CN109224127B - 一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球及其制备方法 - Google Patents

一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种天然组成的壳‑核结构的自组装胶原刺激微球及其制备方法。利用多氨基的聚阳离子天然高分子与透明质酸钠（HA）间的静电作用，改变HA分子的构象，降低高分子量HA中性溶液的粘度，促进了乳化体系中微米级HA微球的形成。利用多氨基的聚阳离子天然高分子与HA间的静电作用以及酸胺缩合交联反应，促进微球沉淀。该方法巧妙地解决了高分子量HA中性溶液的高粘度问题，步骤简单，技术路线环保。制备得到的胶原刺激微球具有壳‑核的自组装结构，成分均为天然高分子，可在副反应发生时通过特异性生物酶快速降解，确保了产品注射的安全性；同时微球具有良好的力学强度和较长的降解时间，可长期有效地刺激胶原蛋白分泌，在软组织填充、特别是医学美容填充领域具有很好的应用前景。

Description

一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球及其制备 方法
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球及其制备方法，主要应用于软组织填充，特别是医学美容填充。
背景技术
随着人们对审美要求的不断提高，医疗美容行业在全球范围内得到了迅速的发展。市面上已有多种填充材料应用到注射美容领域，其中透明质酸钠(HA)是人体皮肤真皮组织中最重要的组成成分之一，具有无免疫原性、无致癌性、无致畸形性等较多优点，于2003年通过FDA批准进入整形美容市场后，备受行业与消费者的青睐，是现阶段市场上大部分注射填充产品的主要成分。然而，纯HA用于面部注射后，会在体内生物酶的作用下较快降解，被人体吸收，填充效果维持时间较短。在使用交联HA后，能延长降解时间，但依旧属于暂时性填充，常常需要反复注射来维持效果，大幅提高了美容成本。因此，现阶段市场上的大多数注射HA产品已无法满足长效填充的要求。
近年来，以长效、刺激胶原再生为目标的组织填充剂逐渐兴起。这一类填充剂一般为特定比例的微球颗粒(20～50μm)与高分子载体凝胶两种材料的复合组分。其中发挥刺激胶原再生功能的成分一般为微球颗粒，在载体凝胶逐渐降解后，固体微球会与周围组织接触，引发轻微的异物反应，使纤维蛋白沉积于微球表面，继而炎症细胞粘附形成单核细胞层，吸引成纤维细胞分泌胶原蛋白，胶原纤维增厚并填充凝胶降解后留下的空隙(J CosmetLaser Ther 2015,17(2):99-101)。根据上述原理，微球颗粒所具备的一般要求是：(1)降解时间较长，一般>1年；(2)能引发轻度的炎症反应，刺激胶原再生；(3)具备一定的强度，有较好的支撑性；(4)材料无毒，生物相容性良好。目前经各国药监局批准的此类产品中，微球颗粒的成分一般为合成高分子，如聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚己内酯，或陶瓷微球，如羟基磷灰石。此类材料具有很好的力学强度，降解机制一般为水解、细胞吞噬，过程缓慢，所以降解时间也较长。但也正是因为如此，当注射后发生结节、血肿等副反应时，难以通过有效的方法使残留在皮肤内的微球颗粒快速降解，因此产品注射的风险大大提高。
相比于合成高分子和陶瓷材料，HA为天然高分子，可被特异性的透明质酸酶降解，因此采用HA的胶原刺激微球颗粒可以大幅提高注射安全性。然而，以HA为原料制备微球仍存在很多问题。为延长微球的降解时间，提高HA微球的强度，一般要求HA分子量比较高，浓度不能太低，且交联度需控制在一定范围内，这就为HA微球的制备带来了很大的难度。最大的难度在于高分子量HA的中性溶液具有很高的粘度，无论采用何种工艺都很难将高粘度的HA分散并形成20～50μm直径的球体。为降低高分子量HA的粘度，常见的方法是将HA溶于碱性溶液中，但是这仅适用于碱性条件下的交联反应，交联剂一般为二乙烯基砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚等有毒化学试剂(中国专利CN103333351B；CN102942699B)。因此，如何通过简便、无毒的方法降低初始高分子量HA的粘度，并制备出符合产品要求的HA微球，具有很大的实际应用价值，目前尚未见报道。
从原理出发，HA的高粘度来自于其分子链的多级结构，由于HA为聚阴离子高分子，所以如果引入阳离子，通过静电引力作用改变HA构象，原理上可以改变HA的粘性。在众多聚阳离子高分子中，一类高分子的结构上带有大量的氨基(-NH2)，-NH2可以通过静电力影响HA分子链的构象，也可以与HA的羧基(-COOH)共价交联，提高HA微球的强度，延长降解时间。因此，采用含有多氨基的聚阳离子高分子改变HA溶液的粘度，促进微米级HA微球的形成，并通过静电力和共价交联促进微球沉淀，调控微球的性质使满足产品要求。上述制备工艺思路创新，原理上可行，路线环保，是值得进一步研究的方向。
发明内容
本发明的目的是提供一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球及其制备方法。
本发明提供的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球的制备方法，利用多氨基的聚阳离子天然高分子与透明质酸钠(HA)间的静电作用，改变HA分子的构象，降低高分子量HA中性溶液的粘度，促进了乳化体系中微米级HA微球的形成。利用多氨基的聚阳离子天然高分子与HA间的静电作用以及酸胺缩合交联反应，促进微球沉淀。
本发明的具体技术方案如下：
(1)将聚阳离子天然高分子溶液以一定比例缓慢加入一定浓度的透明质酸钠中性溶液中，搅拌均匀形成乳浊液。
(2)将步骤(1)中得到的乳浊液按一定比例加入到油相与表面活性剂的混合乳液中，在200～1200rpm的转速下搅拌0.5～2小时。
(3)在步骤(2)得到的乳化体系中加入一定量的聚阳离子高分子和缩合剂的混合溶液，继续搅拌2～48小时，使微球沉降。
(4)抽滤去除油相，有机溶剂洗涤，筛分粒径。
在采用上述技术方案的基础上，本发明还可以采用以下进一步的技术方案：
为提高制备所得的HA微球的力学强度，延长微球的降解时间，本发明采用较高分子量的HA和一定的HA浓度，步骤(1)中所述的透明质酸钠的分子量为50～200万道尔顿，浓度为8.0～22.0mg/mL。
本发明利用聚阳离子天然高分子与HA之间的静电引力，改变HA分子结构，降低HA中性溶液的浓度。为提高微球的安全性，聚阳离子高分子为天然来源，含有大量氨基，可以是壳聚糖及其衍生物、ε-聚赖氨酸、L-聚赖氨酸或含多氨基的多肽中的一种。加入一定比例的聚阳离子天然高分子后，若使HA在中性pH下达到等电点，则会生成复合物沉淀，不利于微球制备，因此聚阳离子天然高分子与HA的比例需严格控制，聚阳离子天然高分子中的氨基与透明质酸钠的羧基的摩尔比为0.7～1.3，此条件下会生成均匀的、低粘度的乳浊液。
采用反相乳化法制备油包水型HA微球，采用的油相可以是液体石蜡、硅油、植物油、矿物油中的一种，表面活性剂为油溶性的、亲水疏水平衡值为3～9的乳化剂。为保证油包水型的HA微球的球形度和分散性，步骤(2)中所述的表面活性剂与油相的质量比为0.2％～5％；所述的乳浊液与油相的质量比为5％～50％。
形成均匀的乳化体系后，加入一定比例的聚阳离子高分子和缩合剂混合溶液。聚阳离子本身可作为交联剂与HA发生共价交联，还可以通过静电引力作用帮助HA微球沉淀，形成壳-核结构。为保证HA微球的高强度和长降解时间，本发明中采用较高的HA交联度。步骤(3)中所述的加入的混合溶液中的聚阳离子高分子的氨基与乳化体系中HA的羧基摩尔比为0.2～5.0；缩合剂可以是4-甲基吗啉盐酸盐和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种，其与透明质酸的羧基摩尔比为0.1～5.0。
本发明提供的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球，通过上述技术方案制备得到。以HA为主体原料，多氨基的天然高分子聚合物为交联剂，通过自组装和共价交联形成。其内核为HA与多氨基的天然高分子聚合物形成的交联网络，外壳为多氨基的天然高分子聚合物。该微球具有较长的降解时间和较高的强度。
为控制其在体内的胶原刺激效果，本发明制备所得的天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球的粒径为10～300μm，优选为20～50μm。
本发明提供的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球的制备方法，巧妙地解决了高分子量HA中性溶液的高粘度问题，步骤简单，技术路线环保。本发明提供的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球，成分均为天然高分子，可在副反应发生时通过特异性生物酶快速降解，确保了产品注射的安全性；同时微球具有良好的力学强度和较长的降解时间，可长期有效地刺激胶原蛋白分泌，在软组织填充、特别是医学美容填充领域具有很好的应用前景。
本发明的优点：
(1)本发明从分子结构出发，利用聚阳离子天然高分子与HA间的静电引力，改变HA分子链的构象，降低了高分子量HA中性溶液的粘度，促进了乳化体系中微米级HA微球的形成。
(2)利用含有多氨基的聚阳离子天然高分子作为交联剂，不仅可以与HA发生酸胺缩合形成共价交联，还可以通过静电引力作用自组装形成壳-核结构，促进HA微球沉淀。
(3)本发明提供的胶原刺激微球成分均为天然高分子材料，可在副反应发生时通过注射特异性生物酶使之快速降解，提高了产品注射的安全性。
(4)本发明采用具有一定浓度的高分子量HA，且交联度高，具有良好的力学强度和较长的降低时间，可以长期有效地刺激胶原蛋白分泌。
说明书附图
图1为本发明实施例(1)中采用粒度分析仪测试的自组装胶原刺激微球的粒径分布图。
图2为本发明实施例(2)制备得到的自组装胶原刺激微球的显微结构图。标尺为50μm。
图3为本发明实施例(3)中采用流变仪测试的自组装胶原刺激微球的储能模量和损耗模量。
具体实施方式
以下通过介绍本发明的实施例，以进一步阐明本发明实质性特点和显著的进步，但本发明决非限于实施例。
实施例一
称取分子量为130万道尔顿的透明质酸钠(HA)干粉，溶于pH为7.2的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，充分溶解，配制成1.2wt％的HA溶液。称取ε-聚赖氨酸干粉并加入HA溶液中，ε-聚赖氨酸与HA的摩尔比为1:1，搅拌均匀形成乳浊液。将形成的乳浊液加入到液体石蜡与Span80的混合溶液中，乳浊液：液体石蜡：Span80的质量比为1:0.1:10，加入后800rpm下搅拌2小时。然后向乳化体系中加入ε-聚赖氨酸与4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的混合溶液，ε-聚赖氨酸：DMTMM：体系中的HA的摩尔比为0.5:0.2:1，继续搅拌18小时，使微球沉降。将得到的沉淀抽滤去除油相，丙酮洗涤，筛分粒径。
采用粒度分析仪测试制备所得的微球的粒径与粒径分布。如图1所示，制备所得微球粒径为6～300μm，平均粒径为62μm，具有单分散性，粒径分布范围窄。该粒径与文献报道的胶原刺激微球的粒径范围相近。
实施例二
称取分子量为100万道尔顿的透明质酸钠(HA)干粉，溶于pH为7.2的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，充分溶解，配制成1.5wt％的HA溶液。称取ε-聚赖氨酸干粉并加入HA溶液中，ε-聚赖氨酸与HA的摩尔比为1.3:1，搅拌均匀形成乳浊液。向乳浊液中滴加伊红染料，混合均匀。将形成的乳浊液加入到液体石蜡与Span80的混合溶液中，乳浊液：液体石蜡：Span80的质量比为2:0.1:10，加入后600rpm下搅拌1小时。然后向乳化体系中加入ε-聚赖氨酸与4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的混合溶液，混合溶液中滴加甲苯胺蓝染料，ε-聚赖氨酸：DMTMM：体系中的HA的摩尔比为1:0.2:1，继续搅拌24小时，使微球沉降。将得到的沉淀抽滤去除油相。
采用光学显微镜观察制备所得微球的形貌。如图2所示，在不同染色剂的指示下，可以清晰地看到微球的壳-核结构。微球的球形度高，粒径为70～100μm，内核较为致密，外壳疏松多孔。该结构证明了聚阳离子高分子不仅通过共价交联稳定了HA的网络，形成了坚实的内核，还通过静电引力作用自组装吸附于HA内核的周围，形成疏松的外壳。
实施例三
称取分子量为150万道尔顿的透明质酸钠(HA)干粉，溶于0.9wt％的氯化钠溶液中，充分溶解，配制成1.8wt％的HA溶液。称取ε-聚赖氨酸干粉并加入HA溶液中，ε-聚赖氨酸与HA的摩尔比为0.8:1，搅拌均匀形成乳浊液。将形成的乳浊液加入到硅油与Span80的混合溶液中，乳浊液：硅油：Span80的质量比为2:0.4:10，加入后800rpm下搅拌2小时。然后向乳化体系中加入ε-聚赖氨酸与4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)的混合溶液，ε-聚赖氨酸：DMTMM：体系中的HA的摩尔比为2:1:1，继续搅拌24小时，使微球沉降。将得到的沉淀抽滤去除油相，丙酮洗涤，筛分粒径。然后将得到的微球浸泡于0.9wt％的氯化钠溶液中24h，抽滤去除水分。
采用流变仪测试微球的储能模量和损耗模量。如图3所示，微球具有很高的储能模量，其在剪切速率0～10HZ、25±0.1℃条件下为11～12KPa。该实施例的制备工艺采用了较高分子量的HA以及较高的交联度条件，结果证明，制备得到的微球具有很好的力学强度，微球的模量可达到合成高分子水平。
实施例四
称取分子量为60万道尔顿的透明质酸钠(HA)干粉，溶于0.9wt％的氯化钠溶液中，充分溶解，配制成2.0wt％的HA溶液。称取羧甲基壳聚糖干粉并加入HA溶液中，羧甲基壳聚糖与HA的摩尔比为1.3:1，搅拌均匀形成乳浊液。将形成的乳浊液加入到硅油与Span80的混合溶液中，乳浊液：硅油：Span80的质量比为1:0.4:10，加入后1000rpm下搅拌2小时。然后向乳化体系中加入羧甲基壳聚糖与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的混合溶液，羧甲基壳聚糖:EDC:NHS:体系中的HA的摩尔比为2:0.5:0.5:1，继续搅拌8小时，使微球沉降。将得到的沉淀抽滤去除油相，丙酮洗涤，筛分粒径，得到的微球浸泡于0.9wt％的氯化钠溶液中，4℃冰箱保存。

Claims (9)

1.一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
（1）将含有大量氨基的聚阳离子天然高分子溶液按照其氨基与透明质酸钠的羧基的摩尔比为0.7~1.3的比例，缓慢加入一定浓度的透明质酸钠中性溶液中，搅拌均匀形成乳浊液；
（2）将步骤（1）中得到的乳浊液按一定比例加入到油相与表面活性剂的混合乳液中，在200 ~ 1200 rpm的转速下搅拌0.5 ~ 2小时；
（3）在步骤（2）得到的乳化体系中加入一定量的聚阳离子高分子和缩合剂的混合溶液，继续搅拌2 ~ 48 小时，使微球沉降；
（4）抽滤去除油相，有机溶剂洗涤，筛分粒径。
2.根据权利要求1所述的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的透明质酸钠的分子量为50 ~ 200万道尔顿，浓度为8.0 ~22.0 mg/mL。
3.根据权利要求1所述的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的聚阳离子天然高分子带正电，为壳聚糖及其衍生物、ε-聚赖氨酸、L-聚赖氨酸或含多氨基的多肽中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的油相为液体石蜡、硅油、植物油、矿物油中的一种；所述的表面活性剂为油溶性的、亲水疏水平衡值为3~9的乳化剂。
5.根据权利要求1所述的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的表面活性剂与油相的质量比为0.2% ~ 5%；所述的乳浊液与油相的质量比为5% ~ 50%。
6.根据权利要求1所述的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的加入的混合溶液中的聚阳离子高分子的氨基与乳化体系中透明质酸的羧基摩尔比为0.2 ~ 5.0；所述的加入的混合溶液中的缩合剂为4-甲基吗啉盐酸盐和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种，其与透明质酸的羧基摩尔比为0.1 ~ 5.0。
7.一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球，其特征在于，通过权利要求1~6任一项所述的方法制备得到。
8.根据权利要求7所述的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球，其特征在于，以透明质酸钠为主体原料，多氨基的天然高分子聚合物为交联剂，通过自组装和共价交联形成；微球内核为HA与多氨基的天然高分子聚合物形成的交联网络，外壳为多氨基的天然高分子聚合物。
9.根据权利要求7所述的一种天然组成的壳-核结构的自组装胶原刺激微球，其特征在于，微球的粒径为10 ~ 300 μm。
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