CN113769174A - 一种含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及A61L,更具体地,本发明涉及一种含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球及其制备方法。所述复合微球包括透明质酸微球和左旋聚乳酸粉体,所述左旋聚乳酸粉体位于透明质酸微球内部。本发明提供一种含有左旋聚乳酸的透明质酸钠交联微球反应条件,且均使用高度生物相容性、生物降解性的原料,得到的微球具有高的热稳定性和生物相容性。通过将左旋聚乳酸包裹在透明质酸微球的内部,在注射后能激发细胞二次活力并刺激肌体自身胶原增加来达到抗衰和预防衰老的作用,可用于化妆品、组织填充与修复、生物支架、眼科、药物缓释与靶向给药等化妆品、医药、医美等多个领域,具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及A61L,更具体地,本发明涉及一种含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球及其制备方法。
背景技术
左旋聚乳酸(PLLA)具有好的生物相容性和降解性,在医学领域使用近40 年,作为医美注射产品,在2009年获得美国FDA认证以核准认可的合法填充注射剂。因有良好相容性和可吸收性,所以安全性极高。
透明质酸(HA)作为一种天然阴离子多糖,具有高的保水性、改善皮肤营养代谢、防止衰老等作用,因为HA是非致免疫的,因此在医药领域中有很大的应用潜力。在美容行业主要应用于塑形,填充脸部或填充凹陷等,目前很多市售产品主要成分均为透明质酸。
左旋聚乳酸、透明质酸等具有高生物相容和降解性等物质,当共同制成微球等可充分发挥各自作用,得到更高效产品,但是相比于亲水的透明质酸,左旋聚乳酸难溶于水,不能与水溶性的微球融合,一般通过化学键反应的方式,如 CN111375124A通过含有左旋聚乳酸的油相和水相发生乳液聚合,难以和透明质酸形成亲水的微球体系,且微球的圆润程度和压缩弹性也难以保持稳定。
发明内容
为了解决上述问题,本发明第一个方面提供了一种含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,所述复合微球包括透明质酸微球和左旋聚乳酸粉体,所述左旋聚乳酸粉体位于透明质酸微球内部。
左旋聚乳酸粉体
为了促进形成聚乳酸和透明质酸的复合微球,本发明通过添加亲水改性剂和左旋聚乳酸共混,形成凝胶,经干燥后得到带有亲水改性剂的聚乳酸粉体,从而在微球形成过程中,得到粉体可以进入含有透明质酸的水相中,形成复合微球,且发明人发现,通过本发明提供粉体得到的复合粉体不会对微球的圆润饱满程度、以及微球的压缩弹性产生影响。在一种实施方式中,左旋聚乳酸粉体的制备原料包括左旋聚乳酸和亲水改性剂,所述左旋聚乳酸占左旋聚乳酸和亲水改性剂总重量的30~80wt%。
在一种实施方式中,所述亲水改性剂的制备原料包括:
质量浓度为1~15wt%的透明质酸水溶液,可列举的有1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、 14wt%、15wt%;本发明所述透明质酸水溶液的pH为3~8,可列举的有,3、4、 5、6、7、8。
本发明不对亲水改性剂中透明质酸水溶液的制备方法做具体限定,如将透明质酸加入1~3mol/L的无机盐水溶液中,得到所述透明质酸水溶液。作为无机盐的实例,包括但不限于,氯化钠、氯化钾、溴化钠、硫酸钠等。
交联剂;本发明所述交联剂可为本领域熟知的醛类交联剂、环氧类交联剂、碳酰亚胺类交联剂,如戊二醛、丁二醇双缩水甘油醚、碳化二亚胺等小分子交联剂,也可为羧酸活化的交联剂,如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺及其复合物等,为了减少刺激,提高生物安全性,优选为羧酸活化的交联剂。
质量浓度为1~9wt%的可降解高分子水溶液,可列举的有1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%。所述可降解高分子选自壳聚糖、甲壳素、海藻酸钠、葡聚糖中的一种或多种,优选为壳聚糖,通过添加少量聚阳离子和透明质酸共同作为亲水改性剂,可促进形成凝胶的同时,提高聚乳酸表面的改性剂密度和附着性,从而促进后续进入透明质酸微球水相,并分散在微球内部,减少粉体聚集。
本发明不对亲水改性剂中可降解高分子水溶液的制备方法做具体限定,如将可降解高分子加入质量浓度为0.5~2wt%的有机酸水溶液,得到所述可降解高分子水溶液。作为有机酸溶液的实例,包括但不限于甲酸、乙酸、丁酸等。
在一种实施方式中,所述可降解高分子水溶液中可降解高分子占透明质酸水溶液中透明质酸的3~10wt%,可列举的有,3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、 8wt%、9wt%、10wt%。
在一种实施方式中,每克透明质酸中交联剂的摩尔量为0.005~0.02mol,可列举的有,0.005mol、0.006mol、0.008mol、0.01mol、0.012mol、0.015mol、0.017mol、 0.02mol。发明人发现,通过添加少量的交联剂,对透明质酸进行活化,可进一步促进静置凝固成胶状,当烘干后,促进透明质酸和壳聚糖等可降解高分子附着在聚乳酸表面,当和透明质酸微球作用时,提高界面处的相容性,促进物理交联密度,且发挥一定的固定作用,促进压缩弹性。本发明所述交联剂可为一种或两种及以上的复合,当为两种及以上时,如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺的混合物时,其摩尔比可为(1~5):(1~5),可列举的有,1:5、3:5、1:1、3:1、5:1。
在一种实施方式中,所述左旋聚乳酸粉体的制备方法包括:将透明质酸水溶液、交联剂和可降解高分子水溶液混合后,加入左旋聚乳酸后,静置凝固、烘干、粉碎得到所述左旋聚乳酸。
在一种实施方式中,所述左旋聚乳酸粉体的制备方法包括:
将透明质酸水溶液、交联剂在-2~5℃(如冰浴)混合,静置6~12h(如静置过夜,约为6~9h),加入可降解高分子水溶液混合后,加入左旋聚乳酸,静置凝固、烘干、粉碎得到所述左旋聚乳酸。本发明粉碎可通过研磨粉碎,并筛分出 20~40μm的左旋聚乳酸粉体。本发明透明质酸水溶液、交联剂混合过程中,交联剂可先加少量的水溶解后再混合,因为交联剂用量很少,溶解所需水也很少,不做具体限定。
透明质酸微球
本发明透明质酸微球可参考申请号为2021109412967的微球的制备方法,也可使用其他活性剂或亲水高分子作为透明质酸微球的材料。在一种实施方式中,所述透明质酸微球为透明质酸-亲水高分子微球,所述亲水高分子选自壳聚糖、甲壳素、海藻酸钠、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙丙交酯中的一种或多种,优选为生物相容性高的亲水高分子。优选为壳聚糖。本发明通过壳聚糖作为复合微球的成分的同时,还可作为交联剂,将透明质酸及其衍生物复合交联,且将左旋聚乳酸包裹在微球中,制备得到微球,反应条件简单,交联剂利用天然高分子材料,得到的凝胶微球具有高的热稳定性和生物相容性。
在一种实施方式中,透明质酸微球的制备原料包括:
质量浓度为1~15wt%的透明质酸水溶液,可列举的有1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、 14wt%、15wt%;本发明所述透明质酸水溶液的pH为3~8,可列举的有,3、4、5、6、7、8;本发明所述透明质微球和亲水改性剂中透明质酸水溶液的质量浓度可相同或不同,不做具体限定。
活性剂;本发明不对活性剂做具体限定,可列举的有,1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺及其复合物。
质量浓度为1~9wt%的亲水高分子水溶液,可列举的有1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%,本发明不对亲水高分子水溶液的制备方法做具体限定,如将亲水高分子加入质量浓度为0.5~2wt%的有机酸水溶液,得到所述亲水高分子水溶液。作为有机酸溶液的实例,包括但不限于甲酸、乙酸、丁酸等。
所述左旋聚乳酸粉体占透明质酸微球的制备原料的10~40wt%,可列举的有,10wt%、12wt%、15wt%、17wt%、20wt%、22wt%、25wt%、30wt%、32wt%、 35wt%、37wt%、40wt%。
本发明第二个方面提供了一种所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球的制备方法,包括:
水相制备:将透明质酸微球的制备原料混合后,得到水相;
反向悬浮聚合:在水相加入左旋聚乳酸粉体后,加入油相,在50~75℃反应 4~7h,过滤、洗涤、干燥,得到所述复合微球。
在一种实施方式中,所述水相制备中,将透明质酸微球制备原料中的透明质酸水溶液、活化剂在-2~5℃(如冰浴)混合,静置6~12h(如静置过夜,约为6~9h),加入亲水高分子水溶液混合,得到所述水相。
本发明所述油相可为油相溶剂,如液态石蜡、乙酸乙酯、石油醚、乙酸丁酯等,也可为乳化剂和油相溶剂的混合溶液,当包括乳化剂时,所述乳化剂在油相中的质量浓度为1~6wt%,本发明不对乳化剂做具体限定,如醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、聚氧乙烯蓖麻油、失水山梨醇酯、聚氧乙烯失水山梨醇酯等。
在一种实施方式中,所述油相和水相的重量比大于1,优选为(5~12):1,不做具体限定。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果:
(1)本发明提供一种含有左旋聚乳酸的透明质酸钠交联微球反应条件,且均使用高度生物相容性、生物降解性的原料,得到的微球具有高的热稳定性和生物相容性。
(2)通过将左旋聚乳酸包裹在透明质酸微球的内部,在注射后能激发细胞二次活力并刺激肌体自身胶原增加来达到抗衰和预防衰老的作用,可用于化妆品、组织填充与修复、生物支架、眼科、药物缓释与靶向给药等化妆品、医药、医美等多个领域,具有广泛的应用前景。
(3)本发明通过在含有透明质酸和亲水高分子,如壳聚糖为主要原料的体系中进行活化交联得到水凝胶后,再在油水混合体系中加入对左旋聚乳酸使用亲水改性剂进行处理后的粉体,通过反相悬浮聚合的聚合方式,可将左旋聚乳酸粉体包覆在微球内部,得到玻尿酸微米级微球状水凝胶,制备简单。
(4)本发明制备得到的复合微球圆润饱满,且粒径均匀,左旋聚乳酸粉体分散在微球内部,形成聚乳酸-透明质酸两相体系,不会对微球的压缩弹性造成影响。
附图说明
图1为实施例4提供的微球SEM图。
图2为图1局部放大图。
图3为实施例5提供的微球SEM图。
图4为图3局部放大图。
图5为实施例6提供的微球SEM图。
图6为图5局部放大图。
具体实施方式
实施例
实施例1~3提供一种左旋聚乳酸粉体及其制备方法
实施例1
本例提供一种左旋聚乳酸粉体及其制备方法,包括:
①将透明质酸溶解到2mol/LNaCl溶液中,配制成浓度为10wt%的透明质酸水溶液,并调节pH值至6,冰浴中待用。
②称取EDC(每克透明质酸加入0.007mol)溶于少量去离子水中,在冰浴下缓慢加入①溶液中,搅拌均匀。称取NHS(每克透明质酸加入0.007mol)溶于少量去离子水中,缓慢加入①溶液中,搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜,得到②溶液。
③将壳聚糖溶于1wt%乙酸水溶液中,配制3wt%的壳聚糖水溶液,并将②溶液和壳聚糖水溶液混合均匀,得到③溶液。壳聚糖用量为固体透明质酸重量的 5wt%。
④将③溶液加入左旋聚乳酸粉末,左旋聚乳酸用量为左旋聚乳酸粉末和③溶液的50wt%,静置待凝固成胶状,70℃烘干,烘干后研磨成粉末,即制备完成左旋聚乳酸粉体。
实施例2
本例提供一种左旋聚乳酸粉体及其制备方法,包括:
①将透明质酸溶解到2mol/LNaCl溶液中,配制成浓度为10wt%的透明质酸水溶液,并调节pH值至5,冰浴中待用。
②称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol)溶于少量去离子水中,在冰浴下缓慢加入①溶液中,搅拌均匀。称取NHS每克透明质酸加入0.005mol溶于少量去离子水中,缓慢加入①溶液中,搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜,得到②溶液。
③将壳聚糖溶于1wt%乙酸水溶液中,配制3wt%的壳聚糖水溶液,并将②溶液和壳聚糖水溶液混合均匀,得到③溶液。壳聚糖用量为固体透明质酸重量的 5wt%。
④将③溶液加入左旋聚乳酸粉末,左旋聚乳酸用量为左旋聚乳酸粉末和③溶液的50wt%,静置待凝固成胶状,70℃烘干,烘干后研磨成粉末,即制备完成左旋聚乳酸粉末。
实施例3
本例提供一种左旋聚乳酸粉体及其制备方法,包括:
①将透明质酸溶解到2mol/LNaCl溶液中,配制成浓度为8wt%的透明质酸水溶液,并调节pH值至6,冰浴中待用。
②称取EDC(每克透明质酸加入0.007mol)溶于少量去离子水中,在冰浴下缓慢加入①溶液中,搅拌均匀。称取NHS每克透明质酸加入0.007mol溶于少量去离子水中,缓慢加入①溶液中,搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜,得到②溶液。
③将壳聚糖溶于1wt%乙酸水溶液中,配制3wt%的壳聚糖水溶液,并将②溶液和壳聚糖水溶液混合均匀,得到③溶液。壳聚糖用量为固体透明质酸重量的 5wt%。
④将③溶液加入左旋聚乳酸粉末,左旋聚乳酸用量为左旋聚乳酸粉末和③溶液的60wt%,静置待凝固成胶状,70℃烘干,烘干后研磨成粉末,即制备完成左旋聚乳酸粉末。
实施例4~6提供一种复合微球及其制备方法
实施例4
本例提供一种复合微球及其制备方法,包括:
取透明质酸溶解于2mol/L NaCl中,搅拌均匀,透明质酸浓度8wt%,至透明质酸完全溶解,调节pH值4左右,称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol) 溶于少量去离子水中,在冰浴下缓慢加入透明质酸水溶液中,搅拌均匀。称取N HS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于少量去离子水中,缓慢加入透明质酸水溶液中,搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜;壳聚糖用1wt%乙酸溶解,将活化后的透明质酸与壳聚糖(用量为5wt%透明质酸固体用量)混合搅拌均匀,得到水相,加入预先研磨好的含有左旋聚乳酸的粉末实施例1,实施例1粉末用量为20wt%水相重量,另取乙酸丁酯,加入乙酸纤维素(浓度7wt%),形成反应油相,水油相混合均匀后,油水混合反应体系在50℃继续搅拌反应7 小时,反应结束后,将反应混合物过滤收集微球,然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤,再经过真空干燥,得到栓塞微球。
实施例5
本例提供一种复合微球及其制备方法,包括:
取透明质酸溶解于2mol/L NaCl中,搅拌均匀,透明质酸浓度8wt%,至透明质酸完全溶解,调节pH值6左右,称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol) 溶于少量去离子水中,在冰浴下缓慢加入透明质酸水溶液中,搅拌均匀。称取N HS(每克透明质酸加入0.001mol)溶于少量去离子水中,缓慢加入透明质酸水溶液中,搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜;壳聚糖用1wt%乙酸溶解,将活化后的透明质酸与壳聚糖(用量为5wt%透明质酸固体用量)混合搅拌均匀,得到水相,加入预先研磨好的含有左旋聚乳酸的粉末实施例2,实施例2粉末用量为25wt%水相重量,另取乙酸丁酯,加入乙酸纤维素(浓度7wt%),形成反应油相,水油相混合均匀后,油水混合反应体系在70℃继续搅拌反应7 小时,反应结束后,将反应混合物过滤收集微球,然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤,再经过真空干燥,得到栓塞微球。
实施例6
本例提供一种复合微球及其制备方法,包括:
取透明质酸溶解于2mol/L NaCl中,搅拌均匀,透明质酸浓度10wt%,至透明质酸完全溶解,调节pH值4左右,称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol) 溶于少量去离子水中,在冰浴下缓慢加入透明质酸水溶液中,搅拌均匀。称取N HS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于少量去离子水中,缓慢加入透明质酸水溶液中,搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜;壳聚糖用1wt%乙酸溶解,将活化后的透明质酸与壳聚糖(用量为7wt%透明质酸固体用量)混合搅拌均匀,得到水相,加入预先研磨好的含有左旋聚乳酸的粉末实施例3,实施例3粉末用量为20wt%水相重量,另取乙酸丁酯,加入乙酸纤维素(浓度7wt%),形成反应油相,水油相混合均匀后,油水混合反应体系在50℃继续搅拌反应5 小时,反应结束后,将反应混合物过滤收集微球,然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤,再经过真空干燥,得到栓塞微球。以上条件制备微球的压缩弹性为45wt%。
性能评价
1、压缩弹性:将实施例提供的微球进行压缩弹性测试,测试仪器:物性分析仪;设置参数:压缩模式,压缩感应力10g、感应方式:自动,压杆下降速度1mm/s,持续时间10秒,测量压缩头下移的位移,并通过位移/微球直径*100%计算微球的压缩弹性,一般压缩弹性在40%及以上为合格,结果见表1。
表1性能表征测试
实施例 | 压缩弹性 |
4 | 55% |
5 | 60% |
6 | 45% |
2、微球形状:将实施例4~6提供的微球进行SEM观察,如图1、3、5所示,分别进行放大,如图2、4、6所示,发现实施例4~6提供的微球圆润饱满,粒径均匀,内部包括聚乳酸粉体(微球内部像气泡的物质为聚乳酸粉体),且粉体间相互分散,不发生聚集。
3、生物安全性:将实施例4~6提供的微球进行肌肉植入炎症反应,发现炎症反应为0级,说明本发明提供的微球生物相容性和安全性好。而目前市售的 PVA微球的肌肉植入炎症反应为1级。
由测试结果可知,本发明提供的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球具有好的粒径均匀性和压缩弹性,形成微球包裹左旋聚乳酸的微米级凝胶微球体系,可用于多种医药、化妆品和医美等领域。
Claims (10)
1.一种含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,其特征在于,所述复合微球包括透明质酸微球和左旋聚乳酸粉体,所述左旋聚乳酸粉体位于透明质酸微球内部。
2.根据权利要求1所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,其特征在于,所述左旋聚乳酸粉体的制备原料包括左旋聚乳酸和亲水改性剂,所述左旋聚乳酸占左旋聚乳酸和亲水改性剂总重量的30~80wt%。
3.根据权利要求2所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,其特征在于,所述亲水改性剂的制备原料包括质量浓度为1~15wt%的透明质酸水溶液、交联剂和质量浓度为1~9wt%的可降解高分子水溶液。
4.根据权利要求3所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,其特征在于,所述可降解高分子水溶液中可降解高分子占透明质酸水溶液中透明质酸的3~10wt%。
5.根据权利要求3所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,其特征在于,每克透明质酸中交联剂的摩尔量为0.005~0.02mol。
6.根据权利要求3所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,其特征在于,所述可降解高分子选自壳聚糖、甲壳素、海藻酸钠、葡聚糖中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,其特征在于,所述左旋聚乳酸粉体的制备方法包括:将透明质酸水溶液、交联剂和可降解高分子水溶液混合后,加入左旋聚乳酸后,静置凝固、烘干、粉碎得到所述左旋聚乳酸。
8.根据权利要求1~7任意一项所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,其特征在于,所述透明质酸微球为透明质酸-亲水高分子微球,所述亲水高分子选自壳聚糖、甲壳素、海藻酸钠、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙丙交酯中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球,其特征在于,所述透明质酸微球的制备原料包括质量浓度为1~15wt%的透明质酸水溶液、活性剂和质量浓度为1~9wt%的亲水高分子水溶液,所述左旋聚乳酸粉体占透明质酸微球的制备原料的10~40wt%。
10.一种根据权利要求9所述的含左旋聚乳酸的透明质酸复合微球的制备方法,其特征在于,包括:
水相制备:将透明质酸微球的制备原料混合后,得到水相;
反向悬浮聚合:在水相加入左旋聚乳酸粉体后,加入油相,在50~75℃反应4~7h,过滤、洗涤、干燥,得到所述复合微球。
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