CN102813961A - 一种含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶与制备方法 - Google Patents

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本发明公开了一种含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶与制备方法。微球的平均直径约为100nm～50um，注射凝胶的溶胀比为2～2000。其包括如下步骤：将生物降解透明质酸溶解于有机溶剂中，制得纺丝原液；利用静电纺工艺对上述纺丝溶液进行电纺，再通过凝固浴进行交联，获得纳米/亚微米级微球；将所述微球透析纯化后，用磷酸盐缓冲液或生理盐水配成注射液与干细胞生长因子体系的悬浮液按一定体积比匀化成注射凝胶。本发明制备亚微米级透明质酸微球的注射凝胶，具有良好塑形性、保形长久性、良好细胞相容性。可用作眼科、骨科的治疗药物，也可作为骨、软骨、血管、心脏、神经等组织工程修复材料或整容填充材料。

Description

一种含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶与制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶与制备方法，特别涉及一种组织工程技术制备用于修复缺损组织或构建器官的方法，属于医用材料制造方法技术领域。 
背景技术
可注射的凝胶是一种智能高分子材料，是近十年来发展起来的一个较新的研究领域，是智能高分子材料的一个非常热门的研究课题。可注射凝胶在体内与修复组织之间嵌合性好，实现原位注射达到微创目的，成为软组织修复、重建、填充的热点。但是如何利用仿生学的原理，以自然界中的生物体为蓝本，开发出在功能上接近甚至超过生物体组织的材料，从而实现无生物活性的生物材料向有生物活性的生物材料的过渡；从而为种子细胞提供良好的生长、增值和功能表达环境，甚至诱导影响细胞分化，开发出具有仿生天然细胞外基质结构和功能的组织工程修复或填充物质，具有重要的意义。因此利用组织工程技术制备的凝胶具有具有显著的优势。 
近年来，面部皮肤充填剂的发展非常迅速，其产品市场的年增长率为16.9％，2012年则有望超过16亿美金，其中透明质酸产品所占比重最大。在已有的可注射填充物及其制备方法的技术中，常采用的注射填充物是交联的透明质酸和胶原蛋白为主的凝胶其盐溶液。例如：由瑞典Q-Med公司开发并生产的透明质酸皮肤填充剂瑞蓝(restvlane)。 
玻尿酸(透明质酸)是一种广泛存在于生物和组织类型的多聚糖。1934年哥伦比亚大学Karl Meyer首先发现了透明质酸，是细胞外基质的主要成分之一，化学结构上各物种间无差异。在皮肤中透明质酸是吸附和维持水分的主要结构，在储存水分及锁水功能方面，能有效地吸收储存多达3000倍水分体积，非一般保湿因子所能提供。透明质酸除了可以使肌肤保持水分、还可以使眼睛保持润滑、关节保持弹性。因此，透明质酸在眼科手术、关节炎治疗和整形手术等领域有着十分优良的使用记录。但是纯HA易溶于水、吸收迅速和在组织中停留时间短等物理和生物特性，限制其作为功能成分载体的使用，需要使用化学交联修饰，以增大其分子量、延长降解时间，提高稳定性。但是透明质酸的单纯交联并不能缓解其快速的降解。仍需多次填充达到修复效果，因此对患者造成一定的痛苦与经济负担。就构建皮肤填充剂和组织修复的材料而言，材料的长久性与塑形性是至关重要。透明质酸虽是促进组织生长的生物材料但是由于其快速降解难以长久维持。虽然干细胞作为万能细胞目前已经应用于临床如抗皱、完美地修复或替代人体组织、肢体或器官的伤残，且可以治愈恶性肿瘤、帕金森病、中风等疾病。但是其游离的流动态造成其塑形性比较差，因此限制了其应用。本发明制备的含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶，此凝胶具有可注射性，亚微米效应，仿生物性能的作用。因此注射凝胶更易于注射，具有抗菌、抗凝血，生物体内成型性好，而且具有修复注射部位的长久性，能够修复或替代人体组织、肢体或器官的伤残。 
目前，由静电纺丝制备的纳米组织工程微球，由于具有体积小，可注射，且具有极大的 比表面积、高的空隙率与高的表面能等特点，能够从纳米尺度上模仿天然胞外基质，可作为细胞生长的多孔支架，促进细胞的迁移和增殖，已广泛应用于制备组织工程修复材料、创伤敷料、药物缓释载体的研究。 
发明内容
本发明的目的在于提出一种利用组织工程技术制备了长久修复受损组织的凝胶。克服了现有技术存在的上述缺陷，并提高细胞相容性和长久修复性。 
本发明制备的一种含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶的方法，包括如下步骤：
(1)将不同浓度的医用透明质酸和溶剂在20～80℃下混合溶解，获得纺丝原液，其中：按照重量计，生物明质酸0.2～5份，溶剂99.8～95份，然后由一步法静电纺成纳米/亚微米微球。 
所述生物医用透明质酸钠重均分子量为2～300万，杂质重量含量为1％以下。 
所述的溶剂为N，N二甲基甲酰胺DMF、N，N二甲基乙酰胺DMAc、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮、三氯乙烯、乙酸乙酯、六氟异丙醇或三氟乙醇中的一种以上； 
(2)一步法制备纳米微球 
2.1用所述(1)的静电纺丝液进行静电纺，由微量注射泵挤出，喷口接高压正极，接收装置接地，控制的静电纺参数为电压5kv～20kv，喷口孔径1μm～2mm，溶液流速1μl/h～10ml/h，环境温度0～100℃，接收距离2～50cm； 
2.2在具有介电功能的500ml容器中，加入已配制好的pH＞10、浓度为0.05～4.0M碱性溶液，同时加入浓度为1～100g/500ml的己二酸二酰肼(ADH)，容器内反应温度为5℃～100℃，静电纺丝＞2小时，获得具有交联功能的透明质酸凝胶微球。 
2.3将所述步骤2.2中制得的纳米/亚微米微球用无水乙醇浸泡、洗涤、抽提，除去未反应单体及其它杂质，然后溶液透析纯化，冷冻干燥获得得到纯净的纳米微球。用PBS缓冲液或生理盐水配成0.5～50g/100ml注射液，经高温高压灭菌，冷冻保存。 
该微球可用于医药、载药、药物缓释等医用领域，还可将其用于心脏支架、疝处的修补、各种骨移植手术、脑瓣的修补、脑血管、以及颈动脉处的修补，也可用于嘴唇修补、鼻梁修整等人体各处。 
(3)干细胞因子获取 
取出含有来自脐带血干细胞或自身脂肪干细胞的冻存管或自身脂肪干细胞立即置入37℃水浴，1～2min内融化后倒入含培养液离心管中，洗涤去除保护剂，细胞转入培养瓶中培养。用相应干细胞的常规培养方法，包括a-MEM培养基，加入10％的胎牛血清，5％CO2气氛 下，37℃条件下培养，定期换液，传代，在干细胞分裂最旺盛的时期，弃去正常培养基，用磷酸缓冲液(PBS)清洗，再加入PBS或生理盐水，细胞培养箱中培养1～48小时，收集上清液，即可获得富含干细胞生长因子体系的溶液； 
(4)注射凝胶注射液的制备 
室温下，所述(3)中干细胞悬浮液配制成102～1012个/100ml，然后和所述步骤(2)注射液按一定体积比配成均匀溶液，室温下均化获得复合注射凝胶，冷冻保存 
所述注射凝胶中微球悬浮液与种子细胞悬浮液的体积配比为1∶9～9∶1 
本发明具有如下优点： 
1.生物可降解亚微米微球，体积小易注射，而且具有无毒害、无刺激性、化学稳定性好、降解、不引起炎症、无过敏反应、生物相容性好、不致癌、重金属含量低、PH值小，不引起溶血和凝血等性能，并能经受消毒处理，植入不需再次取出，减少病人痛苦； 
2.通过静电纺丝工艺制备的亚微米微球，具有操作方法简单、经济成本降低。而且还具有纳米效应，电学性能，以及力学性能，与人体坏损组织再生相匹配的降解速率；良好的粘附性能够作为细胞的良好载体；达到所需修补组织或器官的强度和临床可操作性。这些优异的特性使纳米/亚微米微球更适合医药卫生，组织工程等领域； 
3.纳米/亚微米微球不光在结构上能够有效模仿细胞外基质，而且性能上具有细胞外基质的性能，具有良好的细胞粘附性、扩增、迁移、分化等功能； 
4.上述所制备的含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶具有易注射性、可塑性、塑形维持长久性，且具有抗皱、修复等功能。 
附图说明
图1是本发明制备含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶的示意图。 
图2是本发明实施例1制备出的亚微米微球放大300倍的扫描电镜图。 
图3是本发明实施例1制备出的亚微米微球放大5000倍的扫描电镜图。 
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细地说明。 
图1是本发明制备含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶的示意图。 
需要指出的是，以下实施例只是用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。 
实施例1 
(1)纳米/亚微米微球的制备 
将重量分数为0.2％的经提纯的透明质酸溶解于有机溶剂三氟乙醇中，获得透明均一的静电纺原液。
以所制备的静电纺原液进行静电纺。纺丝参数控制在电压15kv，喷口孔径0.4mm，溶液流速1ml/h，环境温度20℃，接收板与喷口间距15cm。 
在具有介电功能的500ml容器中，加入已配制好的pH＞10、浓度为0.05M碱性溶液，同时加入1g/500ml的己二酸二酰肼(ADH)，容器内反应温度为5℃，静电纺丝后获得具有交联功能的透明质酸凝胶微球。 
(2)将所述步骤1中制得的纳米微球用无水乙醇浸泡、洗涤、抽提，除去未反应单体及其它杂质，然后溶液透析纯化，冷冻干燥获得得到纯净的纳米微球。用PBS缓冲液或生理盐水配成0.5g/100ml注射凝胶，经高温高压灭菌，冷冻保存。 
(3)取出含有来自脐带血干细胞的冻存管立即置入37℃水浴，1～2min内融化后倒入含培养液离心管中，洗涤去除保护剂，细胞转入培养瓶中培养。用相应干细胞的常规培养方法，包括a-MEM培养基，加入10％的胎牛血清，5％CO2气氛下，37℃条件下培养，定期换液，传代，在干细胞分裂最旺盛的时期，弃去正常培养基，用磷酸缓冲液(PBS)清洗后，再加入PBS或生理盐水，细胞培养箱中培养48小时，收集上清液，即可获得富含干细胞生长因子体系的溶液； 
(4)室温下，所述(3)中干细胞悬浮液配制成102个/100ml，然后和所述步骤(2)注射液按体积比1∶1配成均匀溶液，室温下均化30min获得注射凝胶，冷冻保存. 
实施例2 
(1)纳米/亚微米微球的制备 
将经提纯的透明质酸溶解于三氟乙醇与水体积比为80/20中配制成重量分数为1％，获得透明均一的静电纺原液。 
以所制备的静电纺原液进行静电纺。纺丝参数控制在电压5kv，喷口孔径0.2mm，溶液流速0.5ml/h，环境温度20℃，接收板与喷口间距5cm。 
在具有介电功能的500ml容器中，加入已配制好的pH＞10、浓度为4M碱性溶液，同时加入25g/500ml的己二酸二酰肼(ADH)，容器内反应温度为100℃，静电纺丝获得具有交联功能的透明质酸凝胶微球。 
(2)将所述步骤(1)中制得的亚微米微球用无水乙醇浸泡、洗涤、抽提，除去未反应单 体及其它杂质，然后溶液透析纯化，冷冻干燥获得得到纯净的纳米微球。用PBS缓冲液或生理盐水配成50g/100ml注射液，经高温高压灭菌，冷冻保存。 
(3)取出含有来自脐带血干细胞的冻存管或自身脂肪干细胞立即置入37℃水浴，1～2min内融化后倒入含培养液离心管中，洗涤去除保护剂，细胞转入培养瓶中培养。用相应干细胞的常规培养方法，包括a-MEM培养基，加入10％的胎牛血清，5％CO2气氛下，37℃条件下培养，定期换液，传代，在干细胞分裂最旺盛的时期，弃去正常培养基，用磷酸缓冲液(PBS)清洗后，再加入PBS或生理盐水，细胞培养箱中培养4小时，收集上清液，即可获得富含干细胞生长因子体系的溶液； 
(4)室温下，所述(3)中干细胞悬浮液配制成1010个/100ml，然后和所述步骤(2)注射液按体积比1∶9配成均匀溶液，室温下均化30min获得注射凝胶，冷冻保存. 
实施例3 
(1)纳米/亚微米微球的制备 
将经提纯的透明质酸溶解于六氟异丙醇与水溶剂(体积比50/50)中配制成重量分数为5％，获得透明均一的静电纺原液。 
以所制备的静电纺原液进行静电纺。纺丝参数控制在电压10kv，喷口孔径1mm，溶液流速0.2ml/h，环境温度20℃，接收板与喷口间距5cm。 
在具有介电功能的容器中，加入已配制好的pH＞10、浓度为1M碱性溶液，同时加入1g/ml的己二酸二酰肼(ADH)，容器内反应温度为50℃，静电纺丝获得具有交联功能的透明质酸凝胶微球。 
(2)将所述步骤1中制得的纳米微球用无水乙醇浸泡、洗涤、抽提，除去未反应单体及其它杂质，然后溶液透析纯化，冷冻干燥获得得到纯净的纳米微球。用PBS缓冲液或生理盐水配成3g/100ml注射液，经高温高压灭菌，冷冻保存。 
(3)取出含有来自脐带血干细胞的冻存管立即置入37℃水浴，1～2min内融化后倒入含培养液离心管中，洗涤去除保护剂，细胞转入培养瓶中培养。用相应干细胞的常规培养方法，包括a-MEM培养基，加入10％的胎牛血清，5％CO2气氛下，37℃条件下培养，定期换液，传代，在干细胞分裂最旺盛的时期，弃去正常培养基，用磷酸缓冲液(PBS)清洗后，再加入PBS或生理盐水，细胞培养箱中培养12小时，收集上清液，即可获得富含干细胞生长因子体系的溶液； 
(4)室温下，所述(3)中干细胞悬浮液配制成106/ml，然后和所述步骤(2)注射液按体积 比9∶1配成均匀溶液，室温下均化30min获得注射注射液，冷冻保存. 
实施例4 
(1)纳米/亚微米微球的制备 
将经提纯的透明质酸溶解于体积比为(50/50)乙醇/水溶剂中配制成重量分数为1％，获得透明均一的静电纺原液。 
以所制备的静电纺原液进行静电纺。纺丝参数控制在电压10kv，喷口孔径1mm，溶液流速0.2ml/h，环境温度50℃，接收板与喷口间距30cm。 
在具有介电功能的500ml容器中，加入已配制好的pH＞10、浓度为2M碱性溶液，同时加入100g/500ml的己二酸二酰肼(ADH)，容器内反应温度为50℃，静电纺丝获得具有交联功能的透明质酸凝胶微球。 
(2)将所述步骤1中制得的纳米微球用无水乙醇浸泡、洗涤、抽提，除去未反应单体及其它杂质，然后溶液透析纯化，冷冻干燥获得得到纯净的纳米微球。用PBS缓冲液或生理盐水配成10g/100ml注射液，经高温高压灭菌，冷冻保存。 
(3)取出含有来自脐带血干细胞的冻存管立即置入37℃水浴，1～2min内融化后倒入含培养液离心管中，洗涤去除保护剂，细胞转入培养瓶中培养。用相应干细胞的常规培养方法，包括a-MEM培养基，加入10％的胎牛血清，5％CO2气氛下，37℃条件下培养，定期换液，传代，在干细胞分裂最旺盛的时期，弃去正常培养基，用磷酸缓冲液(PBS)清洗后，再加入PBS或生理盐水，细胞培养箱中培养6小时，收集上清液，即可获得富含干细胞生长因子体系的溶液； 
(4)室温下，所述(3)中干细胞悬浮液配制成1012/100ml，然后和所述步骤(2)注射液按体积比3∶7配成均匀溶液，室温下均化30min获得注射注射液，冷冻保存。 

Claims (9)

  1. 一种用于填充与修复受损组织的含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶，其特征在于，该方法包括以下步骤：
    1.含有亚微米级透明质酸微球的注射凝胶制备：其特征是采用如下步骤：
    1、1将透明质酸和溶剂按一定配比，在20～80℃下混合溶解，搅拌均匀，获得纺丝原液。
    所述的透明质酸如权利要求2
    所述的透明质酸和溶剂的配比如权利要求3
    1、2用上述的溶液进行静电纺，由微量注射泵挤出，喷口接高压正极，接受装置接地，控制的静电纺参数为电压5kv～20kv，喷口孔径1μm～2mm，溶液流速1μl/h～10ml/h，环境温度0～100℃，接收距离2～50cm，收集纳米微球；
    1、3纳米微球落入在具有介电功能的容器中，加入已配制好的pH＞10的碱性溶液，同时加入己二酸二酰肼(ADH)到具有介电物质的容器内，通过静电纺获得具有交联功能的透明质酸凝胶微球。
    所述的碱性溶液如权利要求4
    所述的己二酸二酰肼(ADH)的浓度如权利要求5
    所述的容器内反应温度如权利要求6
    1、4将步骤(1)制得的凝胶用无水乙醇浸泡、洗涤、抽提，除去未反应单体及其它杂质，然后溶液透析纯化，冷冻干燥获得纯净的凝胶微球。凝胶微球用PBS缓冲液或生理盐水配成一定浓度的注射凝胶，经高温高压灭菌，冷冻保存。
    所述的凝胶浓度如权利要求7
    1、5取出含有来自脐带血或自身脂肪干细胞的冻存管立即置入37℃水浴，1～2min内融化后倒入含培养液离心管中，洗涤去除保护剂，细胞转入培养瓶中培养。用相应干细胞的常规培养方法，包括a-MEM培养基，加入10％的胎牛血清，5％CO2气氛下，37℃条件下培养，定期换液，传代，在干细胞分裂最旺盛的时期，弃去正常培养基，用磷酸缓冲液(PBS)清洗后，再加入PBS或生理盐水，细胞培养箱中培养1～48小时，收集上清液，即可获得富含干细胞生长因子体系的溶液；
    1、6室温下，所述(3)中干细胞生长因子与生理盐水或PBS配成悬浮液，然后和所述步骤(2)注射凝胶按一定体积比配成均匀凝胶，室温下均化30min获得注射凝胶，冷冻保存。
    所述的干细胞悬浮液如权利要求8
    所述二种凝胶的配比如权利要求9 
  2. 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，采用的透明质酸原料为从微生物体中提取或通过细菌发酵得到。分子质量为2万至300万。
  3. 3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，按照重量计，透明质酸0.2～5份，溶剂99.8～95份。
  4. 4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，浓度为0.05～4.0M碱性溶液，
  5. 5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，己二酸二酰肼(ADH)浓度为1～100g/500ml，
  6. 6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，容器内反应温度为5℃～100℃，
  7. 7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的凝胶浓度为0.5～50g/100ml
  8. 8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，干细胞悬浮液配制成102～1012/100ml
  9. 9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，注射凝胶中微球悬浮液与种子细胞悬浮液的体积配比为1∶9～9∶1 。
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