CZ302504B6 - Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace - Google Patents
Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302504B6 CZ302504B6 CZ20090836A CZ2009836A CZ302504B6 CZ 302504 B6 CZ302504 B6 CZ 302504B6 CZ 20090836 A CZ20090836 A CZ 20090836A CZ 2009836 A CZ2009836 A CZ 2009836A CZ 302504 B6 CZ302504 B6 CZ 302504B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- polysaccharide
- aldehyde
- water
- oxidized
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 26
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 26
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 title claims abstract 8
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims description 11
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 59
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002271 geminal diols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 claims description 33
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 2
- 238000002715 modification method Methods 0.000 claims 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 41
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 41
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 abstract 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000000914 diffusion-ordered spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000522262 Andira inermis Species 0.000 description 1
- KMLONNDXWAQAPV-UHFFFAOYSA-N Angelin Natural products COc1cc(OCC=C(C)C)c2C=CC(=O)Oc2c1C(=O)C=C(C)C KMLONNDXWAQAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMUGVNEWCZUAA-WOWYBKFKSA-N Umbelliprenin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=CC=C21 GNMUGVNEWCZUAA-WOWYBKFKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical group NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- -1 amino-substituted hyaluronan Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 description 1
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká prípravy a modifikace derivátu kyseliny hyaluronové s aldehydickou skupinou v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu. Oxidaci kyseliny hyaluronové lze provést pomocí cinidla Dess-Martin periodinane (DMP). Pripravený aldehyd, který je ve vode ve forme geminálního diolu, lze použít na vázání aminu, diaminu, aminokyselin, peptidu a jiných sloucenin obsahujících aminoskupinu, napr. pomocí reduktivní aminace s NaBH.sub.3.n.CN ve vode nebo v systému voda-organické rozpouštedlo. V prípade použití diaminu nebo sloucenin s obsahem trí nebo víc aminoskupin, je možné pripravit sítované deriváty hyaluronanu. Sítované deriváty lze pripravit i reakcí aldehydu s hyaluronanem substituovaným aminoalkylovou skupinou HA-alkyl-NH.sub.2.n..
Description
Oblast techniky
Vynález se týká přípravy derivátu kyseliny hyaluronové, který obsahuje místo primární hydroxylové skupiny -CH3-OH skupinu aldehydickou -CH-O. Oxidaci lze provést pomocí činidla DMP (Dess-Martin Periodinane) v polárních aprotických rozpouštědlech,
DMP Dess-Martin periodinane kde rozpouštědlo zahrnuje například dimethylsulfoxid.
Dosavadní stav techniky
2o Kyselina hyaluronová je významným polysacharidem složeným ze dvou opakujících se jednotek, p-(l,3)-D-glukuronové kyseliny a β-(1,4>.VacetylDglukosaminu. Vyznačuje se velkou molekulovou hmotností 5.104 až 5.10ó g.moE1, která závisí na způsobu izolace a výchozím materiálu. Kyselina hyaluronová, respektive její sodná sůl hyaluronan, je nezbytnou součástí pojivových tkání, synoviální tekutiny kloubů, hraje významnou roli v řadě biologických procesů jako hydratace, organizace proteoglykanů, diferenciace buněk, proliferace a angiogenese. Tento značně hydrofilní polysacharid je ve vodě rozpustný ve formě soli v celé šíři pH.
Schéma 1 Kyselina hyaluronová
Oxidace kyseliny hyaluronové
Oxidace polysacharidů je proces, ve kterém dochází ke změně oxidačního stupně funkčních sku35 pin polysacharidu. Nej častěji dochází ke vzniku karboxylových kyselin nebo aldehydů, jejichž přítomnost může výrazně změnit vlastnosti polysacharidů. Reakce se nejčastěji provádí působením činidel, které obsahují atomy ve vyšších oxidačních stupních.
Selektivní oxidace sacharidů na primární hydroxylové skupině byla popsána Angelinem v článku 40 (European Journal of Organic Chemistry 2006, 19, 4323 až 4326). Autoři použili systém 2,2,6,6tetramethyl-l-piperidinyloxyl radikálu TEMPO / TCC v DMF při teplotě 0 °C. Hlavním produktem byl příslušný aldehyd.
Oxidace cyklodextrinu na monoaldehyd byla popsána Comwellem v časopisu (Tetrahedron Let45 ters 1995, 36, (46), 8371 až 8374). Oxidace proběhla po přidání oxidačního činidla Dess-Martin
- I · periodinane (DMP) v DMSO nebo v DMF při 20 °C. DMP jako činidlo je známé pro oxidaci nízkomolekulárních primárních alkoholů na aldehydy, ale jen v bezvodých podmínkách, protože se ve vodě rychle rozkládá. Proto není DMP jakožto modifikační činidlo pro extrémně hydrofi lni kyselinu hyaluronovou očekávatelnou volbou.
Oxidace primární hydroxylové skupiny hyaluronanu na karboxylovou kyselinu byla uskutečněna pomocí 2,2,6,6-tetramethy 1-1 -piperidinyloxyI radikálu (TEMPO) a NaOCl při pH 10,2 a teplotě 0 °C (Schéma 2) (Carbohydr Res 2000, 327, (4), 455 až 61).
TEMPO
NaOCl
CO2Na NaO,C
ÓH
O
HO
O, /
NH'
CH3CO
Schéma 2 Oxidace na karboxylovou kyselinu
Podobně jako u jiných polysacharidu byla pozorována vysoká regioselektivita a mírná degradace 15 polymeru. Zvýšení koncentrace solí (NaBr, NaCl, Na3SO4) v roztoku vedlo ke snížení rychlosti oxidace. Aldehydy jako produkty této oxidace ale nejsou v tomto Článku zmíněné.
Oxidace hyaluronanu pomocí systému TEMPO/NaCIO byla zachycena v přihlášce (WO 02/18448 A2). Autoři se zabývali také interakcemi perkarboxylováných polysacharidu za vzniku biologických komplexů.
Rychlost oxidace HA a různých polysacharidu pomocí jodistanu sodného studoval Scott a kol. (Schéma 3) (Histochemie 1969, 19,(2), 155 až 61).
NalO.
CO, Na HO
CH3CO
Oxidace nadialdehyd
Faktory jako délka řetězce, substituce, konfigurace polymerů a teplota byly studovány a kvantifí30 kovány. Použití NaIO4 na oxidaci hyaluronanu bylo také popsáno v patentech (US 6 683 064 a US 6 953 784).
Modelové reakce nízkomolekulárních analogů HA ve fysiologickém pufru byly podrobně studovány v článku (Carbohydr Res 1999, 321, (3 až 4), 228 až 34). Pomocí GC-MS byly identifíko35 vány produkty oxidace glukuronové a glukosaminové části. Výsledky také naznačují, že oxidace probíhá primárně na glukuronové části, přičemž kyseliny meso-vinná je hlavní produkt a může sloužit jako biomarker oxidace hyaluronanu.
Ve spise WO 99/57158 autoři popisují oxidaci primárních alkoholů, zejména v karbohydrátech, při které dochází k selektivní oxidaci na aldehydy a karboxylové kyseliny. Ačkoli je v anotaci zmíněna přítomnost aldehydu jako produktu, aldehyd není uvedený aní v nárocích, ani v příkladech, a některé příklady dokonce explicitně uvádí, že po reakci nebyl detekován aldehyd. V příkladech je mj. uvedena také oxidace kyseliny D-glukuronové. Výsledkem je zrušení sacharidického cyklu za vzniku kyseliny glukarové, což je pro způsob podle vynálezu nežádoucí. Dále spis vysloveně uvádí, že proces vede k selektivnímu vzniku kyseliny, zatímco aldehyd, pokud je přítomen, tak jen jako vedlejší produkt.
Glenn D. Prestwich v internetovém článku Biomaterials from Chemically-Modifíed Hyaluronan, 29.3.2001 http.7/glvcoforum.gr.ip/science/hyaluronan/HA 18/HA18E.html popisuje využití derivátů hyaluronanu k vázání nukleofilů, ale oxidovaných v poloze 2,3 glukuronové části póly sacharidu. Nevýhodou je výše uvedené štěpení cyklu a následná nalomená struktura spojených sacharidických cyklů.
Využití HA oxidované na aldehyd v síťovacích reakcích
Využití oxidované HA na přípravu síťovaných hydrogelů popsal Weng a kol. (Schéma 4) (J Biomed Mater Res A 2008, 85, (2), 352 až 65). V tomto případě byly použity dva prekurzory, částečně oxidovaný hyaluronan a želatina.
Schéma 4 Síťovací reakce oxidovaného hyaluronanu a želatiny
Fyzikáině-chemické vlastnosti výsledných hydrogelů byly objasněny pomocí instrumentálních metod FT-1R, SEM (skenovací elektronová mikroskopie) a reometrií. Zvýšení oxidačního stupně hyaluronanu vedlo ke zvýšení kompaktnosti materiálu a ke snížení schopnosti absorbovat vodu. Na studium interakce buňka- hydrogel byty použity dermální fibroblasty. Studovaný hydrogel i jeho degradační produkty byly biokompatibilní, jak se ukázalo po stanovení dlouhodobé viability. Hydrogel, který byl osazen buňkami, podléhal během 4 týdnů degradaci spojené se ztrátou soudržnosti materiálu. Dobrá biokompatibilita a biodegradabilita byla demonstrována při použití těchto hydrogelů jako podkožních implantátů u myší. Nakonec, in vitro a in vivo uložení extracelulámího matrixu v hydrogelu bylo prokázáno pomocí SEM analýzy.
V dalším článku Wenga a kol (Biomaterials 2008, 29, (31), 4149 až 56) byla popsána metoda přípravy síťované HA z oxidovaného hyaluronanu a želatiny metodou water-in-oil-emulsion, kde se tvoří 3D hydrogel bez přítomnosti externího linkeru. V této práci se pomocí HPLC studovalo také zachycení modelových látek do struktury hydrogelu (encapsulation) ajejich uvolňování pomocí makrofágů.
Přípravu elastických hydrogelů spojením HA oxidované na HA-aldehyd pomocí jodistanu sodného, a HA modifikované s dihydrazidem kyseliny adipové, popsal Sahiner a kol. (Schéma 5) (J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2008, 19, (2), 223 až 43).
-3 CZ 302504 B6
Schéma 5 Příprava síťovaného hyaluronanu
Jak ukázalo MTT stanovení, výsledné deriváty neměly pozorovatelný efekt na proliferaci fíbroblastů.
Podstata vynálezu io
Podstatou vynálezu je postup, při kterém dochází k oxidaci primární hydroxylové skupiny kyseliny hyaluronové v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd. Reakce probíhá v aprotickém prostředí pri použití oxidačního činidla Dess-Martin period i na ne DMP. Navrhovaný postup je originální v tom, že zavádí aldehydickou skupinu selektivně do polohy 6 glukosaminové části hyaluronanu (schéma 6, struktura 3). Postupy, které byly doposud popsané, zavádí buď aldehydickou skupinu do poloh 2 a 3 glukuronové části hyaluronanu, přičemž dochází k otevření sacharidového cyklu (schéma 6, struktura 2), nebo zavádí do polohy 6 glukosaminové části hyaluronanu skupinu karboxylovou (schéma 6, struktura 1).
COOH HO-
CHaCO7
NH'
Schéma 6 Oxidace hyaluronanu, reakční produkty
-4 CZ 302504 B6
Způsob podle vynálezu je výhodnější v tom, že příslušný produkt oxidace (struktura 3, schéma 6) má zachovanou strukturu spojených sacharidových cyklů. U produktu oxidovaného na díaldehyd (struktura 2, schéma 6) je cyklus zrušen, což má za následek „nalomení“ linearity řetězce, a tím pádem výraznou změnu 3D struktury polysacharidu v porovnání s nemodifikovaným hyaluronanem. U produktu oxidovaného na karboxylovou kyselinu (struktura 1, schéma 6) sice nedochází k „nalomení“ linearity řetězce, ale vzniklá karboxylová skupina neumožňuje takové rozmanité možnosti modifikace (vázání) jako skupina aldehyd i cká. Protože karboxylová skupina už součástí nemodifikovaného polysacharidu je, dochází při oxidaci na strukturu 1 (schéma 6) jenom io k zvýšení polarity polysacharidu, ale ne ke vzniku nové kvality využitelné pro vázání jiných substituentů.
Je známo, že aldehydická skupina s navázaným alkylem ve vodě existuje ve formě tzv. geminálního diolu HA-CH(OH)2, který reaguje s nukleofily podobně jako aldehyd. Pomocí NMR spek15 troskopie bylo prokázáno, že hyaluronan oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části (produkt 3) existuje ve vodných roztocích z více než 95 procent ve formě geminálního diolu.
Ve způsobu podle vynálezu se kyselina hyaluronová rozpustí v polárních aprotických rozpouštědlech například v DMSO, pak se přidá oxidační činidlo a směs se míchá při teplotě 10 až 50 °C po dobu 5 min až 150 h, s výhodou při 20 °C po dobu 10 hodin.
Připravený oxidovaný hyaluronan lze použít na vázání sloučenin, které obsahují například amino skupinu. Vázání lze provést buď ve formě iminů nebo po redukci ve formě aminu (reduktivní aminace) (schéma 7):
HA—CHO amin
redukce
Schéma 7 Vázání aminů na oxidovaný hyaluronan
3o Oba stupně této modifikace probíhají ve vodě, na redukci se používá například NaBH^CN. Oba stupně reakce popsané ve schématu 7 lze provést v jednom stupni najednou.
Modifikace derivátu kyseliny hyaluronové se dosáhne reakcí oxidovaného derivátu s aminem obecného vzorce H2N-R nebo hyaluronanem substituovaným skupinou -R-NH2, kde R je alky35 lovy, lineární nebo rozvětvený řetězec Cl až C30 volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin. Tímto aminem může být alky lamin, například buty lamin nebo hexandiamin, aminokyselina, peptid nebo poiysacharid obsahující volnou amino skupinu. V případě použití diamínu nebo sloučenin s obsahem tří nebo víc aminoskupin, je možné připravit síťované deriváty hyaluronanu. Síťované deriváty lze připravit i reakcí aldehydu s hyaluronanem substi40 tuovaným am i noal kýlovou skupinou HA-alkyl-NH2.
Příklady provedení vynálezu
DS = stupeň substituce - 100 % * molární množství navázaného substituentu / molární množství všech dimerů polysacharidu
Zde používaný výraz ekvivalent (eq) se vztahuje na dimer kyseliny hyaluronové, není-ti uvedeno jinak. Procenta se uvádějí jako hmotnostní procenta pokud není uvedeno jinak.
-5C7. 302504 B6
Molekulová hmotnost výchozího hyaluronanu (zdroj: CPN spol. s r.o., Dolní Dobrouč, ČR) byla stanovena metodou SEC-MALLS.
Příklad 1 Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP
Do jednoprocentního roztoku kyseliny hyaluronové (OJ g, 20 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (0,2 eq) v DMSO (1 ml). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0J% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR) 'HNMR(D2O) HSQC (D2O) lilR(KBr) δ 5,26 (s, 1H, polymer-C//(OH)2) cross signál 5,26 ppm('H) - 90 ppm (13C) (polymer-C7/(OH)2) 1740 cm '-CH=O
Příklad 2 Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP
Do 0,5procentního roztoku sodné soli kyseliny hyaluronové (OJ g, 600 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (0,2 eq) v DMSO (1 ml). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0J% NaCl, 0J% NaHCOJ 3 krát Slitrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Příklad 3 Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP
Do jednoprocentního roztoku kyseliny hyaluronové (OJ g, 20 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (OJ eq) v DMSO (1 ml). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0J% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 50 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Příklad 4 Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP
Do jednoprocentního roztoku kyseliny hyaluronové (OJ g, 20 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (OJ eq) v DMSO (í ml). Směs se míchala 1 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCOJ 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 30 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Příklad 5 Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP
Do jednoprocentního roztoku kyseliny hyaluronové (OJ g, 20 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (0,2 cq) v DMSO (1 ml). Směs se míchala 1 h při teplotě 50 °C. Roztok pak byl zředěn na
-6CZ 302504 B6
0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCOJ 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Příklad 6 Reakce oxidovaného hyaluronanu s aminem
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS-30%. io příklad 4) ve vodě se přidal butylamin (0,4 eq). Směs se míchala 24 h pri teplotě 20 °C. Roztok pak byl srážen dvojnásobným množstvím acetonu a 0,1 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, filtrován a sušen ve vakuu. Výsledný žlutý materiál byl pak analyzován.
UV-VIS 328nm, rw/ přechod -UH=N15
Příklad 7 Reakce oxidovaného hyaluronanu s butylaminem a následné redukce
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=50%, 2o příklad 3) ve vodě se přidal butylamin (0,4 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C.
Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN v 0,5 ml vody (3 eq). Směs se míchala 24 h pri teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1 % NaCl, 0,1% NaHCOJ 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 51itrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 35 % (stanoveno z NMR) 'H NMR (D2O) Ó 3,05 (m, 2H, poiymer-CH2-NH-C772-X 1,60 (m, 2H, polymer-CH2NH-CH2~CH2-), 1,35 (m, 2H, polymer-CH2-NH-CH2^H2 C//2-), jo 0,85 (m, 3H,-CH2-C//3)
DOSY NMR (D2O) logD (0,85 ppm, -UH2-C77J —10,3 m2/s logD (1,35 ppm, poiymer-CH2-NH-CH2-CH2-C/72-) ~ 10,3 m2/s logD (1,60 ppm, polymer-CH2-NH-CH2-C7/2-) ~ 10,3 m2/s logD (3,05 ppm, polymer-CH2-NH-C//2~) ~ 10,3 nr/s logD (2,03 ppm, polymer-C//3-CO-NH-polymer) - 10,3 m2/s logD (H2O) - -8,6 m2/s
Příklad 8 Reakce oxidovaného hyaluronanu s diaminem a následná redukce
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=50 %, příklad 3) ve vodě se přidal hexandiamin (0,4 eq). Směs se míchala 24 h pri teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (3 eq) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při tep45 lotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 35 % (stanoveno z NMR) 'H NMR (D2O) δ 3,12 (m, 2H, polymer-UH2-NH-C7/2-), 3,02 (m, 2H, C//2NHJ, 1,7 (m, 4H, -NH-CH2-CH2-€H2-C//2J. 1,45 (m, 4H, -NHCH2-CH2-C7/2-C7/2<Tl2-)
-7CZ 3(12504 B6
DOSY NMR (D2O) logD (1,45 ppm, -NH-CH2-CH2-C//2-C//2-CH2-) ~ 10,5 nr/s logD (1,7 ppm, -NH-CH2-C//2-CH2-CH2-C/í2-) - 10,5 m2/s logD (3,02 ppm, -C/A-Nhl·) ~ 10,5 m2/s logD (2,03 ppm, C/Λ CO NH polymer) -- 10,5 m2/s logD (tf2O) - -8,7 nr/s
Příklad 9 Reakce oxidovaného hyaluronanu s amino- hyaluronanem
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS-30%. příklad 4) ve vodě se přidal jednoprocentní vodný roztok derivátu hyaluronanu substituovaného hexandiaminem (1 eq, DS=35 %, příklad 8) při teplotě 20 °C. Po několika minutách vypadla nerozpustná kompaktní gumovitá sraženina, která byla mechanicky rozbitá na malé kousky, které byly odfiltrovány a sušeny pri sníženém tlaku.
FT-IR(KBr) 1700 cm 1
Příklad 10 Reduktivní aminace oxidovaného hyaluronanu s lysinem
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=30%, příklad 4) ve vodě se přidal lysin (0,3 eq). Směs se míchala 24 h pri teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (3 eq) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCI, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován,
DS 25 % (stanoveno z NMR)
Ή, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 1,33 (m, 2H, -CH-CH2%.V/2-), 1,48 (m, 2H, -<HCIF-CIF-C/A--), 1,55 (m, IH, -CH-C//H-), 1,63 (m, IH, -CHCHH-), 2,62 (m, 2H, -CHCH2-CH2-CH3-O//2-), 2,65 (m, IH, polymer-CZ/H-NH-), 2,99 (m, 1H, polymer-42H//-NH-), 3,16 (m, 1H, -CH-CH2-).
Příklad 11 Reduktivní aminace oxidovaného hyaluronanu s lysinem
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS-30 %, příklad 4) ve vodě se přidal lysin (20 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (10 eq) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCI, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 28 % (stanoveno z NMR, Příklad 10)
Příklad 12 Reduktivní aminace oxidovaného hyaluronanu se serinem
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=30 %, příklad 4) ve vodě se přidal serin (0,3 eq). Směs se míchala 1 minutu při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (3 eq) v 0,5 mi vody. Směs se míchala 24 h pri teplotě 20 °C.
-8CZ 302504 B6
Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 26 % (stanoveno z NMR) ’H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 2,74 (m, IH, polymer-C//H-NH-), 3,08 (m, IH, polymer-C/7H-NH-), 3,21 (m, IH, -CH-CIT-OH), 3,72 (m, IH, -CH-C7/H—OH). 3,78 (m, IH, -CH-CHtf-OH).
io
Příklad 13 Reduktivní aminace oxidovaného hyaluronanu s argininem
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS-30 %, 15 příklad 4) ve vodě se přidal arginin (0,3 eq). Směs se míchala 100 h při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBHjCN (3 eq) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C.
Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 23 % (stanoveno z NMR) 'H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 1,61 (m, 2H,-CH-CH2-<V/2-), 1,63 (m, 1H,-CHCH/7-), 1,70 (m, IH, -CH-CH/f-ý 2,65 (m, IH, polymer-C//H-NH-),
3,01 (m, IH, polymer-C//H-NH-), 3,13 (m, IH, -C//-CH2-), 3,21 (m,
2H, -CH-C'HrCH2-C/A-).
Příklad 14 Reduktivní aminace oxidovaného hyaluronanu s pentapeptidem PAL-KTTKS 30 (pa 1 matoy 1-Ly s-Ihr-Th r- Ly s-Ser)
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS-10%, příklad 1) v systému voda/isopropanol 2/1 se přidal jednoprocentní roztok substituovaného pentapeptidu PAL-KTTKS (0,05 eq) v isopropylalkoholu. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C.
Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN v 0,5 ml vody (3 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Výsledný roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 8 % (stanoveno z NMR) 'H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 1,61 (m, 2H, -CH-CH2-C//2-), 1,63 (m, IH, -CTÍCH//-), 1,70 (m, IH, -CH-CH//-), 2,65 (m, IH, polymeMC/ZH-NH-), 3,01 (m, IH, polymer-CH/í-NH-), 3,13 (m, IH, -C//-CHr-), 3,21 (m, 2H, -CH-CH2-CH2^C://2-).
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd (podle vzorce X) ajeho hydratované forma čili geminální diol (podle vzorce Y)
- 2. Způsob přípravy derivátu kyseliny hyaluronové podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronové reaguje s Dess-Marttn periodinanem (DMP) v polárním aprotickém prostředí, zejména v dimethylsulfoxidu.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronové je ve formě volné kyseliny nebo soli.
- 4. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 2 nebo 3, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová má molekulovou hmotnost v rozsahu 1.104 až 5.106 g.mol
- 5. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že reakce kyseliny hyaluronové s Dess-Martin periodinanem (DMP) probíhá při teplotě v rozmezí 10 °C až 50 °C po dobu 5 minut až 150 h, s výhodou pri 20 °C po dobu 10 h.
- 6. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že DMP je přítomen v množství v rozmezí 0,05 až 1 ekvivalent, vzhledem k dimeru kyseliny hyaluronové.
- 7. Způsob modifikace derivátu kyseliny hyaluronové podle nároku 1, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd, reaguje s aminem obecného vzorce H2N-R nebo hyaluronanem substituovaným skupinou -R-Nil·, kde R je alkylový, lineární nebo rozvětvený řetězec C| až C30 volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin.
- 8. Způsob modifikace podle nároku 7, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd, reaguje s aminokyselinou.
- 9. Způsob modifikace podle nároku 7, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd, reaguje s peptidem.
- 10. Způsob modifikace podle nároku 7, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd, reaguje s polysacharidem, kteiý obsahuje volnou amino skupinu.
- 11. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že množství aminu, aminokyseliny, peptidu nebo polysacharidu je v rozmezí 0,05 až 10 ekvivalentů, vzhledem k dimeru hyaluronanu.- 10CZ 302504 B6
- 12. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 7 až 11, vyznačující se tím, že reakce s aminem, aminokyselinou, peptidem nebo polysacharidem probíhá ve vodě nebo v systému voda-organické rozpouštědlo pri teplotě v rozmezí 0 až 80 °C po dobu 1 minuty až 24 h, s výhodou pri 20 °C po dobu 10 h.
- 13. Způsob modifikace podle nároku 12, vyznačující se tím, že reakce s aminem, aminokyselinou, peptidem nebo polysacharidem probíhá v přítomnosti redukčního činidla NaBH3CN, které se přidá do reakční směsi v čase 0 až 100 h po přidání aminu, aminokyseliny, peptidů nebo polysacharidu.io
- 14. Způsob modifikace podle nároku 13, vyznačující se tím, že množství redukčního činidla NaBH3CN je v rozmezí 0 až 20 molámích ekvivalentů, počítáno na molámí množství aldehydu, respektive geminálního diolu.
- 15 15. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující s vodou mísitelné alkoholy, zejména isopropanol nebo etanol, a s vodou mísitelná polární aprotická rozpouštědla, zejména dimethylsulfoxid.
- 20 16. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že množství vody je nejméně 50 % objemových, vzhledem k objemu celého roztoku.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090836A CZ2009836A3 (cs) | 2009-12-11 | 2009-12-11 | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
| EP10812976.8A EP2510017B1 (en) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof |
| JP2012542355A JP5945504B2 (ja) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | ヒアルロン酸の酸化誘導体，その調製方法及びその修飾方法 |
| DK10812976.8T DK2510017T3 (en) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | Oxidized derivative of hyaluronic acid, a process for its preparation and a process for its modification |
| PCT/CZ2010/000128 WO2011069474A2 (en) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof |
| PL10812976T PL2510017T3 (pl) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | Utleniona pochodna kwasu hialuronowego, sposób jej wytwarzania i sposób jej modyfikacji |
| BR112012013954A BR112012013954B8 (pt) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | derivado de ácido hialurônico, método de preparação do derivado de ácido hialurônico |
| KR1020127017920A KR101710432B1 (ko) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | 히알루론산의 산화된 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 변형 방법 |
| ES10812976T ES2531292T3 (es) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | Derivado oxidado del ácido hialurónico, un método para su preparación y un método para su modificación |
| RU2012122313/13A RU2550602C2 (ru) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации |
| US13/514,759 US9403918B2 (en) | 2009-12-11 | 2010-12-10 | Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090836A CZ2009836A3 (cs) | 2009-12-11 | 2009-12-11 | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302504B6 true CZ302504B6 (cs) | 2011-06-22 |
| CZ2009836A3 CZ2009836A3 (cs) | 2011-06-22 |
Family
ID=43971822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090836A CZ2009836A3 (cs) | 2009-12-11 | 2009-12-11 | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9403918B2 (cs) |
| EP (1) | EP2510017B1 (cs) |
| JP (1) | JP5945504B2 (cs) |
| KR (1) | KR101710432B1 (cs) |
| BR (1) | BR112012013954B8 (cs) |
| CZ (1) | CZ2009836A3 (cs) |
| DK (1) | DK2510017T3 (cs) |
| ES (1) | ES2531292T3 (cs) |
| PL (1) | PL2510017T3 (cs) |
| RU (1) | RU2550602C2 (cs) |
| WO (1) | WO2011069474A2 (cs) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303722B6 (cs) * | 2012-01-16 | 2013-04-03 | Contipro Biotech S.R.O. | Kyselina hyaluronová znacená tritiem, zpusob znacení kyseliny hyaluronové tritiem a její pouzití |
| CZ303879B6 (cs) * | 2012-02-28 | 2013-06-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití |
| CZ304072B6 (cs) * | 2011-04-26 | 2013-09-25 | Contipro Biotech S.R.O. | Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití |
| CZ304266B6 (cs) * | 2012-11-27 | 2014-02-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Nekonečná vlákna na bázi hyaluronanu selektivně oxidovaného v poloze 6 N-acetyl-D-glukosaminové části, jejich příprava, použití, nitě, střiže, příze, textilie a způsob jejich úpravy |
| CZ304512B6 (cs) * | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
| US9403918B2 (en) | 2009-12-11 | 2016-08-02 | Contipro Pharma A.S. | Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof |
| US9434791B2 (en) | 2009-12-11 | 2016-09-06 | Contipro Pharma A.S. | Method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof |
| US9999678B2 (en) | 2012-11-27 | 2018-06-19 | Contipro A.S. | C6-C18-acylated derivative of hyaluronic acid and method of preparation thereof |
| US10023658B2 (en) | 2014-03-11 | 2018-07-17 | Contipro A.S. | Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof |
| US10414832B2 (en) | 2015-06-26 | 2019-09-17 | Contipro A.S | Derivatives of sulfated polysaccharides, method of preparation, modification and use thereof |
| US10617711B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-04-14 | Contipro A.S. | Antitumor composition based on hyaluronic acid and inorganic nanoparticles, method of preparation thereof and use thereof |
| US10618984B2 (en) | 2016-06-27 | 2020-04-14 | Contipro A.S. | Unsaturated derivatives of polysaccharides, method of preparation thereof and use thereof |
| US10689464B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-06-23 | Contipro A.S. | Self-supporting, biodegradable film based on hydrophobized hyaluronic acid, method of preparation and use thereof |
| US10759878B2 (en) | 2015-06-15 | 2020-09-01 | Contipro A.S. | Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104302670A (zh) * | 2012-02-07 | 2015-01-21 | Phi生物医药股份有限公司 | 制造用于经皮给药的透明质酸-蛋白结合体的方法以及由该方法制造的用于经皮给药的透明质酸-蛋白结合体 |
| CZ2012282A3 (cs) * | 2012-04-25 | 2013-11-06 | Contipro Biotech S.R.O. | Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi |
| KR101664444B1 (ko) * | 2013-12-13 | 2016-10-12 | 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 | 생분해성 의료용 접착제 또는 실란트 조성물 |
| US12263273B2 (en) | 2018-03-12 | 2025-04-01 | MERZ PHARMA GmbH &CO. KGaA | Porous biomaterials for tissue regeneration |
| US20240408279A1 (en) * | 2021-10-01 | 2024-12-12 | Northwestern University | Supramolecular-covalent composite slurry for cartilage repair |
| CN116789869B (zh) * | 2023-06-25 | 2024-11-29 | 吉林省奇健生物技术有限公司 | 一种透明质酸-蛋白偶联体的制备方法及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999057158A1 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Process for selective oxidation of primary alcohols |
| WO2003093210A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Wyeth | Selective oxidation process with enhanced safety |
Family Cites Families (120)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3720662A (en) | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Nat Starch Chem Corp | Preparation of starch esters |
| US3728223A (en) | 1971-10-08 | 1973-04-17 | Amano Pharma Co Ltd | Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces |
| CH628088A5 (en) | 1975-09-17 | 1982-02-15 | Dresden Arzneimittel | Process for obtaining streptococcal metabolic products |
| US4205025A (en) | 1975-12-22 | 1980-05-27 | Champion International Corporation | Synthetic polymeric fibrids, fibrid products and process for their production |
| JPS6033474B2 (ja) | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法 |
| US4716224A (en) | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| US4713448A (en) | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
| US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| GB8519416D0 (en) | 1985-08-01 | 1985-09-04 | Unilever Plc | Oligosaccharides |
| JPS62104579A (ja) | 1985-10-30 | 1987-05-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ヒアルロニダ−ゼの製造法 |
| JPH0751064B2 (ja) | 1986-08-13 | 1995-06-05 | 生化学工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼｓｄ−６７８およびその製造法 |
| IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| JPH0214019A (ja) | 1988-06-30 | 1990-01-18 | Tonen Corp | 繊維状成形物及びその製造方法 |
| IT1254704B (it) | 1991-12-18 | 1995-10-09 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico |
| US5824335A (en) | 1991-12-18 | 1998-10-20 | Dorigatti; Franco | Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives |
| JP2855307B2 (ja) | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
| FR2689131B1 (fr) | 1992-03-30 | 1994-05-20 | Oreal | Procede de preparation de monoesters majoritairement en position 6' du d-maltose et leur utilisation dans les domaines cosmetique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire. |
| JPH0625306A (ja) | 1992-04-21 | 1994-02-01 | Shiseido Co Ltd | 溶媒不溶化ヒアルロン酸及びその製造方法 |
| IT1263316B (it) | 1993-02-12 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico |
| NL9700003A (nl) | 1993-09-28 | 1997-07-01 | House Foods Corp | Werkwijze voor het inoculeren van Fistulina hepatica. |
| US5616568A (en) | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| AU697739B2 (en) | 1994-03-14 | 1998-10-15 | Seikagaku Corporation | Material to be worn on the eyeball |
| US5455349A (en) | 1994-05-13 | 1995-10-03 | Polaroid Corporation | Vinylbenzyl thymine monomers |
| US6025444A (en) | 1994-11-17 | 2000-02-15 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Cinnamic acid derivative |
| US5690961A (en) | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
| ATE220691T1 (de) | 1995-03-07 | 2002-08-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Fotochemisch vernetzte polysaccharidderivate zur chromatographischen trennung von enantiomeren |
| IL123500A (en) | 1995-08-29 | 2003-06-24 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composite biomaterials for preventing post-surgical adhesions of tissues |
| US5789462A (en) | 1995-09-13 | 1998-08-04 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens |
| DE19604706A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Merck Patent Gmbh | Vernetzungsprodukte von Aminogruppen-haltigen Biopolymeren |
| DE19616010C2 (de) | 1996-04-23 | 1998-07-09 | Seitz Filter Werke | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fibrets (Fibriden) aus Zellulosederivaten |
| US6632802B2 (en) | 1996-08-29 | 2003-10-14 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery |
| IT1287698B1 (it) | 1996-08-29 | 1998-08-18 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico |
| JP4247846B2 (ja) | 1997-07-03 | 2009-04-02 | デュピュイ・スパイン・インコーポレーテッド | 架橋ポリサッカリド薬物キャリア |
| AU758575C (en) | 1998-04-30 | 2003-11-20 | Maruha Corporation | Compounds having glucuronic acid derivative and glucosamine derivative in structure thereof, method for producing the compounds, and uses of the compounds |
| US6630457B1 (en) | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
| IT1302534B1 (it) | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
| ES2203230T3 (es) | 1998-12-23 | 2004-04-01 | Esparma Gmbh | Hialuronatoliasa como promotor de penetracion en agentes topicos. |
| DE19917614C2 (de) | 1999-04-19 | 2001-07-05 | Thueringisches Inst Textil | Verfahren zur Herstellung von cellulosischen Formkörpern mit hohem Adsorptionsvermögen |
| US6288043B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
| US6592794B1 (en) | 1999-09-28 | 2003-07-15 | Organogenesis Inc. | Process of making bioengineered collagen fibrils |
| WO2001034657A1 (en) | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Sca Hygiene Products Zeist B.V. | Process of oxidising primary alcohols |
| DE10003397A1 (de) | 2000-01-27 | 2001-08-09 | Hartmann Paul Ag | Polyelektrolyt-Feststoffsystem, Verfahren zur Herstellung desselben sowie Wundverband |
| IT1317359B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e |
| IT1317358B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico. |
| US6498269B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-12-24 | The University Of Connecticut | Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols |
| WO2002048197A1 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Sca Hygiene Products Zeist B.V. | Process for oxidising primary alcohols |
| EP1217008B1 (en) | 2000-12-19 | 2006-03-01 | Seikagaku Corporation | Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same |
| FR2819808B1 (fr) * | 2001-01-19 | 2003-04-18 | Simafex | Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation |
| CA2435491C (en) | 2001-01-31 | 2010-02-02 | Seikagaku Corporation | Crosslinked polysaccharide sponge |
| US6902548B1 (en) | 2001-03-19 | 2005-06-07 | Ed Schuler | Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments |
| US6673919B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-01-06 | Chisso Cororation | Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof |
| US6946284B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-09-20 | University Of Massachusetts | Solubilizing cross-linked polymers with photolyase |
| US20060189516A1 (en) | 2002-02-19 | 2006-08-24 | Industrial Technology Research Institute | Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites |
| JP3975267B2 (ja) | 2002-06-03 | 2007-09-12 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 多糖物質のアシル化方法 |
| US20040101546A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Gorman Anne Jessica | Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents |
| US7550136B2 (en) | 2002-12-20 | 2009-06-23 | University Of Massachusetts | Photo-reactive polymers and devices for use in hair treatments |
| US6982298B2 (en) | 2003-01-10 | 2006-01-03 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| US7465766B2 (en) | 2004-01-08 | 2008-12-16 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| FR2852012B1 (fr) | 2003-03-04 | 2006-06-23 | Oreal | Procede de preparation de derives o-acyles du glucose |
| EP1607405B1 (en) | 2003-03-11 | 2011-05-04 | Seikagaku Corporation | Photocrosslinked polysaccharide composition and process for producing the same |
| DE10331342B4 (de) | 2003-07-11 | 2009-03-12 | Thüringisches Institut für Textil- und Kunststoff-Forschung e.V. | Thermostabile Form- oder Spinnmasse |
| CA2538793C (en) | 2003-09-19 | 2011-01-11 | Colorado State University Research Foundation (Csurf) | Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices |
| US8313765B2 (en) | 2003-12-04 | 2012-11-20 | Industrial Technology Research Institute | Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition |
| GB2408741B (en) | 2003-12-04 | 2008-06-18 | Ind Tech Res Inst | Hyaluronic acid derivative with urethane linkage |
| US20100330143A1 (en) | 2003-12-04 | 2010-12-30 | University Of Utah Research Foundation | Modified macromolecules and methods of making and using thereof |
| JP2008505716A (ja) | 2004-07-09 | 2008-02-28 | ザ クリーヴランド クリニック ファウンデーション | ヒドロキシフェニル架橋高分子ネットワーク及びその用途 |
| US7323425B2 (en) | 2004-08-27 | 2008-01-29 | Stony Brook Technology And Applied Research | Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom |
| DK1817347T3 (en) | 2004-11-24 | 2017-08-14 | Albumedix As | Process for Crosslinking Hyaluronic Acid with Divinyl Sulfone |
| US7214759B2 (en) * | 2004-11-24 | 2007-05-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same |
| US7680038B1 (en) | 2005-04-25 | 2010-03-16 | Electronic Arts, Inc. | Dynamic bandwidth detection and response for online games |
| GB0513552D0 (en) | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Bristol Myers Squibb Co | Bandage |
| WO2007004675A1 (ja) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Seikagaku Corporation | 薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル |
| ITPD20050206A1 (it) | 2005-07-07 | 2007-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione |
| ITMI20051415A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali a base di corbossimetilcellulosa salificata con zinco associata a derivati dell'acido ialuronico da impiegarsi come dispositivi medici con attivita' antimicrobica ed antifungina e loro processo di produzione |
| US7993678B2 (en) | 2005-09-26 | 2011-08-09 | Novozymes Biopolymer A/S | Hyaluronic acid derivatives |
| EP1968499A1 (en) | 2005-12-14 | 2008-09-17 | Anika Therapeutics Inc. | Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects |
| EP1826274A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-29 | Kikkoman Corporation | Enzyme composition, low molecular weight hyaluronan and process for preparing the same |
| JP4892679B2 (ja) | 2006-03-27 | 2012-03-07 | 国立大学法人弘前大学 | ゲル紡糸によるヒアルロン酸繊維およびその製造方法 |
| KR20070118730A (ko) | 2006-06-13 | 2007-12-18 | 주식회사 코오롱 | 보습성이 우수한 창상피복재 및 그의 제조방법 |
| US20080124395A1 (en) | 2006-06-22 | 2008-05-29 | Weiliam Chen | Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage |
| US20080063617A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Abrahams John M | Cosmetics formulations |
| ITMI20061726A1 (it) | 2006-09-11 | 2008-03-12 | Fidia Farmaceutici | Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry |
| CZ302856B6 (cs) | 2006-09-27 | 2011-12-14 | Cpn Spol. S R. O. | Zpusob prípravy derivátu polysacharidu |
| RU2432181C2 (ru) | 2006-12-22 | 2011-10-27 | Кромафарма Гезельшафт М.Б.Х. | Применение полимеров |
| KR20080062092A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 세포전달체로서의 히알루론산 유도체 및 이의 제조 방법 |
| JP5329767B2 (ja) | 2007-02-26 | 2013-10-30 | 帝人株式会社 | 芳香族コポリアミド繊維の製造装置 |
| RU2350625C2 (ru) * | 2007-04-04 | 2009-03-27 | Институт нефтехимии и катализа РАН | Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью |
| CZ2007299A3 (cs) | 2007-04-24 | 2009-02-04 | Cpn Spol. S R. O. | Príprava nanovláken z polysacharidu a jejich smesí s polyvinylalkoholem |
| JP5165281B2 (ja) * | 2007-06-01 | 2013-03-21 | 株式会社バイオベルデ | ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル |
| RU2471867C2 (ru) | 2007-06-19 | 2013-01-10 | Тамара П. Уваркина | Гиалуронидаза и способ ее применения |
| FR2921675B1 (fr) | 2007-09-28 | 2010-03-19 | Univ Claude Bernard Lyon | Filament a base d'acide hyaluronique et son procede d'obtention. |
| BRPI0908352A2 (pt) | 2008-02-11 | 2015-07-28 | Basf Se | Processo para produzir estruturas porosas, estrutura porosa, e, uso da mesma |
| WO2009108100A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Ipr-Systems Sweden Ab | Composition for the formation of gels |
| JP5544107B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2014-07-09 | 花王株式会社 | 高分子ビルダー |
| JP5563563B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-07-30 | エージェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ | ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法 |
| FR2934999B1 (fr) | 2008-08-13 | 2011-07-29 | Adocia | Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane |
| US9228027B2 (en) | 2008-09-02 | 2016-01-05 | Allergan Holdings France S.A.S. | Threads of Hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
| CZ301555B6 (cs) | 2008-11-06 | 2010-04-14 | Cpn S. R. O. | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
| ITRM20080636A1 (it) | 2008-11-28 | 2010-05-29 | Univ Palermo | Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli. |
| JP2010138276A (ja) | 2008-12-11 | 2010-06-24 | Nipro Corp | ヒアルロン酸単糸の製造方法 |
| US9273191B2 (en) | 2009-02-21 | 2016-03-01 | Sofradim Production | Medical devices with an activated coating |
| WO2010095049A1 (en) | 2009-02-21 | 2010-08-26 | Sofradim Production | Crosslinked fibers and method of making same by extrusion |
| AU2010215199B2 (en) | 2009-02-21 | 2015-01-15 | Sofradim Production | Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers |
| CZ2009168A3 (cs) | 2009-03-17 | 2010-07-21 | Contipro C, A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové pomocí O-acyl-O´-alkylkarbonátu v prítomnosti substituovaného pyridinu |
| US8551378B2 (en) | 2009-03-24 | 2013-10-08 | North Carolina State University | Nanospinning of polymer fibers from sheared solutions |
| US20120219554A2 (en) | 2009-05-14 | 2012-08-30 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Extracellular yaluronidase from streptomyces koganeiensis |
| WO2010138074A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Hilborn Joens | Hyaluronic acid based delivery systems |
| SG178146A1 (en) | 2009-07-30 | 2012-03-29 | Carbylan Biosurgery Inc | Modified hyaluronic acid polymer compositions and related methods |
| KR101103423B1 (ko) | 2009-09-04 | 2012-01-06 | 아주대학교산학협력단 | 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도 |
| EP2498830B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-09-21 | University of Twente, Institute for Biomedical Technology and Technical Medicine (MIRA) | Dextran-hyaluronic acid based hydrogels |
| US9132201B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-09-15 | University Of Twente, Institute For Biomedical And Technical Medicine (Mira) | Hydrogels based on polymers of dextran tyramine and tyramine conjugates of natural polymers |
| CZ2009836A3 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
| CZ302503B6 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace |
| US8197849B2 (en) | 2010-02-12 | 2012-06-12 | National Health Research Institutes | Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute |
| CN101897976A (zh) | 2010-07-16 | 2010-12-01 | 沈阳药科大学 | 一种药物增溶载体及其制备方法和应用 |
| CZ302994B6 (cs) | 2010-12-31 | 2012-02-08 | Cpn S.R.O. | Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití |
| CZ304072B6 (cs) | 2011-04-26 | 2013-09-25 | Contipro Biotech S.R.O. | Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití |
| CN102154738B (zh) | 2011-05-10 | 2012-08-01 | 青岛大学 | 一种红藻琼胶纤维的制备方法 |
| BR112014009292B1 (pt) | 2011-10-18 | 2021-06-15 | Heiq Pty Ltd | Processo para a preparação de fibras |
| CZ304512B6 (cs) | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
-
2009
- 2009-12-11 CZ CZ20090836A patent/CZ2009836A3/cs unknown
-
2010
- 2010-12-10 EP EP10812976.8A patent/EP2510017B1/en active Active
- 2010-12-10 ES ES10812976T patent/ES2531292T3/es active Active
- 2010-12-10 PL PL10812976T patent/PL2510017T3/pl unknown
- 2010-12-10 RU RU2012122313/13A patent/RU2550602C2/ru active
- 2010-12-10 KR KR1020127017920A patent/KR101710432B1/ko active Active
- 2010-12-10 US US13/514,759 patent/US9403918B2/en active Active
- 2010-12-10 WO PCT/CZ2010/000128 patent/WO2011069474A2/en active Application Filing
- 2010-12-10 BR BR112012013954A patent/BR112012013954B8/pt active IP Right Grant
- 2010-12-10 JP JP2012542355A patent/JP5945504B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-10 DK DK10812976.8T patent/DK2510017T3/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999057158A1 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Process for selective oxidation of primary alcohols |
| WO2003093210A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Wyeth | Selective oxidation process with enhanced safety |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Bin Ding a kol. : TEMPO-mediated selective oxidation of substituted polysaccharides-an efficient approach for determination of the degree of substitution at C6, Carbohydrate Research 343 (2008), str. 3112-3116 * |
| Glenn D. Prestwich : Biomaterials from Chemically-Modified Hyaluronan, 29.3.2001, http://glycoforum.gr.jp/science/hyaluronan/HA18/HA18E.html * |
| Michael J. Cornwell a kol. : A One-Step Synthesis of Cyclodextrin Monoaldehydes, Tetrahedron Letters (1995) vol.36, no.46, str.8371-8374 * |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9434791B2 (en) | 2009-12-11 | 2016-09-06 | Contipro Pharma A.S. | Method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof |
| US9403918B2 (en) | 2009-12-11 | 2016-08-02 | Contipro Pharma A.S. | Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof |
| CZ304072B6 (cs) * | 2011-04-26 | 2013-09-25 | Contipro Biotech S.R.O. | Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití |
| CZ303722B6 (cs) * | 2012-01-16 | 2013-04-03 | Contipro Biotech S.R.O. | Kyselina hyaluronová znacená tritiem, zpusob znacení kyseliny hyaluronové tritiem a její pouzití |
| CZ303879B6 (cs) * | 2012-02-28 | 2013-06-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití |
| US9492586B2 (en) | 2012-02-28 | 2016-11-15 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivatives of hyaluronic acid capable of forming hydrogels |
| US9522966B2 (en) | 2012-08-08 | 2016-12-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Hyaluronic acid derivative, method of preparation thereof, method of modification thereof and use thereof |
| CZ304512B6 (cs) * | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
| CZ304266B6 (cs) * | 2012-11-27 | 2014-02-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Nekonečná vlákna na bázi hyaluronanu selektivně oxidovaného v poloze 6 N-acetyl-D-glukosaminové části, jejich příprava, použití, nitě, střiže, příze, textilie a způsob jejich úpravy |
| US9999678B2 (en) | 2012-11-27 | 2018-06-19 | Contipro A.S. | C6-C18-acylated derivative of hyaluronic acid and method of preparation thereof |
| US10023658B2 (en) | 2014-03-11 | 2018-07-17 | Contipro A.S. | Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof |
| US10617711B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-04-14 | Contipro A.S. | Antitumor composition based on hyaluronic acid and inorganic nanoparticles, method of preparation thereof and use thereof |
| US10689464B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-06-23 | Contipro A.S. | Self-supporting, biodegradable film based on hydrophobized hyaluronic acid, method of preparation and use thereof |
| US10759878B2 (en) | 2015-06-15 | 2020-09-01 | Contipro A.S. | Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups |
| US10414832B2 (en) | 2015-06-26 | 2019-09-17 | Contipro A.S | Derivatives of sulfated polysaccharides, method of preparation, modification and use thereof |
| US10618984B2 (en) | 2016-06-27 | 2020-04-14 | Contipro A.S. | Unsaturated derivatives of polysaccharides, method of preparation thereof and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2510017T3 (en) | 2015-03-23 |
| PL2510017T3 (pl) | 2015-06-30 |
| US20120245323A1 (en) | 2012-09-27 |
| RU2550602C2 (ru) | 2015-05-10 |
| BR112012013954B1 (pt) | 2020-12-22 |
| BR112012013954A2 (pt) | 2016-06-07 |
| EP2510017A2 (en) | 2012-10-17 |
| WO2011069474A3 (en) | 2013-03-14 |
| KR20120091449A (ko) | 2012-08-17 |
| WO2011069474A2 (en) | 2011-06-16 |
| US9403918B2 (en) | 2016-08-02 |
| EP2510017B1 (en) | 2015-01-21 |
| JP5945504B2 (ja) | 2016-07-05 |
| KR101710432B1 (ko) | 2017-02-27 |
| CZ2009836A3 (cs) | 2011-06-22 |
| ES2531292T3 (es) | 2015-03-12 |
| JP2013513671A (ja) | 2013-04-22 |
| RU2012122313A (ru) | 2014-01-20 |
| BR112012013954B8 (pt) | 2021-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302504B6 (cs) | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace | |
| CZ302503B6 (cs) | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace | |
| RU2647859C2 (ru) | Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения, способ его модификации и его применение | |
| JP6649892B2 (ja) | ヒアルロン酸オリゴマーの複合体又はその塩，その調製法及びその使用 | |
| JP7139360B2 (ja) | 水溶性多糖類の誘導体、その調製方法、及びその使用 | |
| WO2019082097A1 (en) | FUNCTIONALIZED HYALURONIC ACID OR A DERIVATIVE THEREOF IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY CONDITIONS | |
| RU2350625C2 (ru) | Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью | |
| JP2018519391A (ja) | 硫酸化多糖類の誘導体，ならびにその調製，修飾及び使用方法 | |
| RU2359975C2 (ru) | Способ получения модифицированных арабиногалактанов | |
| JP2002097202A (ja) | 水溶性多糖アミノ酸エステル |