ES2829971T3

ES2829971T3 - Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos y usos de los mismos

Info

Publication number: ES2829971T3
Application number: ES16203710T
Authority: ES
Inventors: Geoffrey C Gurtner; Kenneth N Horne; Jayakumar Rajadas
Original assignee: Tautona Group LP
Current assignee: Tautona Group LP
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2009-09-02
Publication date: 2021-06-02
Anticipated expiration: 2029-09-02
Also published as: CA2735173A1; US9861570B2; EP2324064A1; JP2017038939A; US11154484B2; JP5722217B2; US20160074307A1; EP2324064B1; US9228027B2; JP2015144848A; US20110263724A1; CA2735173C; WO2010028025A1; EP3184552B1; EP3184552A1; US20180344610A1; JP2012501391A; AU2009288118A1; JP6334635B2; ES2658609T3

Abstract

Un método para fabricar un hilo compuesto por ácido hialurónico reticulado o sales, hidratos o solvatos del mismo, donde el método comprende las etapas siguientes: (i) mezclar ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo con agua o un tampón y un agente de reticulación para formar un gel, donde el agente de reticulación es éter diglicídico de butanodiol (BDDE); (ii) formar el gel en un hilo; y (iii) secar el hilo de ácido hialurónico reticulado; donde la etapa (ii) de formar el gel en un hilo se selecciona de uno de los siguientes: (ii-1) extruir el gel; (ii-2) enrollar el gel; (ii-3) colocar el gel en un molde; (ii-4) permitir que el gel se estire en un hilo bajo la influencia de la gravedad o utilizando la fuerza centrífuga; (ii-5) cortar el gel entre placas de vidrio paralelas cargadas; (ii-6) confinar el gel en una ranura modelada sobre un elastómero y estirar entonces el elastómero; y (ii-7) confinar el gel en una estructura tubular permeable que permita la deshidratación del hilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos y usos de los mismos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio en virtud de 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud provisional estadounidense con n.° de serie 61/190.866, presentada el 2 de septiembre de 2008.

Campo

La presente invención se refiere en general a hilos de ácido hialurónico, y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos y a usos de los mismos, por ejemplo, en aplicaciones estéticas (por ejemplo, rellenos dérmicos), cirugía (por ejemplo, suturas), administración de fármacos, terapia de heridas con presión negativa, vendajes de heridas húmedas, etc.

Antecedentes

El ácido hialurónico es un polisacárido lineal (es decir, un glucosaminoglicano no sulfatado) que consiste en una unidad de disacárido repetida de p-D-N-acetilglucoamina unida alternativamente y ácido p-D-glucurónico (es decir, (-4GlcUAp1-3GlcNAcp1-)ⁿ) que es un componente principal de la matriz extracelular y se encuentra, por ejemplo, en tejido conectivo, epitelial y neuronal. El ácido hialurónico natural es altamente biocompatible debido a su falta de especificidad de especie y órgano y, por lo tanto, se usa a menudo como biomaterial en ingeniería de tejidos y como ingrediente común en diversos rellenos dérmicos.

Se han sintetizado diversas formas químicamente modificadas de ácido hialurónico (por ejemplo, formas reticuladas, formas iónicamente modificadas, formas esterificadas, etc.) para abordar un problema significativo asociado con el ácido hialurónico natural que tiene poca estabilidad in vivo debido a la rápida degradación e hidrólisis enzimática. Actualmente, el ácido hialurónico o versiones reticuladas del mismo se usan en diversas formas de gel, por ejemplo, como rellenos dérmicos, barreras contra adherencias, etc.

Por ejemplo, el documento US 2004/0127698 A1 describe un método para producir material de hialuronato doblemente reticulado, en el que el material de hialuronato se hace reaccionar de manera secuencial con un compuesto de epóxido y un compuesto de dicarbodiimida, aumentando de ese modo la resistencia a la biodegradación. El documento KR 2008/0062092 describe un método para preparar un sistema de soporte celular que está formado por un hilo que comprende hialuronato de sodio que se reticula con BDDE.

Sin embargo, existen problemas sustanciales con el uso de geles de ácido hialurónico o las versiones reticuladas de los mismos. En primer lugar, la fuerza requerida para dispensar geles de ácido hialurónico o versiones reticuladas del mismo no es lineal, lo que causa la “bola” inicial que muchos médicos informan cuando inyectan ácido hialurónico o versiones reticuladas del mismo. En segundo lugar, dispensar con precisión geles de hialurónico en lugares específicos es muy difícil porque dichos geles tienen poca resistencia mecánica. Además, el gel ocupará el espacio de menor resistencia lo que hace que su uso en muchas aplicaciones (por ejemplo, tratamiento de arrugas finas) sea problemático.

Por consiguiente, lo que se necesita son nuevas formas físicas de ácido hialurónico o versiones reticuladas del mismo que puedan dispensarse uniformemente en lugares específicos independientemente de la resistencia del tejido. Tales nuevas formas pueden tener usos particulares, por ejemplo, en aplicaciones estéticas y quirúrgicas, suministro de fármacos, tratamiento de heridas y apósitos para heridas.

Resumen

El alcance de esta invención se define por las reivindicaciones. Las realizaciones en la descripción en relación con métodos de tratamiento quirúrgicos o terapéuticos no están cubiertas por las reivindicaciones. Cualquier “aspecto”, “realización” o “ejemplo” que se divulgue en la descripción pero que no esté cubierto por las reivindicaciones, debe considerarse que se presenta únicamente con fin ilustrativo.

En un primer aspecto, se proporciona un método para fabricar un hilo de ácido hialurónico reticulado o sales, hidratos o solvatos del mismo. El ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo, se mezclan con agua o un tampón y éter diglicídico de butanodiol (BDDE) como agente de reticulación para formar un gel. El gel se extruye para formar un hilo. El hilo se seca entonces para proporcionar un hilo de ácido hialurónico reticulado.

En un segundo aspecto, se proporciona un hilo de ácido hialurónico reticulado, o sales, hidratos o solvatos del mismo. En un tercer aspecto, se proporciona un método para tratar una arruga en un sujeto que lo necesita. Un hilo de ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo o un hilo de ácido hialurónico reticulado o sales, hidratos o solvatos del mismo o una combinación de los mismos, está unido al extremo proximal de una aguja. El extremo distal de la aguja se inserta a través de la superficie de la piel del sujeto en la dermis adyacente a o dentro de la arruga. La dermis del sujeto en la base de la arruga se atraviesa con la aguja. A continuación, la aguja sale de la superficie de la piel del sujeto y se arrastra distalmente hasta que se retira de la piel del sujeto de tal forma que se arrastra del hilo hacia la ubicación previamente ocupada por la aguja. El exceso de hilo se corta desde la aguja en la superficie de la piel del sujeto.

También se describen en el presente documento realizaciones de referencia en relación con métodos para usar hilos de ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo o hilos de ácido hialurónico reticulado o sales, hidratos o solvatos del mismo o combinaciones de los mismos, por ejemplo, como rellenos dérmicos, barreras contra adherencias, apósitos de heridas incluyendo apósitos de heridas de presión negativa, suturas, etc. También se proporcionan métodos para usar hilos de ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo o hilos de ácido hialurónico reticulado o sales, hidratos o solvatos del mismo, o combinaciones de los mismos, por ejemplo, en cirugía, oftalmología, cierre de heridas, administración de fármacos, etc.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 ilustra un hilo unido al extremo proximal de un aguja, en su totalidad;

a Fig. 2A ilustra una vista en primer plano de un hilo insertado en el diámetro interior de una aguja;

a Fig. 2B ilustra una vista en primer plano del extremo proximal de una aguja sólida con el hilo superpuesto a la aguja; a Fig. 3A ilustra una arruga facial fina en la región periorbitaria de un ser humano;

a Fig. 3B ilustra una aguja e hilo que se insertan en la dermis de la arruga en el extremo medial;

a Fig. 3C ilustra la aguja que se ajusta para atravesar por debajo de la arruga;

a Fig. 3D ilustra la aguja que sale en el extremo lateral de la arruga;

a Fig. 3E ilustra la aguja que ha arrastrado el hilo al lugar que ocupaba previamente debajo de la arruga;

a Fig. 3F ilustra el hilo implantado debajo de la arruga, habiendo cortado el exceso de hilo;

a Fig. 4A ilustra una vista desde arriba hacia abajo de un varón con calvicie de patrón masculino típica;

a Fig. 4B ilustra dónde se desea el recrecimiento del cabello, teniendo en cuenta las líneas capilares;

a Fig. 4C ilustra una aguja curvada con hilo que se inserta en una línea imaginaria en la que se desea un recrecimiento del pelo;

a Fig. 4D ilustra la aguja que atraviesa la línea imaginaria, y sale de la piel;

a Fig. 4E ilustra la aguja atravesada distalmente, tirando del hilo hasta la ubicación deseada;

a Fig. 4F ilustra unas tijeras que se usan para cortar el exceso de hilo;

a Fig. 5A ilustra una vista en sección transversal de un pliegue o una arruga;

a Fig. 5B ilustra un hilo implantado bajo una arruga que no está todavía hidratado;

a Fig. 5C ilustra un hilo implantado bajo una arruga que está completamente hidratado y ha aplanado la apariencia de la superficie de la arruga;

a Fig. 6A ilustra un páncreas humano con un tumor;

a Fig. 6B ilustra una aguja curvada con un hilo unido a la misma;

a Fig. 6C ilustra una aguja curvada que atraviesa el tumor dentro del páncreas;

a Fig. 6D ilustra el resultado final de implantaciones repetidas de hilo;

a Fig. 7A ilustra múltiples capas de bobinas concéntricas de hilo, conformadas para representar un pezón humano; a Fig. 7B ilustra el implante de la Fig. 7A en sección transversal;

la Fig. 7C ilustra cómo se usaría un implante de hilo en espiral para la reconstrucción del pezón; y

La Fig. 8 ilustra cómo se usarían aguja e hilo para colocar un hilo en una localización lineal específica para promover el recrecimiento nervioso o vascular en una línea específica.

Descripción detallada

Definiciones

“Tampón” incluye, pero sin carácter limitativo, a 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, 2-amino-2-metil-1-propanol, ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ACES, ADA, ácido acético, acetato de amonio, bicarbonato de amonio, citrato de amonio, formiato de amonio, oxalato de amonio, fosfato de amonio, fosfato de amonio y sodio, sulfato de amonio, tartrato de amonio, BES, BICINE, BIS-TRIS, bicarbonato, ácido bórico, CAPS, CHES, acetato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, citrato, ácido cítrico, dietanolamina, EPP, sal disódica de ácido etilendiaminotetraacético, solución de ácido fórmico, Gly-Gly-Gly, Gly-Gly, glicina, HEPES, imidazol, acetato de litio, citrato de litio, MES, MOPS, acetato de magnesio, citrato de magnesio, formiato de magnesio, fosfato de magnesio, ácido oxálico, PIPES, solución salina tamponada con fosfato, D-tartrato de potasio piperazina, acetato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, cloruro de potasio, citrato de potasio, formiato de potasio, oxalato de potasio, fosfato de potasio, ftalato de potasio, tartrato de potasio y sodio, tetraborato de potasio, tetraoxalato de potasio dihidrato, solución de ácido propiónico, solución tampón de STE, 5,5-dietilbarbiturato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, bitartrato de sodio monohidrato, carbonato de sodio, citrato de sodio, formiato de sodio, oxalato de sodio, fosfato de sodio, pirofosfato de sodio, tartrato de sodio, tetraborato de sodio, TAPS, TES, TNT, TRIS-glicina, TRIS-acetato, solución salina tamponada con TRIS, TRIS-HCl, TRIS fosfato-EDTA, tricina, trietanolamina, trietilamina, acetato de trietilamonio, fosfato de trietilamonio, acetato de trimetilamonio, fosfato de trimetilamonio, acetato Trizma®, base Trizma®, carbonato Trizma®, clorhidrato Trizma® o maleato Trizma®.

“Sal” se refiere a una sal de ácido hialurónico, que posee la actividad deseada del compuesto precursor. Dichas sales incluyen, pero sin limitación: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ion amonio, un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), un ion de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio) o un ion aluminio; o se combina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginatos y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos, y similares.

Hilos de ácido hialurónico

La presente invención proporciona generalmente hilos de ácido hialurónico reticulado o sales, hidratos o solvatos del mismo. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico se aísla de una fuente animal. En otras realizaciones, el ácido hialurónico se aísla de la fermentación bacteriana.

En algunas realizaciones, la vida útil del hilo de ácido hialurónico reticulado o sales, hidratos o solvatos del mismo, in vivo, es de entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 24 meses. En otras realizaciones, la vida útil del hilo de ácido hialurónico reticulado o sales, hidratos o solvatos del mismo, in vivo, es de entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 12 meses. En aún otras realizaciones, la vida útil del hilo de ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo, in vivo, es de entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 9 meses.

Según la invención reivindicada, el ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo se ha reticulado con éter diglicídico de butanodiol (BDDE).

En algunas de las realizaciones anteriores, el grado de reticulación entre el ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo y el agente de reticulación está entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 20 %. En otra de las realizaciones anteriores, el grado de reticulación entre el ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo y el agente de reticulación está entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 10 %. En aún otra de las realizaciones anteriores, el grado de reticulación entre el ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo y el agente de reticulación está entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 8 %.

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo incluye uno o más agentes terapéuticos o de diagnóstico. En otra de las realizaciones anteriores, el agente de diagnóstico es proteína TB (tuberculosis) soluble. En aún otra de las realizaciones anteriores, el agente terapéutico es un anestésico incluyendo, pero sin carácter limitativo, lidocaína, xilocaína, novocaína, benzocaína, prilocaína, ropivacaína, propofol o combinaciones de los mismos. En aún otra de las realizaciones anteriores, el agente terapéutico es epinefrina, adrenalina, efedrina, aminofilina, teofilina o combinaciones de los mismos. En aun otra de las realizaciones anteriores, el agente terapéutico es toxina botulínica. En aun otra de las realizaciones anteriores, el agente terapéutico es laminina 511. En aún otra de las realizaciones anteriores, el agente terapéutico es glucosamina, que puede usarse, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad articular degenerativa. En aun otra de las realizaciones anteriores, el agente terapéutico es un antioxidante incluyendo, pero sin carácter limitativo, vitamina E o ácido all-trans retinoico tal como retinol. En aun otras de las realizaciones anteriores, el agente terapéutico incluye células madre. En aún otra de las realizaciones anteriores, el agente terapéutico es insulina, un factor de crecimiento tal como, por ejemplo, NGF (factor de crecimiento nervioso), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) o purmorfamina, deferoxamina, NGF (factor de crecimiento nervioso), dexametasona, ácido ascórbico, 5-azacitidina, pirrolopirimidina 4,6-disustituida, cardiogenoles, ADNc, ADN, iARN, BMP-4 (proteína morfogenética ósea 4), BMP-2 (proteína morfogenética ósea 2), un agente antibiótico tal como, por ejemplo, p-lactámicos, quinolonas incluyendo fluoroquinolonas, aminoglicósidos o macrólidos, un agente antifibrótico incluyendo, pero sin carácter limitativo, factor de crecimiento de hepatocitos o pirfenidona, un agente anticicatrización tal como, por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-TGF-b2 (AcM rhanti-TGF-b2), un péptido tal como, por ejemplo, péptido de unión al cobre GHK, un agente de regeneración de tejido, un esteroide, fibronectina, una citocina, un analgésico tal como, por ejemplo, HCl de tapentadol, opiáceos (p.ej., morfina, codona, oxicodona, etc.), un antiséptico, interferón alfa, beta o gamma, EPO, glucagones, calcitonina, heparina, interleucina 1, interleucina 2, filgrastim, una proteína, HGH, hormona luteinizante, factor natriurético auricular, factor VIII, factor IX u hormona estimulante de los folículos. En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo contiene una combinación de más de un agente terapéutico o agente de diagnóstico. En algunas de estas realizaciones, diferentes hilos comprenden diferentes agentes terapéuticos o agentes de diagnóstico.

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una resistencia a la tracción final de entre aproximadamente 0 Pa (0 kpsi) y aproximadamente 1,7 GPa (250 kpsi). En otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una resistencia a la tracción final de entre aproximadamente 6,9 MPa (1 kpsi) y aproximadamente 862 MPa (125 kpsi). En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una resistencia a la tracción final de entre aproximadamente 34,4 MPa (5 kpsi) y aproximadamente 689,5 MPa (100 kpsi).

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una resistencia a la tracción axial de entre aproximadamente 68,9 Pa (0,01 lb) y aproximadamente 68,9 kPa (10 lb). En otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una resistencia a la tracción axial de entre aproximadamente 689 Pa (0,1 lb) y aproximadamente 34,5 kPa (5 lb). En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una resistencia a la tracción axial de entre aproximadamente 3,5 kPa (0,5 lb) y aproximadamente 13,8 kPa (2 lb).

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo tiene un área en sección transversal de entre aproximadamente 6,5 * 106 cm2 (1 * 106 pulg.2) y aproximadamente 6,451 * 106 cm2 (1.000 * 106 pulg.2). En otras de las realizaciones anteriores, el hilo tiene un área en sección transversal de entre aproximadamente 65 * 106 cm2 (10 * 106 pulg.2) y aproximadamente 3,226 * 106cm2 (500 * 106 pulg.2). En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene un área en sección transversal de entre aproximadamente 323 x 106 cm2 (50 * 106 pulg.2) y aproximadamente 1,613 x 106 cm2 (250 * 106 pulg.2).

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo tiene un diámetro de entre aproximadamente 0,00254 mm (0,0001 pulg.) y aproximadamente 2,54 mm (0,100 pulg.). En otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene un diámetro de entre aproximadamente 0,0254 mm (0,001 pulgadas) y aproximadamente 0,05 cm (0,020 pulgadas). En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene un diámetro de entre aproximadamente 0,076 mm (0,003 pulgadas) y aproximadamente 0,25 mm (0,010 pulgadas).

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una elasticidad de entre aproximadamente el 1 % y el 200 %. En otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una elasticidad de entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 100 %. En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una elasticidad de entre aproximadamente el 10 % y el 50 %. En el presente documento, la elasticidad es el % de elongación del hilo al tiempo que conserva la capacidad de volver a la longitud inicial del hilo.

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo tiene un peso molecular de entre aproximadamente 0,1 MD y aproximadamente 8 MD (MD es un millón de Dalton). En otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene un peso molecular de entre aproximadamente 0,5 MD a aproximadamente 4 MD. En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1 MD a aproximadamente 2 MD.

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una longitud de cadena persistente de entre aproximadamente 10 nm y aproximadamente 250 nm. En otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una longitud de cadena persistente de entre aproximadamente 10 nm y aproximadamente 125 nm. En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo tiene una longitud de cadena persistente de entre aproximadamente 10 nm y aproximadamente 75 nm.

En algunas de las realizaciones anteriores, el área en sección transversal del hilo cuando está completamente hidratado se hincha entre aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 10.000 %. En otra de las realizaciones anteriores, el área en sección transversal del hilo cuando está completamente hidratado se hincha entre aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 2.500 %. En aún otra de las realizaciones anteriores, el área en sección transversal del hilo cuando está completamente hidratado se hincha entre aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 900 %.

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo se alarga cuando está completamente hidratado entre aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 1.000 %. En otra de las realizaciones anteriores, el hilo se alarga cuando está completamente hidratado entre aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 100 %. En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo se alarga cuando está completamente hidratado entre aproximadamente el 0 % y aproximadamente el 30 %.

En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo se hidrata completamente después de sumergirlo en un ambiente acuoso entre aproximadamente 1 segundo y aproximadamente 24 horas. En otra de las realizaciones anteriores, el hilo se hidrata completamente después de sumergirlo en un ambiente acuoso entre aproximadamente 1 segundo y aproximadamente 1 hora. En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo se hidrata completamente después de sumergirlo en un ambiente acuoso entre aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 5 minutos.

En algunas realizaciones, el hilo reticulado tiene una resistencia a la tracción final de entre aproximadamente 344,7 MPa (50 kpsi) y aproximadamente 517,1 MPa (75 kpsi), un diámetro de entre 0,127 mm (0,005 pulgadas) y aproximadamente 0,381 mm (0,015 pulgadas), el espesor o diámetro del hilo cuando está totalmente hidratado se hincha entre aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 100 %, y la vida útil del hilo in vivo es de aproximadamente 6 meses.

Los hilos de ácido hialurónico pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como enantiómeros o diastereómeros. En general, todos los estereoisómeros (es decir, todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados que incluyen la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas, están dentro del alcance de la presente invención.

Los hilos de ácido hialurónico pueden existir en varias formas tautómeras y mezclas de las mismas, todas las cuales están dentro del alcance de la presente invención. Los hilos de ácido hialurónico existen tanto en formas no solvatadas como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas hidratadas y solvatadas están dentro del alcance de la presente invención. Por consiguiente, todas las formas físicas de hilos de ácido hialurónico son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.

Métodos de fabricación de hilos de ácido hialurónico

La presente invención también proporciona métodos para fabricar hilos de ácido hialurónico reticulado como se ha descrito anteriormente. El ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo se mezclan con agua o un tampón y BDDE como agente de reticulación para formar un gel. El gel se extruye entonces para formar un hilo de gel. El gel se puede extruir, por ejemplo, colocando el gel en una jeringa con una boquilla, presurizando la jeringa, y trasladando linealmente la jeringa a medida que se extruye el gel de la boquilla. Las características de las boquillas, tal como el ahusamiento, la longitud y el diámetro, la presión de la jeringa, y la velocidad de traslación lineal pueden ajustarse para fabricar hilos de diferentes tamaños y características mecánicas. Otro método para fabricar un hilo de gel es enrollando el gel, es decir, como una masa, o colocándolo en un molde. Aún otro método para fabricar un hilo de gel es permitir que el gel se estire en un hilo bajo la influencia de la gravedad o utilizando la fuerza centrífuga. Otro método más para fabricar un hilo de gel es cortar el gel entre placas de vidrio paralelas cargadas. Otro método más para fabricar un hilo de gel es mediante el confinamiento del gel en una ranura modelada sobre un elastómero y estirar entonces el elastómero. Otro método más para fabricar un hilo de gel es confinar el gel en una estructura tubular permeable que permita la deshidratación del hilo y, si es necesario, controlar la naturaleza de la deshidratación ajustando parámetros ambientales tales como temperatura, presión y composición gaseosa. El hilo reticulado de ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo, se seca entonces después de la preparación. Generalmente, el gel se debe extruir o manipular de otro modo, poco después de la adición del agente de reticulación, de manera que se produzca la reticulación a medida que se seca el hilo.

En algunas realizaciones, la relación de agente de reticulación con respecto a ácido hialurónico es de entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 10 %. En otras realizaciones, la relación de agente de reticulación con respecto a ácido hialurónico es de entre aproximadamente el 0,02 % y aproximadamente el 5 %. En aún otras realizaciones, la relación de agente de reticulación con respecto a ácido hialurónico es de entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 3 %.

En algunas de las realizaciones anteriores, se incluyen uno o más agentes terapéuticos o de diagnóstico en la etapa de formación de gel.

En algunas de las realizaciones anteriores, el gel tiene una concentración en peso de ácido hialurónico de entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 10 %. En otra de las realizaciones anteriores, el gel tiene una concentración en peso de ácido hialurónico de entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 7 %. En aún otra de las realizaciones anteriores, el gel tiene una concentración en peso de ácido hialurónico de entre aproximadamente el 4 % y aproximadamente el 6 %.

En algunas de las realizaciones anteriores, las cadenas poliméricas se orientan adicionalmente a lo largo del eje del hilo al estirarse axialmente. En otra de las realizaciones anteriores, las cadenas poliméricas están orientadas a lo largo del eje del hilo por fuerza de la gravedad o fuerza centrífuga. En aún otra de las realizaciones anteriores, la fuerza de la gravedad se aplica colgando el hilo en vertical. En aún otra de las realizaciones anteriores, las cadenas poliméricas están orientadas a lo largo del eje del hilo mediante la aplicación de un potencial eléctrico a lo largo de la longitud del hilo. En aún otra de las realizaciones anteriores, las cadenas poliméricas están orientadas a lo largo del eje del hilo mediante una combinación de los métodos anteriores.

En algunas de las realizaciones anteriores, los hilos se hidratan con agua y luego se secan de nuevo. En otra de las realizaciones anteriores, las etapas de hidratación y secado se repiten múltiples veces. En aún otra de las realizaciones anteriores, las cadenas poliméricas están orientadas a lo largo del eje del hilo estirándose axialmente, mediante la aplicación de fuerza de la gravedad o fuerza centrífuga, mediante la aplicación de un potencial eléctrico a lo largo del hilo, o mediante combinaciones de las mismas. En aún otra de las realizaciones anteriores, se aplica un agente terapéutico o un agente de diagnóstico o un agente de reticulación al hilo durante la etapa de hidratación.

En algunas de las realizaciones anteriores, el gel se extruye sobre un hilo previamente fabricado para proporcionar un hilo en capas.

En otra de las realizaciones anteriores, después de la etapa de secado, el hilo se sumerge o se aclara con un agente. En algunas de las realizaciones anteriores, el agente es un agente de reticulación, un agente terapéutico o de diagnóstico.

En otra de las realizaciones anteriores, mientras el hilo se hidrata, por ejemplo después de una etapa de aclarado, el hilo se sumerge o se aclara con un agente. En algunas de las realizaciones anteriores, el agente es un agente de reticulación , un agente terapéutico o de diagnóstico.

En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo se congela y luego se descongela. En aún otra de las realizaciones anteriores, el hilo se congela y luego se descongela al menos más de una vez.

En aún otra de las realizaciones anteriores, se irradia un hilo desecado para promover la reticulación. En algunas de las realizaciones anteriores, se irradia un hilo hidratado para promover la reticulación.

En aún otra de las realizaciones anteriores, se recubre un hilo desecado o hidratado para alterar las propiedades del hilo, con un biopolímero bioabsorbible, tal como, por ejemplo, colágeno, PEG o PLGA.

Métodos de uso de hilos de ácido hialurónico

Los hilos o trenzas, cordones, mallas tejidas o estructuras tridimensionales formadas a partir de estos hilos pueden usarse, por ejemplo, para rellenar aneurismas, ocluir el flujo sanguíneo a tumores (es decir, oclusión del tumor), en cirugía de párpados, en aumento del pene (por ejemplo, para agrandar o para reducir la sensibilidad, es decir, tratamiento de la eyaculación precoz), dispositivos de administración intranasales (barrera hematoencefálica) para agentes de diagnóstico y/o terapéuticos, implantes corneales para administración de fármacos, aumento o reconstrucción de nariz, aumento o reconstrucción de labios, aumento o reconstrucción facial, aumento o reconstrucción del lóbulo de la oreja, implantes espinales (por ejemplo, para sostener un disco protruyente), relleno del conducto radicular (medicado con agente terapéutico), insuficiencia glótica, terapia fotorrefractiva con láser (por ejemplo, hilo/tejido de ácido hialurónico utilizado como almohadillado), estructuras de armazón para el crecimiento orgánico, tratamiento de la médula espinal (BDNF y NGF), en la enfermedad de Parkinson (administración estereotáctica), administración precisa de moléculas terapéuticas o de diagnóstico, en la implantación pulpar, tratamiento de sustitución del conducto radicular de la pulpa, sistemas de conformación del conducto radicular , terapia de heridas mediante presión negativa, barreras antiadherentes y apósitos para heridas.

En algunas realizaciones, los hilos, trenzas, cordones, mallas tejidas o estructuras tridimensionales que se describen en el presente documento se usan como rellenos dérmicos en diversas aplicaciones estéticas. En otras realizaciones, los hilos, trenzas, cordones, mallas tejidas o estructuras tridimensionales que se describen en el presente documento se usan como suturas en diversas aplicaciones quirúrgicas. En aún otras realizaciones, los hilos, trenzas, cordones, mallas tejidas o estructuras tridimensionales que se describen en el presente documento en cirugía oftalmológica, administración de fármacos, e inyección intraarticular.

En algunas realizaciones, los hilos, trenzas, cuerdas, mallas tejidas o estructuras tridimensionales descritas en el presente documento se usan en vendajes de heridas incluyendo vendajes de heridas con presión negativa.

En algunas realizaciones, el vendaje de heridas permanece en contacto con la herida durante al menos 72 horas. En otras realizaciones, el vendaje de heridas con presión negativa permanece en contacto con la herida durante al menos 1 semana. En todavía otras realizaciones, el vendaje de heridas permanece en contacto con la herida durante al menos 2 semanas. En todavía otras realizaciones, el vendaje de heridas permanece en contacto con la herida durante al menos 3 semanas. En todavía otras realizaciones, el vendaje de heridas permanece en contacto con la herida durante al menos 4 semanas. En las realizaciones anteriores, debe entenderse que el tejido de granulación no retiene los hilos, trenzas, cuerdas, mallas tejidas o estructuras tridimensionales descritas en el presente documento ya que estos componentes pueden absorberse completamente. En algunas de estas realizaciones, el vendaje de heridas tiene entre aproximadamente 1 cm y aproximadamente 5 cm de grosor. Por consiguiente, en algunas de estas realizaciones, puede lograrse el cierre del lecho de la herida sin cambiar el vendaje.

En algunas realizaciones, las mallas tejidas descritas en el presente documento se usan en vendajes de heridas incluyendo vendajes de heridas con presión negativa. En otras realizaciones, el vendaje incluye entre 2 y aproximadamente 10 capas de mallas tejidas.

En todavía otras realizaciones, las mallas tejidas comprenden hilos idénticos. En todavía otras realizaciones, las mallas tejidas comprenden hilos diferentes.

En algunas realizaciones, las mallas tejidas tienen entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 2 mm de grosor cuando están secas. En otras realizaciones, las mallas tejidas tienen entre aproximadamente 2 mm y aproximadamente 4 mm de grosor cuando están secas.

En algunas realizaciones, el tamaño de poro de la malla tejida es de entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 10 mm de anchura. En otras realizaciones, el tamaño de poro de la malla tejida es de entre aproximadamente 0,3 mm y aproximadamente 0,6 mm de anchura. En todavía otras realizaciones, los poros de la malla tejida están alineados. En todavía otras realizaciones, los poros de la malla tejida están escalonados. En todavía otras realizaciones, las mallas tejidas se coliman para crear poros de tamaño deseado.

En algunas realizaciones, la malla tejida es estable mecánicamente a vacío de hasta aproximadamente 75 mm de Hg. En otras realizaciones, la malla tejida es estable mecánicamente a un vacío de hasta aproximadamente 150 mm de Hg.

En algunas realizaciones, la malla tejida incluye colágeno. En otras realizaciones, el vendaje se une a una espuma de poliuretano. En todavía otras realizaciones, la espuma de poliuretano es de células abiertas. En todavía otras realizaciones, el vendaje se une a una película fina. En todavía otras realizaciones, la película fina es de silicona o poliuretano. En todavía otras realizaciones, el vendaje se une a la película fina con un adhesivo soluble en agua.

En algunas realizaciones, el hilo usado en el vendaje incluye un agente terapéutico o un agente de diagnóstico.

En algunas realizaciones, se proporciona un vendaje de heridas con presión negativa (Johnson et al., patente estadounidense n.° 7.070.584, Kemp et al., patente estadounidense n.° 5.256.418, Chatelier et al., patente estadounidense n.° 5.449.383, Bennet et al., patente estadounidense n.° 5.578.662, Yasukawa et al., patentes estadounidenses n.os 5.629.186, 5.780.281 y n.° de serie 08/951.832) para su uso en la cicatrización de heridas inducida por vacío, particularmente heridas de superficies abiertas (Zamierski patentes estadounidenses n.os 4.969.880, 5.100.396, 5,261.893, 5.527.293 y 6.071.267 y Argenta et al., patentes estadounidenses n.os 5.636.643 y 5.645.081). El vendaje incluye una almohadilla que se adapta a la ubicación de la herida, un sello estanco al aire que puede adherirse de manera retirable a la almohadilla, una fuente de presión negativa en comunicación de fluido con la almohadilla y los hilos, trenzas, cuerdas, mallas tejidas o estructuras tridimensionales descritas en el presente documento unidas a la superficie en contacto con la herida de la almohadilla. La almohadilla, el sello y la fuente de vacío se implementan tal como se describe en la técnica anterior.

En otras realizaciones, los hilos, trenzas, cuerdas, mallas tejidas o estructuras tridimensionales descritas en el presente documento son estables mecánicamente a un vacío de hasta aproximadamente 75 mm de Hg. En todavía otras realizaciones, los hilos, trenzas, cuerdas, mallas tejidas o estructuras tridimensionales descritas en el presente documento son estables mecánicamente a un vacío de hasta aproximadamente 150 mm de Hg. En todavía otras realizaciones, el vendaje incluye al menos una capa de malla tejida. En todavía otras realizaciones, el vendaje incluye entre 2 y aproximadamente 10 capas de malla tejida. En todavía otras realizaciones, la almohadilla es una espuma de poliuretano de células abiertas.

En algunas realizaciones, un tubo conecta la almohadilla a la fuente de presión negativa. En todavía otras realizaciones, se inserta un bote retirable entre la almohadilla y la fuente de presión negativa y está en comunicación de fluido tanto con la almohadilla como con la fuente de presión negativa.

En algunas realizaciones, los hilos, trenzas, cuerdas, mallas tejidas o estructuras tridimensionales descritas en el presente documento no están hidratadas. Por consiguiente, en estas realizaciones, el vendaje podría absorber exudados de la herida cuando se colocan en contacto con la herida. En otras realizaciones, los hilos, trenzas, cuerdas, mallas tejidas o estructuras tridimensionales descritas en el presente documento están hidratadas. Por consiguiente, en estas realizaciones, el vendaje podría mantener la herida húmeda cuando se coloca en contacto con la herida.

En algunas realizaciones, se conecta un orificio de entrada asociado a un fluido con la almohadilla. Por consiguiente, en estas realizaciones, podría dispensarse fluido en la herida. En algunas realizaciones, el fluido es solución salina. En otras realizaciones, el fluido contiene agentes de diagnóstico o terapéuticos.

En algunas realizaciones, los hilos, trenzas, cuerdas, mallas tejidas o estructuras tridimensionales descritas en el presente documento se usan como barreras de adhesión. En algunas realizaciones, las mallas tejidas descritas en el presente documento se usan en barreras de adhesión.

En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar una arruga en un sujeto. Por ejemplo, la arruga puede estar en la región periorbitaria como se ilustra en la Fig. 3A. El hilo puede enlazarse con un aguja como se ilustra, por ejemplo, en las Fig. 1, 2A y 2B. El extremo distal de la aguja puede insertarse a través de la superficie de la piel del sujeto hasta la dermis adyacente a o dentro de la arruga como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 3B. En algunas realizaciones, se inserta el hilo en el espacio subcutáneo en lugar de en la dermis. La aguja puede atravesar entonces la dermis del sujeto bajo la arruga como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 3C. La aguja puede salir entonces la piel del sujeto por el margen opuesto de la arruga, como se ilustra por ejemplo en la Fig. 3D. La aguja puede arrastrarse entonces distalmente hasta que se retira del sujeto de tal modo que el hilo se arrastre a la localización ocupada anteriormente por la aguja bajo la arruga, como se ilustra por ejemplo en la Fig. 3E. Finalmente, se corta el hilo en exceso de la aguja en la superficie de la piel del sujeto, lo que deja el hilo implantado como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 3F.

Aun sin desear ligarse a teoría alguna, el método anterior puede tratar exitosamente arrugas como se muestra en las Fig. 5A, 5B y 5C. Se ilustra una arruga típica en la Fig. 5A. La Fig. 5B ilustra un hilo implantado bajo una arruga que no está todavía hidratado. A medida que el hilo implantado bajo la arruga se vuelve totalmente hidratado, se alisa simultáneamente la apariencia superficial de la arruga como se ilustra en la Fig. 5C.

En algunas realizaciones, el método anterior puede usarse para rejuvenecer la piel de un sujeto que lo necesite. En muchas de estas realizaciones, el hilo incluye cantidades sustanciales de ácido hialurónico no reticulado. En algunas de estas realizaciones, el hilo incluye antioxidantes, vitamina E o retinol, o combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar la pérdida de cabello en un sujeto. Un sujeto tal como, por ejemplo, se ilustra un varón con calvicie de patrón masculino típica en la Fig. 4A y el área donde se desea el crecimiento del cabello (con líneas capilares imaginarias) se muestra en la Fig. 4B. El hilo puede enlazarse con un aguja como se ilustra, por ejemplo, en las Fig. 1, 2A, 2B y 4C. El extremo distal de la aguja se puede insertar en una de las líneas capilares como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 4C. Después, la aguja puede atravesar el área bajo la línea del cabello del sujeto y luego puede salir de la piel del sujeto como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 4D. La aguja puede arrastrarse entonces distalmente hasta que se retira del sujeto de tal modo que el hilo se arrastre a la localización ocupada anteriormente por la aguja como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 4E. Finalmente, se corta el hilo en exceso de la aguja en la superficie de la piel del sujeto, lo que deja el hilo implantado como se ilustra, por ejemplo, en la Fig. 4D.

En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar tumores en un sujeto que lo necesite. El hilo puede unirse a una aguja como se ilustra, por ejemplo, en las Figs. 1, 2A y 2B. El extremo distal de la aguja se puede insertar en el tumor del sujeto. La aguja puede atravesar entonces el tumor y luego puede salir del tumor. La aguja se puede arrastrar entonces distalmente hasta que se extrae del tumor del sujeto de tal forma que el hilo se arrastra hacia la ubicación previamente ocupada por la aguja. Finalmente, se corta el exceso de hilo de la aguja que deja el hilo implantado en el tumor del sujeto. En algunas de las realizaciones anteriores, el hilo incluye un agente anticanceroso. En algunas realizaciones, el hilo está reticulado e incluye inhibidores de Bcl-2.

En una realización ejemplar, los métodos de la presente invención pueden usarse para tratar tumores pancreáticos. La Fig. 6A ilustra un páncreas humano con un tumor mientras que la Fig. 6B ilustra una aguja con un hilo unido a la misma. Se puede acceder al páncreas mediante cirugía o métodos mínimamente invasivos, tal como por laparoscopia. El extremo distal de la aguja se puede insertar en el tumor pancreático. La aguja puede atravesar el tumor pancreático como se ilustra en la Fig. 6C y luego puede salir del tumor. La aguja se puede arrastrar entonces distalmente hasta que se extrae del tumor pancreático de tal forma que el hilo se arrastra hacia la ubicación previamente ocupada por la aguja. Finalmente, se corta el exceso de hilo de la aguja que deja el hilo implantado en el tumor pancreático. El proceso puede repetirse cualquier cantidad de veces para proporcionar, como se ilustra en la Fig. 6D, un tumor pancreático que ha sido implantado con varios hilos. En algunas realizaciones, el hilo incluye un agente anticanceroso.

En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar una vena varicosa en un sujeto que lo necesite. El hilo puede enlazarse con un aguja como se ilustra, por ejemplo, en las Fig. 1, 2A y 2B. El extremo distal de la aguja se puede insertar en la vena varicosa del sujeto. La aguja puede atravesar la vena varicosa y luego puede salir de la vena. La aguja se puede arrastrar entonces distalmente hasta que se extrae de la vena varicosa del sujeto de tal forma que el hilo se arrastra hacia la ubicación previamente ocupada por la aguja. Finalmente, se corta el exceso de hilo de la aguja que deja el hilo implantado en la vena varicosa del sujeto. En algunas realizaciones, la aguja es flexible. En otras realizaciones, el hilo se enrolla cuando se hidrata, ocluyendo más fácilmente el vaso.

En algunas realizaciones, se proporciona un método para la reconstrucción de pezón donde un implante cilíndrico tridimensional compuesto por hilos entrecruzados se implanta bajo la piel. El implante puede incluir agentes terapéuticos, por ejemplo, compuestos de adhesión de condrocitos. La Fig. 7A ilustra un implante de múltiples capas de espirales de hilos concéntricos conformados para representar un pezón, mientras que la Fig. 7B muestra una sección transversal del implante de la Fig. 7A. La Fig. 7C ilustra cómo se podría usar el implante de la Fig. 7A para la reconstrucción del pezón.

En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para el recrecimiento de nervios o vasos. Como se ilustra en la Fig. 8, se puede usar una aguja para colocar un hilo en una línea específica que podría promover la regeneración nerviosa o vascular.

Ejemplos

La presente invención se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos. Resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden ponerse en práctica muchas modificaciones, tanto en materiales como en métodos, sin apartarse del alcance de la invención actual.

En los ejemplos, los hilos de ácido hialurónico reticulado son según la invención reivindicada. Los hilos de ácido hialurónico que no se han reticulado se refieren a realizaciones de referencia.

Ejemplo 1: Síntesis de un hilo reticulado

Se fabricó un hilo reticulado de un diámetro entre 0,10 mm (0,004 pulgadas) y 0,15 mm (0,006 pulgadas) formando un gel con una concentración de ácido hialurónico al 5 % y BDDE al 0,4 %, en peso con el resto compuesto por agua. Se utilizó una boquilla de punta cónica con un diámetro interno de 0,5 mm (0,02 pulgadas), una presión de jeringa de 137,9 kPa (20 psi) y una velocidad de traslación lineal acorde con la velocidad de eyección del gel desde la jeringa para extruir el gel en forma de hilo. Sin embargo, existen numerosas combinaciones de parámetros de extrusión que pueden formar un hilo del espesor deseado. El hilo se secó y luego se aclaró con agua que hidrataba el hilo, que después se estiró durante el secado. En el transcurso de múltiples ciclos de aclarado y secado, la longitud total del hilo se aumentó entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 100 %. El hilo fabricado como se ha descrito anteriormente fallará a una fuerza de tracción de entre aproximadamente 0,25 kg y aproximadamente 1,50 kg y se hinchará en diámetro en aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 100 % cuando se hidrate. Puede persistir in vivo como un hilo entre 1 y 9 meses.

Ejemplo 2: Tratamiento de arrugas de un cadáver con hilos de ácido hialurónico

Se fijaron agujas hipodérmicas (22 a 25 Ga) con hebras sencillas o dobles de hilos de ácido hialurónico, que variaban de espesores de 0,10 mm (0,004 pulgadas) a 0,20 mm (0,008 pulgadas). Se usaron hilos no reticulados e hilos reticulados usando BDDE. Las agujas fueron capaces de atravesar arrugas en una cabeza de cadáver de una mujer de 50 años, tal como el pliegue nasolabial, perioral, periorbitarias, músculo frotal (frente) y glabelar. La aguja fue capaz de arrastrar el hilo a través de la piel de forma tal que el hilo se ubicó donde se insertó previamente la aguja.

Ejemplo 3: Colocación de hilos de ácido hialurónico en perros

Se realizaron estudios caninos agudos y crónicos. Se fijaron agujas hipodérmicas (22 a 25 Ga) con hebras sencillas o dobles de hilos de ácido hialurónico, que variaban de espesores de 0,10 mm (0,004 pulgadas) a 0,2 mm (0,008 pulgadas). Se usaron hilos no reticulados e hilos reticulados usando BDDE. En todos los casos, la aguja fue capaz del tirar del hilo o los hilos enlazados hasta la dermis. En cuestión de minutos, la mayoría de los hilos produjeron un impacto visible sobre la superficie de la piel de los animales en forma de una protuberancia lineal.

Ejemplo 4: Comparación de la resistencia a la tracción de diferentes hilos de ácido hialurónico

La resistencia a la tracción de un hilo auto-reticulado de ácido hialurónico se comparó con un hilo reticulado usando el método del Ejemplo 1. Un hilo de ácido hialurónico no reticulado se congeló y se descongeló repetidamente, replicando un método de auto-reticulación de ácido hialurónico (Ref. Patente USPTO 6.387.413). Todas estas muestras presentaban una menor fuerza de tracción hasta el fallo que un hilo fabricado usando los mismos parámetros de extrusión y reticulado usando BDDE como se ha descrito anteriormente.

Claims

REIVINDICACIONESi. Un método para fabricar un hilo compuesto por ácido hialurónico reticulado o sales, hidratos o solvatos del mismo, donde el método comprende las etapas siguientes:(i) mezclar ácido hialurónico o sales, hidratos o solvatos del mismo con agua o un tampón y un agente de reticulación para formar un gel, donde el agente de reticulación es éter diglicídico de butanodiol (BDDE);(ii) formar el gel en un hilo; y(iii) secar el hilo de ácido hialurónico reticulado;donde la etapa (ii) de formar el gel en un hilo se selecciona de uno de los siguientes:

(ii-1) extruir el gel;
(ii-2) enrollar el gel;

(ii-3) colocar el gel en un molde;

(ii-4) permitir que el gel se estire en un hilo bajo la influencia de la gravedad o utilizando la fuerza centrífuga;

(ii-5) cortar el gel entre placas de vidrio paralelas cargadas;

(ii-6) confinar el gel en una ranura modelada sobre un elastómero y estirar entonces el elastómero; y (ii-7) confinar el gel en una estructura tubular permeable que permita la deshidratación del hilo. 2. Un método según la reivindicación 1, donde se incluyen uno o más agente(s) terapéutico(s) y/o agente(s) de diagnóstico en la etapa de formación de gel (i).
3. El método según las reivindicaciones 1 ó 2, donde el gel se extruye colocando el gel en una jeringa con una boquilla, presurizando la jeringa, y trasladando linealmente la jeringa a medida que se extruye el gel de la boquilla.
4. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la relación de agente de reticulación con respecto a ácido hialurónico es de entre el 0,01 % y el 10 %.
5. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el gel tiene una concentración en peso de ácido hialurónico de entre el 0,1 % y el 10 %.
6. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las cadenas de ácido hialurónico se orientan a lo largo del eje del hilo mediante uno de los siguientes:

(a) estirado axial del hilo;

(b) colgado vertical del hilo;

(c) aplicación de un potencial eléctrico a lo largo de la longitud del hilo; y/o

(d) una combinación de los anteriores (a) a (c).
7. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además hidratar el hilo con agua y secar luego el hilo.
8. El método según la reivindicación 7, donde las etapas de hidratación y secado se repiten múltiples veces.
9. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el hilo se congela y luego se descongela, preferiblemente al menos más de una vez.
10. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el hilo desecado se irradia para promover la reticulación.
11. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el hilo desecado se recubre para alterar las propiedades del hilo con un biopolímero bioabsorbible que es preferiblemente polietilenglicol (PEG) o poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA).
12. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el hilo desecado tiene un diámetro de entre 0,0001 pulgadas (0,00254 mm) y 0,100 pulgadas (2,54 mm).
13. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el hilo tiene un peso molecular de entre 0,1 MDa y 8 MDa y/o una longitud de cadena persistente de entre 10 nm y 250 nm.
14. Un hilo que puede obtenerse mediante el método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Un método para tratar una arruga en un sujeto, que comprende:

enlazar el hilo según la reivindicación 14 con una aguja;

insertar el extremo distal de la aguja a través de la superficie de la piel del sujeto hasta la dermis del sujeto adyacente a la arruga;

atravesar la dermis del sujeto bajo la arruga con la aguja;

forzar la aguja a través de la superficie de la piel del sujeto; y

cortar el hilo de la aguja en la superficie de la piel del sujeto.