丁二醇二缩水甘油醚,搅拌得到交联透明质酸,后用盐酸溶液调节pH值至6.5~7.5,然后用PBS溶液或生理盐水调节渗透压至250~350mOsm/L得凝胶;
(3)将上述方法制备的两亲性微球加入到透明质酸钠凝胶中,质量分数为10~30%,在100~1,000转/分下搅拌1~72小时混合均匀;用温度为115~125℃的高压蒸汽灭菌15~35分钟,灌装在预灌封注射器中,得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于:所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.1~10mol/L;盐酸溶液的浓度为0.1~10mol/L;二乙烯基砜或1,4-丁二醇二缩水甘油醚的浓度为0.1~10mg/mL;所述透明质酸的质量分数为20~30%;两亲性微球的质量分数为10~30%。
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