WO2009050389A2 - Filament a base d'acide hyaluronique sous forme acide libre et son procede d'obtention - Google Patents

Filament a base d'acide hyaluronique sous forme acide libre et son procede d'obtention Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the field of biomaterials and relates to a method of preparation by wet spinning a hyaluronic acid-based filament, especially soluble in water.
  • the invention also relates to a filament based on hyaluronic acid, said filament having swelling properties in water and physiological fluids and being otherwise able to solubilize in water under certain conditions.
  • the invention also relates to the use of the hyaluronic acid-based filament thus obtained for the production of various biomaterials.
  • Hyaluronic acid is a major constituent of connective tissue. It was discovered in bovine vitreous humor in 1934 by Karl Meyer [2] but its chemical structure could only be determined in the 1950s [3, 4] (numerals in square brackets refer to Bibliographical references at the end of the description).
  • Polyelectrolytes are used for their rheological properties as thickeners or gelling agents, especially in cosmetics [1]. They are also used for their adsorption properties at the interfaces.
  • hyaluronic acid is used for viscosupplementation [5], the injection of hyaluronic acid into the joint with the aim of restoring the synovial fluid homeostasis by improving its rheological properties and promoting an endogenous production of hyaluronic acid.
  • the properties of hyaluronic acid have also been used in ophthalmology [6] It is used in gel form, as a protective agent for eye cells when in contact with surgical instruments and implants, during surgery. Interventions in microsurgery of the eye.
  • the main HA formulations marketed for this type of application are Healon® (Advanced Medical Optics, USA), Opegan® and OpeganHi® (Santen Pharmaceuticals, Japan)
  • hyaluronic acid plays a key role in the hydration of the skin. It interacts with the collagen to give the cells a certain rigidity contributing to the suppleness of the skin and, by associating with the proteoglycans of the skin, the hyaluronic acid forms a network able to prevent the passage of the macromolecules (often toxic ) and to facilitate that of small electrolytes and water.
  • hyaluronic acid is used in the cosmetic field for the formulation of creams or gels.
  • Short fibers (nanofibres) of hyaluronic acid, grouped in membranes, have also been obtained by the technique of "electro-spinning” and “blowing-assisted electro-spinning” [10,11], The processes mentioned do not make it possible to obtain hyaluronic acid filaments but only membranes made up of networks of nanofibers, that is to say fibers of very short length.
  • materials based on hyaluronic acid fibers have been obtained by crosslinking hyaluronic acid in the presence of crosslinking agents of the carbodiimide or epoxide type (crosslinking agents, a non-exhaustive list of which is for example cited in the document US 2007066816).
  • crosslinking agents of the carbodiimide or epoxide type
  • the present invention proposes to overcome the aforementioned disadvantages presented by the known materials based on hyaluronic acid.
  • Its primary objective is to provide a new process for producing a hyaluronic acid material in the form of a continuous filament which is free of a chemical crosslinking agent.
  • filament is defined in the sense of the invention as a continuous unit fiber of very great length, being not normally interrupted during its manufacturing process, the length of said filament being measured in meters or at least tens of centimeters.
  • the invention relates to a method of preparation by wet-spinning a filament based on hyaluronic acid in free (or protonated) acid form, said process being characterized in that it comprises the following steps: a) preparing a spinnable aqueous solution of hyaluronic acid or a salt of hyaluronic acid, preferably a solution of sodium hyaluronate; b) extruding said solution through an extrusion die; c) forming the filament by passing the extruded solution in a bath of concentrated acetic acid, the concentration of which is sufficiently high to coagulate the extruded solution in the form of a coagulated filament, stretching and drying.
  • spinnable solution a solution whose characteristics, in particular rheological, make it capable of being extruded continuously.
  • the formation of the filament is done by coagulation.
  • the hyaluronic acid solution or the hyaluronic acid salt, which is extruded through the die, is progressively set in mass as it passes through the coagulation bath, the coagulating agent of which is the concentrated solution of acetic acid.
  • acetic acid is concentrated to more than 80%, preferably more than 90%. At this concentration, hyaluronic acid is no longer soluble.
  • the diffusion of the acetic acid solution in the extruded solution makes it possible to pass the hyaluronic acid from the liquid state to a state of physical hydrogel, in the form of a hyaluronic acid / acetic acid complex, up to obtaining a continuous filament whose section is completely coagulated, stretching and drying giving said filament its mechanical characteristics making it easily manipulated.
  • acetic acid causes its hydrolysis on the one hand hyaluronic acid and on the other hand an acetate which is soluble in the acid solution concentrated acetic acid; in this way, a physical hydrogel in the form of a hyaluronic acid complex in free acid / acid form is obtained in the same manner, starting from a solution of hyaluronic acid or a hyaluronic acid salt. acetic.
  • the spinnable solution is at a concentration of at least 0.8% by weight of hyaluronic acid or the equivalent weight of the hyaluronic acid salt. Below this concentration, the viscosity of the solution is insufficient to allow continuous extrusion.
  • it is at a concentration of the order of 1 to 2% by weight of hyaluronic acid. Of course the concentration may vary depending on the diameter of the die used.
  • the draw ratio may be low, for example from 1.05 to 1.10, being in this case carried out on the coagulated filament, during drying, in order to exert a sufficient tensioning of said filament to maintain its geometry. and avoid any deformation during travel until winding.
  • This stretching possible because of the excellent viscoelastic properties of the solutions, in particular of sodium hyaluronate, makes it possible to adjust the diameter of the filament and its mechanical properties.
  • the drying is generally complete, so as to obtain a filament which is exclusively composed of hyaluronic acid in free acid form and a small proportion of water, of the order of 8 to 12% by weight when it is conditioned in a normal atmosphere. More intensive drying would destroy the hyaluronic acid / acetic acid / water complex by removing acetic acid and water. Nevertheless, the drying may possibly be partial either to obtain a filament free of acetic acid but having a greater proportion of water or to obtain a filament retaining a certain proportion of acetic acid in the context of applications in which the presence of this component is not crippling.
  • the water content of 8 to 12% is the usual water content of a polysaccharide such as hyaluronic acid in the dry state when it is in the non-ionized form, and in this case in free acid form.
  • a polysaccharide such as hyaluronic acid in the dry state when it is in the non-ionized form, and in this case in free acid form.
  • any polysaccharide in ionized form, especially in saline form contains under the same conditions from 16 to 18% water.
  • the low water content of the hyaluronic acid filament in free acid form has important consequences on its properties, especially mechanical properties.
  • the filament obtained directly by the aforementioned method can hydrate and therefore swell in contact with water or physiological media; it remains soluble in water, under conditions which are in particular a function of its crystallinity and therefore of the stretching rate to which it has been subjected.
  • the filament coating compound is a fatty compound of vegetable or animal origin, for example a vegetable wax deposited in the molten state.
  • the subject of the invention is also a filament based on hyaluronic acid in free acid form obtainable by the aforementioned method.
  • the base filament which is free of crosslinking chemicals, contains only hyaluronic acid in free acid form and water.
  • the residual salt in particular the sodium acetate formed during of the aforementioned process, is solubilized in the concentrated acetic acid solution and is therefore not in the filament.
  • the absence of crosslinking agents guarantees a better biocompatibility since said agents have a certain toxicity and thus induce inflammatory reactions in vivo.
  • the filaments of the invention have, in the dry state, a water content of 8 to 12%. They have interesting swelling properties in physiological conditions. This makes them very good candidates for filling wrinkles.
  • the subject of the invention is also a coated filament based on hyaluronic acid which superficially comprises a coating of a compound capable of reducing its hydration, for example chitosan or collagen, or a fatty substance of animal or vegetable origin, in particular a wax of vegetable origin.
  • a compound capable of reducing its hydration for example chitosan or collagen, or a fatty substance of animal or vegetable origin, in particular a wax of vegetable origin.
  • the subject of the invention is also a filament based on hyaluronic acid in free acid form which comprises active principles included in its inter-fibrillar spaces.
  • the invention also relates to the use of the hyaluronic acid-based filament in free acid form in cosmetics, in particular for filling wrinkles.
  • Another aspect relates to the use of the hyaluronic acid filament in free acid form of the invention for developing textile materials, for example nonwovens, for the manufacture of healing dressings.
  • FIG. 1 represents the hyaluronic acid filament in free acid form according to the invention, seen with the aid of an optical microscope
  • FIG. 2 shows the structure of the filament according to the invention, as observed with the aid of a scanning electron microscope
  • FIG. 3 represents the strain / stress curve obtained after a tensile test at 2 mm / min on a filament according to the invention, which is not very stretched
  • 4 represents the images obtained by X-ray diffraction for a macrofilament: unstretched (FIG 4a), stretched (FIG 4b) and very stretched (FIG 4c).
  • the solution used is subjected to a degassing step; in fact, the gases dissolved in the solutions form small bubbles which can be at the origin of embrittlement of the filament. Degassing is all the more important and difficult as the solutions are viscous.
  • the spinnable solution thus prepared is extruded through an extrusion die, immersed in a coagulation bath containing a coagulating agent, stretched and dried and the obtained filament is received.
  • the extrusion conditions in particular the extrusion rate, must allow the formation of a coagulated filament of constant diameter.
  • the coagulation bath is a concentrated solution of acetic acid. The concentration of this acetic acid is sufficiently high to obtain that its progressive diffusion in the extruded hyaluronic acid solution makes it possible to pass hyaluronic acid from the liquid state to the state of a physical hydrogel, probably in the form of hyaluronic acid / acetic acid / water complex, to obtain a filament whose cross-section transverse is completely coagulated. It is acetic acid concentrated to more than 80%, preferably more than 90%.
  • the extrusion was carried out using a syringe equipped with a RAZEL R-99E syringe pump and a needle acting as an extrusion die, having a diameter of the order of 0, 8 mm.
  • the extrusion rate was between 1, 2 and 15 cm / min.
  • the duration of the coagulation is controlled in three ways: by the speed of travel of the filament in the bath on the one hand, by the volume of solution contained in the reactor containing the coagulation bath on the other hand and finally by the path carried out by the filament inside this reactor.
  • the residence time must be sufficient for the filament to be completely coagulated.
  • the drawing is carried out using a rotating motorized system, which pulls the filament at a speed above the extrusion speed and which optionally receives it.
  • the draw ratio is the ratio between the speed in linear meter of said rotary system and the extrusion rate in linear meter. Stretching can occur on the coagulated filament; in this case, the draw ratio is small, of the order of a few percent, mainly for maintaining the geometry of the wire during its movement until it is received.
  • Stretching can take place immediately at the die outlet on the extruded solution that has not yet been coagulated and possibly partly on the solution extruded during coagulation; in this case, the draw ratio is much greater, which may be of the order of 2 or even greater than 2, this drawing being mainly intended to adjust the diameter of the filament and its mechanical properties.
  • Drying by any suitable means, is intended to remove excess coagulation bath and reduce the proportion of acetic acid and water in the filament. During total drying, the acetic acid is completely removed and the resulting filament contains only hyaluronic acid and water, with a water content of 8 to 12%.
  • the mechanical characteristics of the filament obtained are a function of the drying conditions and the degree of stretching.
  • the crystallinity rate of the filament evolves as the draw ratio.
  • the hyaluronic acid filament undergoes a complementary coating step with a compound capable of slowing the hydration, and therefore the swelling and the solubilization of the filament, in water or in a physiological medium such as: blood, lymphatic or lacrimal fluid, etc.
  • Said coating compound is, in one embodiment, a natural macromolecule such as chitosan or collagen.
  • the coating compound of the hyaluronic acid filament is a fatty compound of vegetable or animal origin.
  • the invention relates to a continuous filament based on hyaluronic acid obtainable by the above method.
  • the known hyaluronic acid fibers obtained by electro-spinning have, according to WEB observations, diameters of less than 50 nm.
  • the filament according to the present invention, obtained by the aforementioned method has a diameter which is generally from one hundred to several hundred micrometers. In addition, it has a length that is not limited, which may be several meters or at least several tens of centimeters.
  • hyaluronic acid filament was characterized by optical microscopic observation and scanning electron microscopy, by tensile tests as well as by X-ray diffraction, as presented hereinafter.
  • the average filament diameter was determined for each spinning speed using an optical microscope from four measurements taken at different locations along the length of the same filament. It turns out that the spinning speed has no influence on the diameter of the filaments.
  • the diameters measured are between 120 and 170 ⁇ m. However, the diameter of the wires can vary by changing the drawing ratio and the diameter of the die.
  • the surface condition and fracture profile of the hyaluronic acid filaments were observed using a Hitachi S800 scanning electron microscope at 15 kV after metallization with gold-palladium.
  • the filaments were ruptured by immersion in liquid nitrogen from a filament surrounded by a needle.
  • the images obtained from a poorly drawn filament of hyaluronic acid obtained from a 1% by weight solution of sodium hyaluronate are shown in FIG.
  • the filament appears at first to consist of several assembled fibers (Figure 2a), but the fracture surface (Figure 2b) clearly shows that the surface relief is due to folds. These folds or villi appear most certainly during the drying step. In Figure 2b, we also observe within these villi smaller objects such as fibrils that seem to align along the axis of the filament. Such "nanofibrils" have already been observed for chitosan fibers [12].
  • Young's modulus, breaking strength, and elongation at break were then determined for each sample, i.e., for each spinning speed.
  • FIG. 3 An example of a tensile curve is given in FIG. 3. It corresponds to the strain / stress curve obtained after a tensile test at 2 mm / min on a thread that is not very stretched, the spinning speed being 4.7 cm / cm 2. min. It is observed that after a linear elastic deformation domain, the filament undergoes a beginning of plastic deformation. 4. Crystallinity: X-ray diffraction (WAXS)
  • FIG. 4 The images obtained by X-ray diffraction are given in FIG. 4 for a hyaluronic acid filament: unstretched (FIG. 4a), stretched (FIG. 4b) and very stretched (FIG. 4c). These results demonstrate the development of the crystallinity of the samples studied.
  • a first intended application is the filling of wrinkles, because of their swelling capacity and their crystalline nature. The more the sample is crystalline and the more its resolubilization, especially at pH biological media such as blood (pH 7.2 to 7.4) or tears (pH 8) will be slowed down.
  • Another application is the use of hyaluronic acid-based filaments for making textiles, in the form of nonwovens, fabrics or knits, especially in order to form healing dressings.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation par filage voie humide d'un filament continu à base d'acide hyaluronique sous forme acide libre, notamment soluble dans l'eau. Le procédé de préparation selon l'invention comprend les étapes suivantes : a) préparation d'une solution aqueuse filable d'acide hyaluronique ou d'un sel d'acide hyaluronique, de préférence une solution de hyaluronate de sodium; b) extrusion de ladite solution à travers une filière d'extrusion; c) formation du filament par passage de la solution extrudée dans un bain d'acide acétique concentré, notamment à plus de 80 %, étirage et séchage. L'invention concerne aussi un filament à base d'acide hyaluronique sous forme acide libre, ledit filament présentant des propriétés de gonflement dans l'eau et les liquides physiologiques et étant par ailleurs apte à se solubiliser dans l'eau dans certaines conditions.

Description

FILAMENT A BASE D'ACIDE HYALURONIQUE SOUS FORME ACIDE LIBRE
ET SON PROCEDE D'OBTENTION
La présente invention concerne le domaine des biomatériaux et a pour objet un procédé de préparation par filage voie humide d'un filament à base d'acide hyaluronique, notamment soluble dans l'eau. L'invention concerne aussi un filament à base d'acide hyaluronique, ledit filament présentant des propriétés de gonflement dans l'eau et les liquides physiologiques et étant par ailleurs apte à se solubiliser dans l'eau dans certaines conditions. L'invention a trait également à l'utilisation du filament à base d'acide hyaluronique ainsi obtenu pour l'élaboration de divers biomatériaux.
L'acide hyaluronique est un constituant majeur des tissus conjonctifs. Il a été découvert dans l'humeur vitrée bovine en 1934 par Karl Meyer [2] mais sa structure chimique n'a pu être déterminée que dans les années 1950 [3, 4] (les références numériques entre parenthèses carrées se rapportent aux références bibliographiques figurant à la fin de la description).
On le trouve principalement dans l'épiderme (2-4 mg/ml), le derme (-0.5 mg/ml), le cordon ombilical (~4 mg/ml), l'humeur vitrée et le liquide synovial.
L'acide hyaluronique est un polyélectrolyte, c'est-à-dire un polymère portant des groupes ionisables susceptibles de se dissocier dans des solvants polaires, pour former une chaîne polymère chargée entourée de contre-ions plus ou moins mobiles. La présence de charges confère aux solutions polyélectrolytiques des propriétés physico-chimiques remarquables correspondant à de nombreuses applications.
Les polyélectrolytes sont utilisés pour leurs propriétés rhéologiques en tant qu'agents épaississants ou gélifiants, dans les cosmétiques notamment [1]. Ils sont également utilisés pour leurs propriétés d'adsorption aux interfaces.
De plus les ils sont largement présents dans les milieux biologiques, ce qui recommande leur utilisation dans le cadre de dispositifs biomédicaux.
Du fait de ses propriétés viscoélastiques lui conférant un grand pouvoir lubrifiant, l'acide hyaluronique est utilisé pour la viscosupplémentation [5], l'injection d'acide hyaluronique dans l'articulation ayant pour but de restaurer l'homéostasie du liquide synovial en améliorant ses propriétés rhéologiques et en favorisant une production endogène d'acide hyaluronique. Les propriétés de l'acide hyaluronique ont également été mises à profit en ophtalmologie [6] Il y est utilisé sous forme de gel, en tant qu'agent protecteur des cellules oculaires lors du contact avec les instruments chirurgicaux et les implants, au cours d'interventions en microchirurgie de l'œil. Les principales formulations de HA commercialisées pour ce type d'applications sont le Healon® {Advanced Médical Optics, Etats-Unis), l'Opegan® et l'OpeganHi® {Santen Pharmaceuticals, Japon)
Grâce à son grand pouvoir de rétention de l'eau, l'acide hyaluronique joue un rôle primordial dans l'hydratation de la peau. Il interagit avec le collagène pour conférer aux cellules une certaine rigidité contribuant à la souplesse de la peau et, en s'associant avec les protéoglycanes de la peau, l'acide hyaluronique forme un réseau capable d'empêcher le passage des macromolécules (souvent toxiques) et de faciliter celui des petits électrolytes et de l'eau.
Pour toutes ces raisons, l'acide hyaluronique est utilisé dans le domaine cosmétique pour la formulation de crèmes ou de gels.
Un procédé de filage au mouillé de l'acide hyaluronique a été mis au point dans les années 60-70 pour permettre la préparation de films d'acide hyaluronique ayant une structure orientée [7,8,9]. Le procédé est l'adaptation d'un protocole et d'un dispositif mis au point pour la préparation d'échantillons d'ADN. Dans le procédé de filage par voie humide décrit dans le document 9, une solution d'hyaluronate de potassium (2,5 à 3 mg/ml dans une solution de KCI 0,1M) est extrudée en continu à travers une filière comportant 720 canaux cylindriques ayant chacun un diamètre de 70 μm et une longueur de 1,5 mm. La solution d'hyaluronate de potassium est extrudée dans un bain contenant de l'alcool éthylique à 75 à 80% dans KCI 0,1M. Les fibres d'hyaluronate de potassium précipitent et sont ensuite groupées dans un faisceau et enroulées sur un cylindre rotatif. Lesdites fibres sont ensuite séchées ce qui conduit à la formation d'un film par coalescence.
Des fibres courtes (nanofibres) d'acide hyaluronique, regroupées en membranes, ont également été obtenues par la technique d' « electro-spinning » et de « blowing-assisted electro-spinning » [10,11], Les procédés cités ne permettent pas d'obtenir des filaments d'acide hyaluronique mais seulement des membranes composées de réseaux de nanofibres, c'est-à-dire de fibres de très faible longueur.
Par ailleurs, des matériaux à base de fibres d'acide hyaluronique ont pu être obtenus par réticulation de l'acide hyaluronique en présence d'agents réticulants du type carbodiimide ou époxyde (agents réticulants dont une liste non exhaustive est par exemple citée dans le document US 2007066816). Ces matériaux présentent toutefois le désavantage non négligeable d'être toxiques pour l'homme, ce qui limite sévèrement leur intérêt dans toutes les utilisations in vivo. En outre, ces matériaux sont insolubles dans l'eau.
La présente invention se propose de pallier aux inconvénients précités présentés par les matériaux connus à base d'acide hyaluronique.
Elle a pour premier objectif de fournir un nouveau procédé de fabrication d'un matériau à base d'acide hyaluronique se présentant sous forme d'un filament continu qui est exempt d'agent chimique réticulant.
Le terme « filament » est défini au sens de l'invention comme une fibre unitaire continue de très grande longueur, n'étant normalement pas interrompue lors de son processus de fabrication, la longueur dudit filament se mesurant en mètres ou au moins en dizaines de centimètres.
Selon un premier aspect, l'invention concerne un procédé de préparation par filage voie humide d'un filament à base d'acide hyaluronique sous forme acide libre (ou protonée), ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a)préparation d'une solution aqueuse filable d'acide hyaluronique ou d'un sel d'acide hyaluronique, de préférence une solution de hyaluronate de sodium ; b)extrusion de ladite solution à travers une filière d'extrusion ; c)formation du filament par passage de la solution extrudée dans un bain d'acide acétique concentré, dont la concentration est suffisamment élevée pour obtenir la coagulation de la solution extrudée sous forme d'un filament coagulé, étirage et séchage.
Par l'expression « solution filable », on comprend une solution dont les caractéristiques, notamment rhéologiques, la rendent apte à être extrudée de manière continue. La formation du filament se fait par coagulation. La solution d'acide hyaluronique ou du sel d'acide hyaluronique, qui est extrudée à travers la filière, est progressivement prise en masse lors de son passage dans le bain de coagulation dont l'agent coagulant est la solution concentrée d'acide acétique. Par exemple, l'acide acétique est concentré à plus de 80 %, de préférence à plus de 90%. A cette concentration, l'acide hyaluronique n'est plus soluble. Ainsi la diffusion de la solution d'acide acétique dans la solution extrudée permet de faire passer l'acide hyaluronique de l'état liquide à un état d'hydrogel physique, sous forme d'un complexe acide hyaluronique/acide acétique, jusqu'à obtenir un filament continu dont la section est complètement coagulée, l'étirage et le séchage conférant audit filament ses caractéristiques mécaniques le rendant aisément manipulable. Dans le cas où la solution extrudée est une solution d'un sel d'acide hyaluronique, l'acide acétique provoque son hydrolyse d'une part en acide hyaluronique et d'autre part en un acétate qui est soluble dans la solution d'acide acétique concentré; de ce fait on obtient de la même manière, que l'on parte d'une solution d'acide hyaluronique ou d'un sel d'acide hyaluronique, un hydrogel physique sous forme d'un complexe acide hyaluronique sous forme acide libre/acide acétique.
De préférence la solution filable est à une concentration d'au moins 0,8% en poids d'acide hyaluronique ou l'équivalent en poids du sel d'acide hyaluronique. En dessous de cette concentration, la viscosité de la solution est insuffisante pour permettre une extrusion continue. Avantageusement elle est à une concentration de l'ordre de 1 à 2 % en poids d'acide hyaluronique. Bien sûr la concentration peut varier en fonction du diamètre de la filière utilisée.
De préférence, la préparation de la solution filable consiste à dissoudre dans de l'eau une quantité déterminée de hyaluronate de sodium pour obtenir la concentration voulue, puis à réaliser un dégazage de la solution obtenue, ceci afin d'éliminer les gaz dissous qui peuvent générer des bulles lors de la formation du filament.
Le taux d'étirage peut être faible, par exemple de 1 ,05 à 1 ,10, étant dans ce cas réalisé sur le filament coagulé, au cours du séchage, afin d'exercer une mise en tension suffisante dudit filament pour maintenir sa géométrie et éviter toute déformation lors de parcours jusqu'à son enroulement. Toutefois, il est préférable d'exercer un étirage à un taux plus important, par exemple de 2 voire plus, dans des conditions permettant que cet étirage se produise principalement sur la solution filable extrudée entre la sortie de filière et le bain de coagulation. Cet étirage, possible du fait des excellentes propriétés viscoélastiques des solutions notamment de hyaluronate de sodium, permet de régler le diamètre du filament et ses propriétés mécaniques.
Le séchage est généralement total, en sorte d'obtenir un filament qui est exclusivement formé d'acide hyaluronique sous forme acide libre et d'une faible proportion d'eau, de l'ordre de 8 à 12 % en poids lorsqu'il est conditionné dans une atmosphère normale. Un séchage plus intensif détruirait le complexe acide hyaluronique/acide acétique/eau par élimination d'acide acétique et d'eau. Néanmoins le séchage peut éventuellement être partiel soit pour obtenir un filament exempt d'acide acétique mais ayant une proportion d'eau plus importante soit pour obtenir un filament conservant une certaine proportion d'acide acétique dans le cadre d'applications dans lesquelles la présence de ce composant n'est pas rédhibitoire.
Il est à noter que la teneur en eau de 8 à 12 % est la teneur en eau habituelle d'un polysaccharide tel que l'acide hyaluronique à l'état sec lorsque celui-ci est sous forme non ionisée, et dans le cas présent sous forme acide libre. A l'inverse, tout polysaccharide sous forme ionisée, notamment sous forme saline, contient dans les mêmes conditions de 16 à 18 % d'eau. La faible teneur en eau du filament d'acide hyaluronique sous forme acide libre a des conséquences importantes sur ses propriétés, notamment mécaniques.
Le filament obtenu directement par le procédé précité peut s'hydrater et donc gonfler au contact de l'eau ou de milieux physiologiques ; il reste soluble dans l'eau, dans des conditions qui sont notamment fonction de sa cristallinité et donc du taux d'étirage auquel il a été soumis.
Il peut cependant être souhaitable de diminuer sa réactivité à l'eau. Pour ce faire, suivant une variante de réalisation, l'étape de formation du filament d'acide hyaluronique sous forme d'acide libre est suivie d'une étape d'enduction dudit filament avec un composé apte à ralentir son hydratation, et donc le gonflement et la solubilisation du filament, dans l'eau ou dans un milieu physiologique. Le composé d'enduction reste en surface et ne diffuse pas en profondeur dans le filament. L'enduction est réalisée par passage du filament dans un bain d'enduction, par exemple contenant de 0,10 à 10% en poids du composé d'enduction.
Ledit composé d'enduction est, dans un mode de réalisation, une macromolécule naturelle telle que le chitosane ou le collagène. Ces polymères naturels portant des sites ioniques, il se produit une interaction électrostatique avec l'acide hyaluronique, de type polyanion/polycation, ce qui accroît l'interaction entre le composé d'enduction et le filament. De plus, dans ce cas comme d'ailleurs dans celui d'une enduction à base de polymère n'ayant pas de charges ioniques, il se développe des liaisons hydrogène et des interactions hydrophobes.
Dans un autre mode de réalisation, le composé d'enduction du filament est un composé gras d'origine végétale ou animale, par exemple une cire végétale déposée à l'état fondu.
Il peut aussi être intéressant d'inclure dans les espaces inter-fibrillaires du filament des principes actifs, qui sont susceptibles d'être ensuite relargués lorsque le filament est en contact avec un milieu liquide, notamment un milieu physiologique. Cette inclusion est obtenue en plongeant le filament dans un bain d'imprégnation contenant lesdits principes actifs, la porosité du filament permettant que ceux-ci diffusent vers l'intérieur du filament dans les espaces inter- fibrillaires, puis en séchant le filament ainsi imprégné. Sous l'expression « principes actifs », on désigne toutes les molécules d'intérêt biologique dans le domaine des biotechnologies, parmi lesquelles les hormones, les facteurs de croissance, les interleukines, les interférons, les antibactériens, les antifongiques et les biostimulants. La vitesse de relargage du principe actif est fonction des interactions entre ledit principe et le filament. Le relargage est relativement rapide s'il n'y a aucune interaction. Par contre s'il y a des interactions, le relargage peut être contrôlé soit par voie physico-chimique soit par biodégradation progressive du filament, en particulier dans ce dernier cas si les interactions sont très fortes.
L'invention a également pour objet un filament à base d'acide hyaluronique sous forme d'acide libre susceptible d'être obtenu par le procédé précité. De manière caractéristique, le filament de base, qui est exempt d'agents chimiques réticulants, ne contient que de l'acide hyaluronique sous forme d'acide libre et de l'eau. Il est à noter que le sel résiduel, notamment l'acétate de sodium formé lors du procédé précité, est solubilisé dans la solution d'acide acétique concentrée et n'est donc pas dans le filament. L'absence d'agents réticulants garantit une meilleure biocompatibilité puisque lesdits agents présentent une certaine toxicité et donc induisent des réactions inflammatoires in vivo.
Les filaments de l'invention ont, à l'état sec, une teneur en eau de 8 à 12 %. Ils présentent des propriétés de gonflement intéressantes dans les conditions physiologiques. Ceci en fait de très bons candidats pour le comblement des rides.
L'invention a également pour objet un filament enduit à base d'acide hyaluronique qui comporte superficiellement une enduction d'un composé apte à réduire son hydratation, par exemple du chitosane ou du collagène ou un corps gras d'origine animale ou végétale, notamment une cire d'origine végétale.
L'invention a également pour objet un filament à base d'acide hyaluronique sous forme acide libre qui comporte des principes actifs inclus dans ses espaces inter-fibrillaires.
L'invention concerne aussi l'utilisation du filament à base d'acide hyaluronique sous forme acide libre en cosmétique notamment pour le comblement des rides.
Un autre aspect se rapporte à l'utilisation du filament à base d'acide hyaluronique sous forme acide libre de l'invention pour élaborer des matériaux textiles, par exemple des non tissés, pour la confection de pansements cicatrisants.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée et des exemples de réalisation qui vont suivre, ainsi que des figures annexées dans lesquelles :
-la figure 1 représente le filament d'acide hyaluronique sous forme acide libre selon l'invention vu à l'aide d'un microscope optique ; -la figure 2 montre la structure du filament selon l'invention, telle qu'observée à l'aide d'un microscope électronique à balayage ; -la figure 3 représente la courbe de déformation/contrainte obtenue après un essai de traction à 2 mm/min sur un filament selon l'invention, peu étiré ; -la figure 4 représente les images obtenues par diffraction des rayons X pour un macrofilament : non étiré (fig. 4a), étiré (fig. 4b) et très étiré (fig. 4c). La présente invention se rapporte à un procédé de préparation par filage voie humide d'un filament continu à base d'acide hyaluronique sous forme acide libre ou protonée, à partir d'une solution aqueuse filable d'acide hyaluronique ou d'un sel d'acide hyaluronique, de préférence d'hyaluronate de sodium.
Dans la présente description, l'expression « acide hyaluronique » doit être comprise comme étant l'acide hyaluronique sous forme acide libre ou protonée.
Pour préparer la solution filable, on dissout dans de l'eau une quantité de hyaluronate de sodium suffisante pour obtenir une solution visqueuse apte à filer d'elle-même, sans goutter. On remarque qu'en dessous de 0,8% en poids, les solutions ne sont pas suffisamment visqueuses. Pour des concentrations de l'ordre de 1 à 2%, les solutions présentent une viscoélasticité telle qu'elles filent à la spatule. Bien sûr, la concentration en hyaluronate de sodium est choisie en fonction du diamètre de la filière d'extrusion. Dans un cadre expérimental, lorsque la filière d'extrusion est une aiguille fine dont le diamètre est de l'ordre de 0,8 mm, des viscosités trop importantes empêchent le passage de la solution à travers la filière, auquel cas dans les exemples ci-dessous ont été préférées des solutions à 1 % en poids de hyaluronate de sodium.
Pour éviter les problèmes de rupture et qu'elle soit filable dans de bonnes conditions, la solution utilisée est soumise à une étape de dégazage; en effet, les gaz dissous dans les solutions forment de petites bulles qui peuvent être à l'origine d'une fragilisation du filament. Le dégazage est d'autant plus important et difficile que les solutions sont visqueuses.
La solution filable ainsi préparée est extrudée à travers une filière d'extrusion, immergée dans un bain de coagulation contenant un agent coagulant, étirée et séchée et le filament obtenu est réceptionné. Les conditions d'extrusion, notamment la vitesse d'extrusion, doivent permettre la formation d'un filament coagulé de diamètre constant. Le bain de coagulation est une solution concentrée d'acide acétique. La concentration de cet acide acétique est suffisamment élevée pour obtenir que sa diffusion progressive dans la solution extrudée d'acide hyaluronique permette de faire passer l'acide hyaluronique de l'état liquide à l'état d'hydrogel physique, sans doute sous forme de complexe acide hyaluronique/acide acétique/eau, jusqu'à obtenir un filament dont la section transversale est complètement coagulée. Il s'agit d'acide acétique concentré à plus de 80 % , de préférence à plus de 90 %.
Dans un cadre expérimental, l'extrusion a été réalisée en mettant en œuvre une seringue équipée d'un pousse seringue RAZEL R-99E et d'une aiguille faisant office de filière d'extrusion, ayant un diamètre de l'ordre de 0,8 mm. La vitesse d'extrusion était comprise entre 1 ,2 et 15 cm/mn.
La durée de la coagulation est contrôlée de trois manières : par la vitesse de défilement du filament dans le bain d'une part, par le volume de solution contenu dans le réacteur contenant le bain de coagulation d'autre part et enfin par le trajet réalisé par le filament à l'intérieur de ce réacteur. Le temps de séjour doit être suffisant pour que le filament soit complètement coagulé.
L'étirage est réalisé à l'aide d'un système motorisé rotatif, qui tracte le filament à une vitesse supérieure à la vitesse d'extrusion et qui éventuellement le réceptionne. Le taux d'étirage est le ratio entre la vitesse en mètre linéaire dudit système rotatif et la vitesse d'extrusion en mètre linéaire. L'étirage peut intervenir sur le filament coagulé ; dans ce cas, le taux d'étirage est peu important, de l'ordre de quelques pourcents, ayant principalement pour but de maintenir la géométrie du fil lors de son déplacement jusqu'à sa réception. L'étirage peut intervenir immédiatement en sortie de filière sur la solution extrudée non encore coagulée et éventuellement en partie sur la solution extrudée en cours de coagulation ; dans ce cas, le taux d'étirage est beaucoup plus important, pouvant être de l'ordre de 2 voire supérieure à 2, cet étirage ayant principalement pour but de régler le diamètre du filament et ses propriétés mécaniques.
Le séchage, par tout moyen approprié, a pour but d'éliminer l'excès de bain de coagulation et de réduire la proportion d'acide acétique et d'eau dans le filament. Lors d'un séchage total, l'acide acétique est totalement éliminé et le filament obtenu contient uniquement de l'acide hyaluronique et de l'eau, avec une teneur en eau de 8 à 12 %.
Les caractéristiques mécaniques du filament obtenu sont fonctions des conditions de séchage et du taux d'étirage. En particulier le taux de cristallinité du filament évolue comme le taux d'étirage.
Le filament, qui contient uniquement de l'acide hyaluronique et de l'eau, peut s'hydrater au contact de l'eau ou de solutions physiologiques, avec un gonflement subséquent. Il reste soluble dans l'eau, dans des conditions variables selon ses paramètres de fabrication.
Suivant une variante de réalisation, afin de le rendre moins sensible à l'hydratation, le filament d'acide hyaluronique subit une étape complémentaire d'enduction avec un composé apte à ralentir l'hydratation, et donc le gonflement et la solubilisation du filament, dans l'eau ou dans un milieu physiologique tel que : le sang, le liquide lymphatique ou lacrimal, etc. Ledit composé d'enduction est, dans un mode de réalisation, une macromolécule naturelle telle que le chitosane ou le collagène. Dans un autre mode de réalisation, le composé d'enduction du filament d'acide hyaluronique est un composé gras d'origine végétale ou animale.
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un filament continu à base d'acide hyaluronique susceptible d'être obtenu par le procédé précité. Les fibres connues d'acide hyaluronique obtenues par électro-spinning ont, d'après des observations WEB, des diamètres inférieurs à 50nm. Le filament selon la présente invention, obtenu par le procédé précité, a un diamètre qui va généralement de cent à plusieurs centaines de micromètres. De plus, il a une longueur qui n'est pas limitée, pouvant être de plusieurs mètres ou au moins de plusieurs dizaines de centimètres.
De manière caractéristique, le filament à base d'acide hyaluronique de l'invention est exempt de tout agent chimique de réticulation, ce qui le rend particulièrement apte à des utilisations in vivo chez l'homme. Il contient de l'acide hyaluronique, de l'eau et éventuellement de l'acide acétique. De préférence il contient exclusivement de l'acide hyaluronique et de l'eau, notamment à l'état sec avec une teneur en eau de 8 à 12 %.
Il gonfle dans l'eau et dans un milieu physiologique donné. Il est de plus apte à se dissoudre dans l'eau. Cette dissolution dans l'eau du filament d'acide hyaluronique n'est pas immédiate ; elle est obtenue en augmentant le pH. En effet, l'acide hyaluronique sous sa forme acide libre ou protonée, c'est-à-dire non ionisée n'est pas directement soluble dans l'eau. Il faut ainsi ioniser suffisamment les sites carboxyliques pour obtenir une parfaite solubilisation. Le filament d'acide hyaluronique a été caractérisé par observation au microscope optique et au microscope électronique à balayage, par des essais de traction ainsi que par diffraction des rayons X, comme présenté ci-après.
1. Détermination du diamètre des filaments
Le diamètre moyen des filaments a été déterminé pour chaque vitesse de filage à l'aide d'un microscope optique à partir de quatre mesures effectuées à différents endroits sur la longueur du même filament. Il s'avère que la vitesse de filage n'a pas d'influence sur le diamètre des filaments.
Les diamètres mesurés sont compris entre 120 et 170 μm. Cependant, le diamètre des fils peut varier par modification du taux d'étirage et du diamètre de la filière.
L'image d'un filament selon l'invention tel que visualisée à l'aide d'un microscope optique est représentée dans la figure 1. Il s'agit d'un filament d'acide hyaluronique obtenu à partir d'une solution à 1% en poids d'hyaluronate de sodium pour une vitesse de filage de 5,9 cm/min.
2. Microscopie électronique à balayage
L'état de surface et le profil de rupture des filaments d'acide hyaluronique ont été observés à l'aide d'un microscope électronique à balayage Hitachi S800 à 15 kV après métallisation à l'or-palladium. La rupture des filaments a été réalisée en immersion dans l'azote liquide à partir d'un filament entouré autour d'une aiguille. Les images obtenues à partir d'un filament peu étiré d'acide hyaluronique, obtenu à partir d'une solution à 1 % en poids d'hyaluronate de sodium, sont représentées dans la figure 2.
Le filament semble au premier abord constitué de plusieurs fibres assemblées (figure 2a), mais la surface de rupture (figure 2b) montre clairement que le relief de surface est dû à des replis. Ces replis ou villosités apparaissent très certainement lors de l'étape de séchage. Sur la figure 2b, on observe également au sein de ces villosités de plus petits objets tels des fibrilles qui semblent s'aligner selon l'axe du filament. De telles « nanofibrilles » ont déjà été observées pour des fibres de chitosane [12].
3. Propriétés mécaniques
Des essais de traction ont été réalisés à l'aide d'une machine de traction Adamel-Lhomargy DY22 équipée d'un capteur 1ON et d'un système spécifique pour les fils. Des échantillons ont été préparés à partir d'une solution à 1% en poids d'hyaluronate de sodium coagulée dans l'acide acétique concentré à 99%. Ces filaments ont été légèrement étirés.
Ces filaments ont ensuite été soumis à une contrainte en traction à une vitesse de 2mm/min, la longueur initialement soumise à la charge étant fixée à 30mm. Pour chaque type d'échantillon ont été réalisés quatre essais.
Le module d'Young, la résistance à la rupture et l'élongation à la rupture ont alors été déterminés pour chaque échantillon, c'est-à-dire pour chaque vitesse de filage.
Un exemple de courbe de traction est donné dans la figure 3. Il correspond à la courbe de déformation/contrainte obtenue après un essai de traction à 2 mm/min sur un fil peu étiré, la vitesse de filage étant de 4,7 cm/min. On observe qu'après un domaine de déformation élastique linéaire, le filament connaît un début de déformation plastique. 4. Cristallinité : diffraction des rayons X (WAXS)
Les images obtenues par diffraction des rayons X sont données dans la figure 4 pour un filament d'acide hyaluronique : non étiré (figure 4a), étiré (figure 4b) et très étiré (figure 4c). Ces résultats démontrent le développement de la cristallinité des échantillons étudiés.
Le profil d'intensité a été étudié en fonction de l'angle azimutal ce qui a permis le calcul de la fonction d'orientation d'Hermans :
/= -0.02 pour l'échantillon non étiré (figure 4a) et f= -0.113 pour l'échantillon très étiré (figure 4c)
Sachant que :
-f= -0.5 pour des plans parfaitement alignés avec l'axe d'une fibre, -/= 1 pour des plans perpendiculaires avec l'axe de la fibre, et -^= O pour des plans orientés de manière isotrope, les valeurs obtenues montrent que les parties cristallines du filament non étiré sont très faiblement orientées dans une direction privilégiée tandis que pour l'échantillon très étiré, les parties cristallines sont orientées préférentiellement selon l'axe du filament.
La cristallinité induit au sein du filament d'acide hyaluronique un arrangement parallèle de nano fibrilles, avec formation d'espaces inter fibrillaires. Applications visées :
Ces filaments ont des propriétés particulièrement intéressantes pour les domaines biomédicaux et chirurgicaux. Une première application visée est le comblement des rides, du fait de leur capacité de gonflement et de leur caractère cristallin. Plus l'échantillon est cristallin et plus sa resolubilisation, notamment aux pH des milieux biologiques tels que le sang (pH de 7,2 à 7,4) ou les larmes (pH de 8) sera ralentie.
Une autre application vise l'utilisation des filaments à base d'acide hyaluronique pour faire des textiles, sous forme de non-tissés, de tissus ou de tricots, notamment en vue de constituer des pansements cicatrisants.
Il est également envisagé d'insérer des principes actifs dans les espaces inter fibrillaires, transformant alors les filaments en systèmes adaptés au relargage contrôlé de principes actifs.
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Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation par filage voie humide d'un filament à base d'acide hyaluronique sous forme acide libre caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a)préparation d'une solution aqueuse filable d'acide hyaluronique ou d'un sel d'acide hyaluronique; b)extrusion de ladite solution à travers une filière d'extrusion ; c)passage de la solution extrudée dans une solution d'acide acétique dont la concentration est suffisamment élevée pour obtenir la coagulation de la solution extrudée sous forme d'un filament coagulé, étirage et séchage.
2. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que la solution d'acide acétique est concentrée à plus de 80 %, de préférence à plus de 90 %, notamment à 99 %.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lequel la préparation de la solution filable consiste à dissoudre dans l'eau une quantité déterminée de hyaluronate de sodium puis à réaliser un dégazage avant extrusion.
4.Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel la solution filable a une concentration en poids d'acide hyaluronique ou du sel d'acide hyaluronique supérieure à 0,8 %, de préférence de l'ordre de 1 à 2%.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'étirage intervient sur le filament coagulé avec un taux d'étirage faible de l'ordre de 1 ,05 à 1 ,10.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'étirage intervient sur la solution extrudée avant et éventuellement pendant la coagulation avec un taux d'étirage important, notamment de l'ordre ou supérieur à 2.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que les conditions du séchage sont réglées en sorte d'éliminer totalement l'acide acétique contenue dans le filament coagulé.
8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que les conditions du séchage sont réglées en sorte d'éliminer la plus grande partie de l'eau contenue dans le filament coagulé.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il comporte une étape complémentaire d'enduction du filament par un composé apte à ralentir l'hydratation dudit filament, notamment du chitosane ou du collagène ou un composé gras d'origine végétale ou animale.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il comporte une étape complémentaire d'inclusion de principes actifs dans les espaces inter-fibrillaires du filament.
11. Filament à base d'acide hyaluronique sous forme acide libre, notamment obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il contient de l'acide hyaluronique, de l'acide acétique et de l'eau.
12. Filament d'acide hyaluronique, notamment obtenu par le procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient exclusivement de l'acide hyaluronique et de l'eau en faible proportion, notamment de 8 à 12 % en poids d'eau.
13. Filament selon l'une des revendication 11 ou 12 ayant un diamètre de l'ordre de ou supérieur à 100 μm.
14.Filament enduit dans lequel le filament selon l'une des revendications 1 1 à
13 comporte une enduction d'un composé apte à ralentir son hydratation, notamment chitosane ou collagène ou composé gras d'origine végétale ou animale, notamment cire végétale.
15. Filament à inclusion dans lequel le filament selon l'une des revendications
11 à 13 comporte des principes actifs inclus dans ses espaces inter-fibrillaires.
16. Filament à inclusion selon la revendication 15 caractérisé en ce que les principes actifs sont choisis parmi les hormones, les facteurs de croissance, les interleukines, les interférons, les antibactériens, les antifongiques et les biostimulants.
17. Utilisation du filament selon l'une des revendications 11 à 16 pour élaborer des matériaux textiles, notamment non tissés, tels que des pansements cicatrisants.
18. Utilisation du filament selon l'une des revendications 11 à 14 en cosmétique pour le comblement des rides.
19. Utilisation du filament selon l'une des revendications 15 ou 16 pour élaborer des systèmes adaptés au relargage contrôlé de principes actifs.
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