RU2550602C2 - Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации - Google Patents

Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации Download PDF

Info

Publication number
RU2550602C2
RU2550602C2 RU2012122313/13A RU2012122313A RU2550602C2 RU 2550602 C2 RU2550602 C2 RU 2550602C2 RU 2012122313/13 A RU2012122313/13 A RU 2012122313/13A RU 2012122313 A RU2012122313 A RU 2012122313A RU 2550602 C2 RU2550602 C2 RU 2550602C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hyaluronic acid
derivative
oxidized
modification method
hyaluronan
Prior art date
Application number
RU2012122313/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012122313A (ru
Inventor
Радован БУФФА
Софиане КЕТТОУ
Люсия ПОСПИШИЛОВА
Мирослава БЕРКОВА
Владимир ВЕЛЕБНИЙ
Original Assignee
КОНТИПРО Фарма а.с.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КОНТИПРО Фарма а.с. filed Critical КОНТИПРО Фарма а.с.
Publication of RU2012122313A publication Critical patent/RU2012122313A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2550602C2 publication Critical patent/RU2550602C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способам получения и модификации производного гиалуронана, содержащего альдегидную группу в положении (6) глюкозаминного полисахаридного фрагмента. Предложено производное гиалуроновой кислоты. Производное окислено по положению 6 глюкозаминного фрагмента до альдегида (формула X). Его гидратированную форму называют геминальным диолом (формула Y). Способ получения этого производного гиалуроновой кислоты предусматривает взаимодействие гиалуроновой кислоты с периодинаном Десса-Мартина (DMP) в полярном апротонном растворителе. Предпочтительно в качестве полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид. Также предложен способ модификации полученного производного гиалуроновой кислоты. Окисленное производное гиалуроновой кислоты подвергают взаимодействию с амином общей формулы H2N-R или с гиалуронаном, замещенным группой -R-NH2, где R - алкил с линейной или разветвленной цепью C1-С30 и необязательно содержит ароматические и гетероароматические группы. Изобретение позволяет получить производное гиалуроновой кислоты с различными возможностями дальнейшей модификации за счет альдегидной группы. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 14 пр.
Figure 00000011
,

Description

Область техники
Изобретение относится к способу получения нового производного гиалуроновой кислоты, содержащего альдегидную группу -СН=O вместо первичной гидроксигруппы -СН2-ОН. Окисление можно осуществлять под воздействием периодинана Десса-Мартина (DMP) в полярных апротонных растворителях,
Figure 00000001
DMP - периодинан Десса-Мартина,
где растворителем может служить, например, диметилсульфоксид.
Предпосылки создания изобретения
Гиалуроновая кислота представляет собой важный полисахарид, состоящий из двух повторяющихся звеньев - (1,3)-D-глюкуроновой кислоты и β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамина. Его молярная масса находится в интервале 5,104-5,106 г-моль-1, в зависимости от исходного материала и от способа выделения продукта. Гиалуроновая кислота или ее натриевая соль - гиалуронан - важный компонент соединительной ткани и синовиальной жидкости суставов, она играет важную роль в таких биологических процессах, как гидратация, организация протеогликанов, а также клеточная дифференциация, пролиферация и ангиогенез. Гиалуроновая кислота - достаточно гидрофильный полисахарид, растворимый в воде в виде солей во всем интервале рН.
Figure 00000002
Окисление гиалуроновой кислоты
Окисление полисахаридов - процесс, сопровождающийся изменением степени окисления функциональных групп полисахарида. Как правило, образуются карбоновые кислоты или альдегиды, что может привести к резкому изменению свойств полисахарида. В большинстве случаев в реакции используют реагенты, содержащие атомы в высших степенях окисления.
Окисление проводили согласно способу селективного окисления сахаридов по первичной гидроксильной группе, описанному в работе Angelino, European Journal of Organic Chemistry, 2006, 19, 4323-4326, с помощью системы 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидиноксильного радикала TEMPO и трихлоризоциануровой кислоты ТСС в ДМФА при температуре 0°С, при этом в качестве основного продукта был получен соответствующий альдегид.
Окисление циклодекстрина до моноальдегида описано в работе Comwell, Tetrahedron Letters 1995, 36 (46), 8371-8374. Окисление проводили прибавлением окислителя - периодинана Десса-Мартина (DMP) в ДМСО или ДМФА при температуре 20°С.
Окисление первичной гидроксигруппы гиалуронана до карбоновой кислоты под воздействием 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидиноксильного радикала (TEMPO) и NaOCl проводили при рН 10,2 и при температуре 0°С (схема 2) (Carbohydr Res 2000,327 (4), 455-61).
Figure 00000003
Аналогично другим полисахаридам, наблюдались высокая региоселективность и незначительное разложение полимера. При повышении концентрации соли (NaBr, NaCl, Na2SO4) в растворе скорость окисления несколько снижалась.
Окисление гиалуронана под воздействием системы TEMPO/NaClO было описано в патентной заявке WO 02/18448 А2. Авторы также исследовали взаимодействие полностью карбоксилированных полисахаридов при образовании биологических комплексов.
Figure 00000004
Скорость окисления ГК и других полисахаридов под воздействием периодата натрия исследована в работе Scott et al. (схема 3) (Histochemie 1969, 19 (2), 155-61). Изучалось количественное влияние таких факторов, как длина цепи, природа заместителей, конфигурация полимера и температура. Применение NaIO4 для окисления гиалуронана раскрыто также в патентах №№US 6 683 064 и US 6 953 784.
Изучены модельные реакции низкомолекулярных аналогов ГК в физиологическом буфере (Carbohydr Res 1999, 321, (3-4), 228-34). Продукты окисления глюкуронового и глюкозаминного фрагментов анализировали методом хромато-масс-спектрометрии. Результаты также позволяют предположить, что окисление идет в основном по глюкуроновому фрагменту, причем в качестве основного продукта образуется мезовинная кислота, которая может служить биомаркером окисления гиалуронана.
3.4.2. Применение окисленной ГК в реакциях сшивки
Применение окисленной ГК для получения сетчатых гидрогелей описано в работе Weng et al. (схема 4), J Biomed Mater Res A 2008, 85 (2), 352-65. В данном случае в реакцию вводили два исходных реагента - частично окисленный гиалуронан и желатин:
Figure 00000005
Физико-химические свойства полученных гидрогелей исследовали инструментальными методами - Фурье-ИК-спектроскопии, сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) и реометрии. При повышении степени замещения в гиалуронане наблюдалось соответствующее увеличение совместимости гидрогелей и снижение водопоглощающей способности. Исследование взаимодействия гидрогеля с клетками проводили с дермальными фибробластами. По данным анализа долгосрочной жизнеспособности клеток, как гидрогели, так и продукты их деградации были биосовместимы. При культивировании с клетками гидрогель разлагался в течение 4 недель с очевидной потерей целостности. Хорошая биосовместимость и биоразлагаемость были далее подтверждены в опытах на мышах при подкожной имплантации. Наконец, депонирование внеклеточного матрикса в гидрогелях in vitro и in vivo было показано методом СЭМ.
Способ получения сшитой ГК из окисленного гиалуронана и желатина методом обратной эмульсии, при котором трехмерный гидрогель получался в отсутствие добавок сшивающего агента, был описан в работе Weng et al., Biomaterials 2008, 29, (31), 4149-56. В указанной публикации методом ВЭЖХ изучали включение модельных лекарственных препаратов в структуру гидрогеля (инкапсулирование) и их высвобождение под воздействием макрофагов.
Получение эластичных гидрогелей сочетанием ГК, окисленной до ГК-альдегида под воздействием периодата натрия, и ГК, модифицированной дигидразидом адипиновой кислоты, было описано в работе Sahiner et al. (схема 5), J. Biomater. Sci. Polym. Ed 2008, 19 (2), 223-43.
Figure 00000006
По данным МТТ-теста, полученные производные не оказывали видимого воздействия на пролиферацию культивированных фибробластов.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к способу селективного окисления первичной гидроксигруппы гиалуроновой кислоты в положении 6 глюкозаминного фрагмента полисахарида до альдегидной группы. Реакцию проводят в апротонной среде под воздействием окислителя - периодинана Десса-Мартина (DMP). Предлагаемая методика отличается тем, что альдегидная группа при этом вводится в положение 6 глюкозаминного фрагмента гиалуронана (схема 6, структура 3). В ранее опубликованных методах вводилась либо альдегидная группа в положения 2 и 3 глюкуронового фрагмента гиалуронана с раскрытием сахаридного цикла (схема 6, структура 2), либо карбоксильная группа в положение 6 глюкозаминного фрагмента гиалуронана (схема 6, структура 1).
Figure 00000007
Преимущество способа согласно настоящему изобретению состоит в том, что в соответствующем продукте окисления (структура 3, схема 6) сохраняется строение сопряженных циклов сахаридов. Раскрытие цикла в продукте окисления до диальдегида (структура 2, схема 6) приводит к нарушению линейности цепи и, следовательно, к существенному изменению трехмерной структуры полисахарида по сравнению с немодифицированным гиалуронаном. Несмотря на то что в продукте окисления до карбоновой кислоты (структура 1, схема 6) разрыва линейности цепи не происходит, карбоксильная группа не обеспечивает столь разнообразных возможностей дальнейшей модификации (связывания), как альдегидная группа. Так как карбоксильная группа уже имеется в составе немодифицированного полисахарида, окисление до структуры 1 (схема 6) приводит только к повышению полярности полисахарида, а не придает ему новое свойство, применимое для связывание новых заместителей.
Известно, что альдегидная группа, связанная с алкильной группой, находится в воде в форме так называемого геминального диола ГК-СН(ОН)2, который взаимодействует с нуклеофилами аналогично альдегидам. По данным ЯМР спектроскопии, более 95% гиалуронана, окисленного по положению 6 глюкозаминного фрагмента (продукт 3, схема 6), в водных растворах представляет собой геминальный диол.
Согласно способу настоящего изобретения, гиалуроновую кислоту растворяют в полярных апротонных растворителях, например в ДМСО, затем прибавляют окислитель и далее реакционную смесь перемешивают при температуре от 10 до 50°С, предпочтительно при 20°С, в течение не менее 5 минут, предпочтительно от 1 до 150 часов, более предпочтительно хотя бы 10 часов.
Полученный окисленный гиалуронан может вступать в реакции связывания с другими веществами, например, содержащими аминогруппу. Связывание может приводить к образованию либо иминной формы, либо - после восстановления - аминной формы (восстановительное аминирование) (схема 7):
Figure 00000008
Обе части указанной модификации проводят в водном растворе, восстановление идет под воздействием NaBF3CN. Обе реакции, приведенные на схеме 7, можно провести в одну стадию.
Модификация производного гиалуроновой кислоты осуществляется при реакции окисленного производного с амином общей формулы H2N-R либо с гиалуронаном, замещенным группой -R-NH2, в которой R - алкил с линейной или разветвленной цепью C1-С30, не обязательно содержащий ароматические или гетероароматические группы. Данный амин может представлять собой алкиламин, например бутиламин или гександиамин, аминокислоту, пептид или полисахарид, содержащий свободную аминогруппу. В случае применения диамина или соединений, содержащих три или более аминогруппы, возможно получение сетчатых производных гиалуронана. Сетчатые производные образуются также при взаимодействии альдегида с гиалуронаном, замещенным аминоалкильной группой ГК-алкил-NH2.
Подробное описание изобретения
DS=степень замещения = 100% × число молей введенного заместителя/число молей димеров полисахарида.
Термин «эквивалент (экв.)» в настоящем документе относится к димеру гиалуроновой кислоты, если не указано иное. Процентные доли в настоящем документе соответствуют массовым процентам, если не указано иное.
Молекулярную массу исходного гиалуронана (источник: CPN spol. s r.o., Dolni Dobrouc, CZ) определяли методом SEC-MALLS.
Пример 1 - Окисление гиалуроновой кислоты под воздействием DMP
К 1%-ному раствору гиалуроновой кислоты (0,1 г, 20 кДа) в ДМСО прибавляли раствор DMP (0,2 экв.) в ДМСО (1 мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Далее раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды, 7×5 литров (дважды в сутки).
Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 10% (по данным спектроскопии ЯМР)
Спектр ПМР (D2O) δ 5,26 м.д. (с, 1Н, полимер-CH(ОН)2)
HSQC (D2O) кросс-пик 5,26 м.д. (1Н) - 90 м.д. (13С) (полимер-CH(ОН)2)
Фурье-ИК-спектр (KBr) 1740 см-1 -СН=O
Пример 2 - Окисление гиалуроновой кислоты под воздействием DMP
К 0,5%-ному раствору натриевой соли гиалуроновой кислоты (0,1 г, 600 кДа) в ДМСО прибавляли раствор DMP (0,2 экв.) в ДМСО (1 мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Далее раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды, 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали. DS 10% (по данным спектроскопии ЯМР, более подробно см. в Примере 1).
Пример 3 - Окисление гиалуроновой кислоты под воздействием DMP
К 1%-ному раствору гиалуроновой кислоты (0,1 г, 20 кДа) в ДМСО прибавляли раствор DMP (1 экв.) в ДМСО (1 мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Далее раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки), и против дистиллированной воды, 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 50% (по данным спектроскопии ЯМР, более подробно см. в Примере 1).
Пример 4 - Окисление гиалуроновой кислоты под воздействием DMP.
К 1%-ному раствору гиалуроновой кислоты (0,1 г, 20 кДа) в ДМСО прибавляли раствор DMP (1 экв.) в ДМСО (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 20°С. Далее раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды 7×5 литров (дважды в сутки).
Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 30% (по данным спектроскопии ЯМР, более подробно см. в Примере 1).
Пример 5 - Окисление гиалуроновой кислоты под воздействием DMP
К 1%-ному раствору гиалуроновой кислоты (0,1 г, 20 кДа) в ДМСО прибавляли раствор DMP (0,2 экв.) в ДМСО (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 50°С. Далее раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1 NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) против дистиллированной воды 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 10% (по данным спектроскопии ЯМР, более подробно см. в Примере 1).
Пример 6 - Реакция окисленного гиалуронана с амином
Водный раствор окисленной гиалуроновой кислоты (1%) (0,1 г, степень замещения: DS=30%, Пример 4) смешивали с бутиламином (0,4 экв.). Смесь перемешивали 24 часа при температуре 20°С. Осаждали двукратным количеством ацетона и 0,1 мл насыщенного водного раствора NaCl; отфильтровывали и сушили в вакууме.
Полученное желтое вещество анализировали.
ЭСП 328 нм, переход n→n* -CH=N-
Пример 7 - Реакция окисленного гиалуронана с бутиламином и последующее восстановление
Водный раствор окисленной гиалуроновой кислоты (1%) (0,1 г, степень замещения: DS=50%, Пример 3) смешивали с бутиламином (0,4 экв.). Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Далее раствор смешивали с NaBH3CN (3 экв.) в 0,5 мл воды. Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Далее раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 35% (по данным спектроскопии ЯМР).
Спектр 1H NMR(D2O) δ 3,05 (м, 2Н, полимер-СН2-NH-CH2-), 1,60 (м, 2Н, полимер-СН2-NH-СН2-CH2-), 1,35 (м, 2Н, полимер-СН2-NH-СН2-СН2-CH2-), 0,85 (м, 3Н, -СН2-CH3)
DOSY ЯМР (D2O) IgD (0,85 м.д., -СН2-СН3) ~ -10,3 м2/с
IgD (1,35 м.д., полимер-СН2-NH-СН2-СН2-СН2-) ~ -10,3 м2/с
IgD (1,60 м.д., полимер-СН2-NH-СН2-CH2-) ~ -10,3 м2/с
IgD (3,05 м.д., полимер-СН2-NH-CH2-) ~ -10,3 м2/с
IgD (2,03 м.д., CH3-СО-МН-полимер) ~ -10,3 м2/с
IgD H2O) ~ -8,6 м2/c
Пример 8 - Реакция окисленного гиалуронана с диамином и последующее восстановление
Водный раствор окисленной гиалуроновой кислоты (1%) (0,1 г, степень замещения: DS=50%, Пример 3) смешивали с гександиамином (0,4 экв.). Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Далее раствор смешивали с NaBHaCN (3 экв.) в 0,5 мл воды. Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Полученный раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 35% (по данным спектроскопии ЯМР).
Спектр 1Н ПМР (D2O) δ 3,12 (м, 2Н, полимер-CH2-NH-CH2-), 3,02 (м, 2Н, -CH2-NH2), 1,7 (м, 4Н, -NH-СН2-CH2-СН2-СН2-CH2-), 1,45 (м, 4Н, -NH-СН2-СН2-CH2-CH2-СН2-)
ЯМР (D2O) DOSY IgD (1,45 м.д., -NH-СН2-СН2-CH2-CH2-СН2-) ~ -10,5 м2/с
IgD (1,7 м.д., -NH-СН2-CH2-СН2-СН2-CH2-) ~ -10,5 м2/с
IgD (3,02 м.д., -CH2-NH2) ~ -10,5 м2/с
IgD (2,03 м.д., CH3-СО-NH-полимер) ~ -10,5 м2/с
lgD(H2O) ~ -8,7 м2/c
Пример 9 - Реакция окисленного гиалуронана с аминогиалуронаном
Водный раствор окисленной гиалуроновой кислоты (1%) (0,1 g, степень замещения:
DS=30%, Пример 4) смешивали с 1%-ным водным раствором производного гиалуронана, замещенного гександиамином (1 экв., DS=35%, Пример 8) при температуре 20°С. Нерастворимый плотный смолистый осадок, образовавшийся через несколько минут, механически измельчали, мелкие фрагменты отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении.
Фурье-ИК-спектр (KB г) 1700 см-1.
Пример 10 - Восстановительное аминирование окисленного гиалуронана под воздействием лизина
Водный раствор окисленной гиалуроновой кислоты (1%) (0,1 г, степень замещения: DS=30%, Пример 4) смешивали с лизином (0,3 экв.). Смесь перемешивали 24 часа при температуре 20°С. Далее раствор смешивали с раствором NaBH3CN (3 экв.) в 0,5 мл воды. Смесь перемешивали 24 часа при температуре 20°С. Полученный раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 25% (по данным спектроскопии ЯМР).
Спектр 1Н ПМР (HSQC, DOSY, 2%NaOD/D20):
δ 1,33 (м, 2Н, -СН-СН2-CH2-), 1,48 (м, 2Н, -СН-СН2-CH2-CH2-), 1,55 (м, 1Н, -СН-CHH-), 1,63 (м, 1Н, -CH- CHH-), 2,62 (м, 2Н, -CH-CH2-СН2-СН2-CH2-), 2,65 (м, 1 Н, полимер -CHH-NH-), 2,99 (м, 1Н, полимер- CHJ-NH-), 3,16 (м, 1Н, -CH-СН2).
Пример 11 - Восстановительное аминирование окисленного гиалуронана под воздействием лизина
Водный раствор окисленной гиалуроновой кислоты (1%) (0,1 г, степень замещения: DS=30%, Пример 4) смешивали с лизином (20 экв.). Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Далее раствор смешивали с NaBH3CN (10 экв.) в 0,5 мл воды. Смесь перемешивали 24 часа при температуре 20°С. Раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 28% (по данным спектроскопии ЯМР, Пример 10)
Пример 12 - Восстановительное аминирование окисленного гиалуронана под воздействием серина
Водный раствор окисленной гиалуроновой кислоты (1%) (0,1 г, степень замещения: DS=30%, Пример 4) смешивали с серином (0,3 экв.). Смесь перемешивали 1 мин при температуре 20°С. Далее раствор смешивали с NaBH3CN (3 экв.) в 0,5 мл воды. Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали. DS 26% (по данным спектроскопии ЯМР).
1Н ПМР спектр (HSQC, DOSY) (2% NaOD/D2O), δ: 2,74 (м, 1Н, полимер-CHH-NH-), 3,08 (м, 1Н, полимер-CHH-NH-), 3,21 (м, 1Н, -CH-СН2-ОН), 3,72 (м, 1Н, -СН-CHH-ОН), 3,78 (м, 1Н, -СН-CHH-ОН).
Пример 13 - Восстановительное аминирование окисленного гиалуронана под воздействием аргинина
Водный раствор окисленной гиалуроновой кислоты (1%) (0,1 г, степень замещения:
DS=30%, Пример 4) смешивали с аргинином (0,3 экв.). Смесь перемешивали в течение 100 часов при температуре 20°С. Далее раствор смешивали с NaBH3CN (3 экв.) в 0,5 мл воды. Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 23% (по данным спектроскопии ЯМР).
1Н ПМР спектр (HSQC, DOSY) (2% NaOD/D2O), δ: 1,61 (м, 2Н, -СН-СН2-CH2-), 1,63 (м, 1Н, -СН-CHH-), 1,70 (м, 1Н, -СН-CHH-), 2,65 (м, 1Н, полимер-CHH-NH-), 3,01 (м, 1Н, полимер -CHH-NH-), 3,13 (м, 1Н, -CH-СН2-), 3,21 (м, 2Н, -СН-СН2-СН2-СН2-).
Пример 14 - Восстановительное аминирование окисленного гиалуронана под воздействием пентапептида PAL-KTTKS (palmytoyl-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser)
Раствор окисленной гиалуроновой кислоты (1%) (0,1 г, степень замещения: DS=10%, Пример 1) в смеси вода/изопропиловый спирт 2:1 смешивали с 1%-ным раствором замещенного пентапептида PAL-KTTKS (0,05 экв.) в изопропиловом спирте. Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Далее раствор смешивали с NaBH3CN (3 экв.) в 0,5 мл воды. Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 20°С. Раствор разбавляли до концентрации 0,1% и диализовали против смеси (0,1% NaCl, 0,1% НаНСО3), 3×5 литров (один раз в сутки) и против дистиллированной воды 7×5 литров (дважды в сутки). Полученный раствор упаривали и анализировали.
DS 8% (по данным спектроскопии ЯМР).
1Н ПМР спектр (HSQC, DOSY) (2% NaOD/D2O), δ: 1,61 (м, 2Н, -СН-СН2-CH2-), 1,63 (м, 1Н, -СН-CHH-), 1,70 (м, 1Н, -СН-CHH-), 2,65 (м, 1Н, полимер -CHH-NH-), 3,01 (м, 1Н, полимер -CHH-NH-), 3,13 (м, 1Н, -CH-СН2-), 3,21 (м, 2Н, -СН-СН2-СН2-CH2-).

Claims (16)

1. Производное гиалуроновой кислоты, окисленное по положению 6 глюкозаминного фрагмента до альдегида, имеющее формулу X, и его гидратированная форма, так называемый геминальный диол, имеющий формулу Y:
Figure 00000009
Figure 00000010
2. Способ получения производного гиалуроновой кислоты по п.1, в котором гиалуроновая кислота взаимодействует с периодинаном Десса-Мартина (DMP) в полярном апротонном растворителе, предпочтительно в диметилсульфоксиде.
3. Способ получения по п.2, отличающийся тем, что гиалуроновая кислота находится в форме свободной кислоты или соли.
4. Способ получения по любому из пп.2 или 3, отличающийся тем, что молярная масса гиалуроновой кислоты находится в интервале от 1·104 до 5·106 г-моль-1.
5. Способ получения по любому из пп.2 или 3, отличающийся тем, что реакцию гиалуроновой кислоты с периодинаном Десса-Мартина (DMP) проводят при температуре в интервале от 10 до 50°C, предпочтительно при 20°С, в течение от 5 минут до 150 часов, предпочтительно в течение не менее 10 часов.
6. Способ получения по любому из пп.2 или 3, отличающийся тем, что DMP вводят в количестве от 0,05 до 1 эквивалента по отношению к димеру гиалуроновой кислоты.
7. Способ модификации производного гиалуроновой кислоты, полученного способом по любому из пп.2-6, отличающийся тем, что окисленное производное гиалуроновой кислоты взаимодействует с амином общей формулы H2N-R или с гиалуронаном, замещенным группой -R-NH2, где R - алкил, с линейной или разветвленной цепью C1-С30, необязательно содержащий ароматические или гетероароматические группы.
8. Способ модификации по п.7, отличающийся тем, что окисленное производное гиалуроновой кислоты взаимодействует с аминокислотой.
9. Способ модификации по п.7, отличающийся тем, что окисленное производное гиалуроновой кислоты взаимодействует с пептидом.
10. Способ модификации по п.7, отличающийся тем, что окисленное производное гиалуроновой кислоты взаимодействует с полисахаридом, содержащим свободную аминогруппу.
11. Способ модификации по любому из пп.7-10, отличающийся тем, что количество амина, аминокислоты, пептида или полисахарида находится в интервале от 0,05 до 10 эквивалентов по отношению к димеру гиалуронана.
12. Способ модификации по любому из пп.7-10, отличающийся тем, что реакцию окисленного производного гиалуроновой кислоты с амином, аминокислотой, пептидом или полисахаридом проводят в водном или водно-органическом растворителе при температуре в интервале от 0 до 80°C, предпочтительно при 20°С, в течение от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно в течение 1 часа.
13. Способ модификации по п.12, отличающийся тем, что реакцию окисленного производного гиалуроновой кислоты с амином, аминокислотой, пептидом или полисахаридом проводят в присутствии восстановителя NaBH3CN, который добавляют к реакционной смеси через 0-100 часов после добавления амина, аминокислоты, пептида или полисахарида.
14. Способ модификации по п.13, отличающийся тем, что количество восстановителя NaBH3CN находится в интервале от 0 до 20 молярных эквивалентов по отношению к молярному количеству альдегида или геминального диола.
15. Способ модификации по п.12, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, включающей смешивающиеся с водой спирты, предпочтительно изопропиловый и этиловый спирт, смешивающиеся с водой полярные апротонные растворители, предпочтительно диметилсульфоксид.
16. Способ модификации по п.12, отличающийся тем, что количество воды составляет не менее 50 об.% от объема всего раствора.
RU2012122313/13A 2009-12-11 2010-12-10 Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации RU2550602C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20090836A CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2009-12-11 Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZPV2009-836 2009-12-11
PCT/CZ2010/000128 WO2011069474A2 (en) 2009-12-11 2010-12-10 Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012122313A RU2012122313A (ru) 2014-01-20
RU2550602C2 true RU2550602C2 (ru) 2015-05-10

Family

ID=43971822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012122313/13A RU2550602C2 (ru) 2009-12-11 2010-12-10 Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9403918B2 (ru)
EP (1) EP2510017B1 (ru)
JP (1) JP5945504B2 (ru)
KR (1) KR101710432B1 (ru)
BR (1) BR112012013954B8 (ru)
CZ (1) CZ302504B6 (ru)
DK (1) DK2510017T3 (ru)
ES (1) ES2531292T3 (ru)
PL (1) PL2510017T3 (ru)
RU (1) RU2550602C2 (ru)
WO (1) WO2011069474A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2725500C1 (ru) * 2016-06-27 2020-07-02 Контипро А.С. Ненасыщенные производные полисахаридов, способ их получения и их применения

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
CZ304072B6 (cs) * 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CZ201224A3 (cs) * 2012-01-16 2013-04-03 Contipro Biotech S.R.O. Kyselina hyaluronová znacená tritiem, zpusob znacení kyseliny hyaluronové tritiem a její pouzití
US10092658B2 (en) 2012-02-07 2018-10-09 Phi Biomed Co., Ltd. Method for manufacturing transdermally delivered hyaluronic acid-protein conjugate and transdermally delivered hyaluronic acid-protein conjugate manufactured using same
CZ2012136A3 (cs) 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
CZ2012282A3 (cs) * 2012-04-25 2013-11-06 Contipro Biotech S.R.O. Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití
CZ304266B6 (cs) * 2012-11-27 2014-02-05 Contipro Biotech S.R.O. Nekonečná vlákna na bázi hyaluronanu selektivně oxidovaného v poloze 6 N-acetyl-D-glukosaminové části, jejich příprava, použití, nitě, střiže, příze, textilie a způsob jejich úpravy
CZ2012842A3 (cs) 2012-11-27 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití
KR101664444B1 (ko) 2013-12-13 2016-10-12 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 생분해성 의료용 접착제 또는 실란트 조성물
CZ2014150A3 (cs) 2014-03-11 2015-05-20 Contipro Biotech S.R.O. Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití
CZ2014451A3 (cs) 2014-06-30 2016-01-13 Contipro Pharma A.S. Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití
CZ309295B6 (cs) 2015-03-09 2022-08-10 Contipro A.S. Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
CZ306479B6 (cs) 2015-06-15 2017-02-08 Contipro A.S. Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin
CZ306662B6 (cs) 2015-06-26 2017-04-26 Contipro A.S. Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití
US20210008249A1 (en) 2018-03-12 2021-01-14 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Porous biomaterials for tissue regeneration
WO2023056433A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Northwestern University Supramolecular-covalent composite slurry for cartilage repair
CN116789869A (zh) * 2023-06-25 2023-09-22 吉林省奇健生物技术有限公司 一种透明质酸-蛋白偶联体的制备方法及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2350625C2 (ru) * 2007-04-04 2009-03-27 Институт нефтехимии и катализа РАН Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3720662A (en) 1971-09-13 1973-03-13 Nat Starch Chem Corp Preparation of starch esters
US3728223A (en) 1971-10-08 1973-04-17 Amano Pharma Co Ltd Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces
CH628088A5 (en) 1975-09-17 1982-02-15 Dresden Arzneimittel Process for obtaining streptococcal metabolic products
US4205025A (en) 1975-12-22 1980-05-27 Champion International Corporation Synthetic polymeric fibrids, fibrid products and process for their production
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4716224A (en) 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4713448A (en) 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
GB8519416D0 (en) 1985-08-01 1985-09-04 Unilever Plc Oligosaccharides
JPS62104579A (ja) 1985-10-30 1987-05-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒアルロニダ−ゼの製造法
JPH0751064B2 (ja) 1986-08-13 1995-06-05 生化学工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｓｄ−６７８およびその製造法
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
JPH0214019A (ja) 1988-06-30 1990-01-18 Tonen Corp 繊維状成形物及びその製造方法
IT1254704B (it) 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
US5824335A (en) 1991-12-18 1998-10-20 Dorigatti; Franco Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives
JP2855307B2 (ja) 1992-02-05 1999-02-10 生化学工業株式会社 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法
FR2689131B1 (fr) 1992-03-30 1994-05-20 Oreal Procede de preparation de monoesters majoritairement en position 6' du d-maltose et leur utilisation dans les domaines cosmetique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire.
JPH0625306A (ja) 1992-04-21 1994-02-01 Shiseido Co Ltd 溶媒不溶化ヒアルロン酸及びその製造方法
IT1263316B (it) 1993-02-12 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico
NL9700003A (nl) 1993-09-28 1997-07-01 House Foods Corp Werkwijze voor het inoculeren van Fistulina hepatica.
US5616568A (en) 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
EP0701704B1 (en) 1994-03-14 1999-12-15 Seikagaku Corporation Material to be worn on the eyeball
US5455349A (en) 1994-05-13 1995-10-03 Polaroid Corporation Vinylbenzyl thymine monomers
US6025444A (en) 1994-11-17 2000-02-15 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Cinnamic acid derivative
US5690961A (en) 1994-12-22 1997-11-25 Hercules Incorporated Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses
WO1996027615A1 (en) 1995-03-07 1996-09-12 Novartis Ag Photochemically cross-linked polysaccharide derivatives as supports for the chromatographic separation of enantiomers
DE69634823T2 (de) 1995-08-29 2006-03-23 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Aus hyaluronsäurederivaten bestehenden biomaterialien zur hemmung der postoperativen adhäsionsbildung
DE69625658T2 (de) 1995-09-13 2003-07-17 Seikagaku Kogyo K.K.(Seikagaku Corp.), Tokio/Tokyo Kontaktlinse auf Basis photogehärteter Hyaluronsäure
DE19604706A1 (de) 1996-02-09 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Vernetzungsprodukte von Aminogruppen-haltigen Biopolymeren
DE19616010C2 (de) 1996-04-23 1998-07-09 Seitz Filter Werke Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fibrets (Fibriden) aus Zellulosederivaten
US6632802B2 (en) 1996-08-29 2003-10-14 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery
IT1287698B1 (it) 1996-08-29 1998-08-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico
WO1999001143A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Orquest, Inc. Cross-linked polysaccharide drug carrier
CA2330388A1 (en) 1998-04-30 1999-11-11 Maruha Corporation Compounds having glucuronic acid derivative and glucosamine derivative in structure thereof, method for producing the compounds, and uses of the compounds
NZ507873A (en) * 1998-05-07 2002-05-31 Tno Process for selective oxidation of primary alcohols
US6630457B1 (en) 1998-09-18 2003-10-07 Orthogene Llc Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same
IT1302534B1 (it) 1998-12-21 2000-09-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per
EP1140199B1 (de) 1998-12-23 2003-07-23 Esparma GmbH Hyaluronatlyase als penetrationsförderer in topischen mitteln
DE19917614C2 (de) 1999-04-19 2001-07-05 Thueringisches Inst Textil Verfahren zur Herstellung von cellulosischen Formkörpern mit hohem Adsorptionsvermögen
US6288043B1 (en) * 1999-06-18 2001-09-11 Orquest, Inc. Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates
US6592794B1 (en) 1999-09-28 2003-07-15 Organogenesis Inc. Process of making bioengineered collagen fibrils
JP2003516939A (ja) 1999-11-08 2003-05-20 エスシーエイ・ハイジーン・プロダクツ・ゼイスト・ベー・ブイ 第一級アルコールを酸化する方法
DE10003397A1 (de) 2000-01-27 2001-08-09 Hartmann Paul Ag Polyelektrolyt-Feststoffsystem, Verfahren zur Herstellung desselben sowie Wundverband
IT1317359B1 (it) * 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
IT1317358B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico.
US6498269B1 (en) * 2000-10-17 2002-12-24 The University Of Connecticut Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols
AU2002219718A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Sca Hygiene Products Zeist B.V. Process for oxidising primary alcohols
EP1217008B1 (en) 2000-12-19 2006-03-01 Seikagaku Corporation Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same
FR2819808B1 (fr) * 2001-01-19 2003-04-18 Simafex Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation
JP4135502B2 (ja) 2001-01-31 2008-08-20 生化学工業株式会社 架橋多糖スポンジ
US6902548B1 (en) 2001-03-19 2005-06-07 Ed Schuler Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments
US6673919B2 (en) 2001-03-30 2004-01-06 Chisso Cororation Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof
US6946284B2 (en) 2001-11-16 2005-09-20 University Of Massachusetts Solubilizing cross-linked polymers with photolyase
US20060189516A1 (en) 2002-02-19 2006-08-24 Industrial Technology Research Institute Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites
US6762327B2 (en) * 2002-04-29 2004-07-13 Wyeth Selective oxidation process with enhanced safety
JP3975267B2 (ja) 2002-06-03 2007-09-12 独立行政法人産業技術総合研究所 多糖物質のアシル化方法
US20040101546A1 (en) 2002-11-26 2004-05-27 Gorman Anne Jessica Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents
US7550136B2 (en) 2002-12-20 2009-06-23 University Of Massachusetts Photo-reactive polymers and devices for use in hair treatments
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
FR2852012B1 (fr) 2003-03-04 2006-06-23 Oreal Procede de preparation de derives o-acyles du glucose
JP4813179B2 (ja) 2003-03-11 2011-11-09 生化学工業株式会社 光架橋多糖組成物およびその製造方法
DE10331342B4 (de) 2003-07-11 2009-03-12 Thüringisches Institut für Textil- und Kunststoff-Forschung e.V. Thermostabile Form- oder Spinnmasse
WO2005028632A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Colorado State University Research Foundation (Csurf) Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices
US8313765B2 (en) 2003-12-04 2012-11-20 Industrial Technology Research Institute Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition
US20100330143A1 (en) 2003-12-04 2010-12-30 University Of Utah Research Foundation Modified macromolecules and methods of making and using thereof
GB2408741B (en) 2003-12-04 2008-06-18 Ind Tech Res Inst Hyaluronic acid derivative with urethane linkage
CN101052684B (zh) 2004-07-09 2014-02-12 克利夫兰临床基金会 羟基苯交联大分子网络及其应用
US7323425B2 (en) 2004-08-27 2008-01-29 Stony Brook Technology And Applied Research Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom
ES2636998T3 (es) 2004-11-24 2017-10-10 Albumedix A/S Método de reticulación de ácido hialurónico con divinil sulfona
US7214759B2 (en) * 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US7680038B1 (en) 2005-04-25 2010-03-16 Electronic Arts, Inc. Dynamic bandwidth detection and response for online games
GB0513552D0 (en) 2005-07-01 2005-08-10 Bristol Myers Squibb Co Bandage
EP1905456A4 (en) 2005-07-06 2010-12-22 Seikagaku Kogyo Co Ltd PHARMACEUTICAL LIGHT-NETWORKED HYALURONIC DERIVATIVE GEL
ITPD20050206A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione
ITMI20051415A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali a base di corbossimetilcellulosa salificata con zinco associata a derivati dell'acido ialuronico da impiegarsi come dispositivi medici con attivita' antimicrobica ed antifungina e loro processo di produzione
US7993678B2 (en) 2005-09-26 2011-08-09 Novozymes Biopolymer A/S Hyaluronic acid derivatives
US20070202084A1 (en) 2005-12-14 2007-08-30 Anika Therapeutics, Inc. Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects
US20070202570A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Kikkoman Corporation Enzyme composition, low molecular weight hyaluronan and process for preparing the same
JP4892679B2 (ja) 2006-03-27 2012-03-07 国立大学法人弘前大学 ゲル紡糸によるヒアルロン酸繊維およびその製造方法
KR20070118730A (ko) 2006-06-13 2007-12-18 주식회사 코오롱 보습성이 우수한 창상피복재 및 그의 제조방법
US20080124395A1 (en) 2006-06-22 2008-05-29 Weiliam Chen Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage
US20080063617A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Abrahams John M Cosmetics formulations
ITMI20061726A1 (it) 2006-09-11 2008-03-12 Fidia Farmaceutici Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry
CZ302856B6 (cs) 2006-09-27 2011-12-14 Cpn Spol. S R. O. Zpusob prípravy derivátu polysacharidu
AU2007336692B2 (en) 2006-12-22 2013-12-12 Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H. Use of polymers
KR20080062092A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 핸슨바이오텍 세포전달체로서의 히알루론산 유도체 및 이의 제조 방법
JP5329767B2 (ja) 2007-02-26 2013-10-30 帝人株式会社 芳香族コポリアミド繊維の製造装置
CZ2007299A3 (cs) 2007-04-24 2009-02-04 Cpn Spol. S R. O. Príprava nanovláken z polysacharidu a jejich smesí s polyvinylalkoholem
JP5165281B2 (ja) * 2007-06-01 2013-03-21 株式会社バイオベルデ ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル
US8288142B2 (en) 2007-06-19 2012-10-16 Uvarkina Tamara P Hyaluronidase and method of use thereof
FR2921675B1 (fr) 2007-09-28 2010-03-19 Univ Claude Bernard Lyon Filament a base d'acide hyaluronique et son procede d'obtention.
EP2242794B1 (de) 2008-02-11 2014-04-30 Basf Se Verfahren zur herstellung poröser strukturen aus synthetischen polymeren
EP3456749B1 (en) 2008-02-29 2021-07-14 PVAC Medical Technologies Ltd. A substituted polyvinyl alcohol reagent
JP5544107B2 (ja) * 2008-03-31 2014-07-09 花王株式会社 高分子ビルダー
JP5563563B2 (ja) 2008-06-05 2014-07-30 エージェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法
FR2934999B1 (fr) 2008-08-13 2011-07-29 Adocia Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
EP3184552B1 (en) 2008-09-02 2020-08-12 Tautona Group LP Threads of hyaluronic acid, methods of making thereof and uses thereof
CZ2008705A3 (cs) 2008-11-06 2010-04-14 Cpn S. R. O. Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
ITRM20080636A1 (it) 2008-11-28 2010-05-29 Univ Palermo Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli.
JP2010138276A (ja) 2008-12-11 2010-06-24 Nipro Corp ヒアルロン酸単糸の製造方法
US8648144B2 (en) 2009-02-21 2014-02-11 Sofradim Production Crosslinked fibers and method of making same by extrusion
WO2010095052A2 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Sofradim Production Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers
EP2398850B1 (en) 2009-02-21 2018-08-22 Sofradim Production Medical devices with an activated coating
CZ301899B6 (cs) 2009-03-17 2010-07-21 Contipro C, A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové pomocí O-acyl-O´-alkylkarbonátu v prítomnosti substituovaného pyridinu
US8551378B2 (en) 2009-03-24 2013-10-08 North Carolina State University Nanospinning of polymer fibers from sheared solutions
US20120219554A2 (en) 2009-05-14 2012-08-30 Fidia Farmaceutici S.P.A. Extracellular yaluronidase from streptomyces koganeiensis
WO2010138074A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Hilborn Joens Hyaluronic acid based delivery systems
EP2459239A1 (en) 2009-07-30 2012-06-06 Carbylan Biosurgery, Inc. Modified hyaluronic acid polymer compositions and related methods
KR101103423B1 (ko) 2009-09-04 2012-01-06 아주대학교산학협력단 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도
EP2498830B1 (en) 2009-11-11 2016-09-21 University of Twente, Institute for Biomedical Technology and Technical Medicine (MIRA) Dextran-hyaluronic acid based hydrogels
EP3067069B1 (en) 2009-11-11 2023-07-26 Hy2Care B.V. Hydrogels based on polymers of dextran tyramine and tyramine conjugates of natural polymers
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
US8197849B2 (en) 2010-02-12 2012-06-12 National Health Research Institutes Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute
CN101897976A (zh) 2010-07-16 2010-12-01 沈阳药科大学 一种药物增溶载体及其制备方法和应用
CZ302994B6 (cs) 2010-12-31 2012-02-08 Cpn S.R.O. Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití
CZ304072B6 (cs) 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CN102154738B (zh) 2011-05-10 2012-08-01 青岛大学 一种红藻琼胶纤维的制备方法
ES2657756T3 (es) 2011-10-18 2018-03-06 Heiq Pty Ltd Proceso de formación de fibra y fibras producidas por medio del proceso
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2350625C2 (ru) * 2007-04-04 2009-03-27 Институт нефтехимии и катализа РАН Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2725500C1 (ru) * 2016-06-27 2020-07-02 Контипро А.С. Ненасыщенные производные полисахаридов, способ их получения и их применения

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011069474A3 (en) 2013-03-14
BR112012013954A2 (pt) 2016-06-07
WO2011069474A2 (en) 2011-06-16
JP5945504B2 (ja) 2016-07-05
JP2013513671A (ja) 2013-04-22
EP2510017A2 (en) 2012-10-17
EP2510017B1 (en) 2015-01-21
ES2531292T3 (es) 2015-03-12
BR112012013954B1 (pt) 2020-12-22
BR112012013954B8 (pt) 2021-05-25
CZ2009836A3 (cs) 2011-06-22
US20120245323A1 (en) 2012-09-27
RU2012122313A (ru) 2014-01-20
PL2510017T3 (pl) 2015-06-30
CZ302504B6 (cs) 2011-06-22
US9403918B2 (en) 2016-08-02
DK2510017T3 (en) 2015-03-23
KR20120091449A (ko) 2012-08-17
KR101710432B1 (ko) 2017-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2550602C2 (ru) Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации
RU2559447C2 (ru) Способ получения окисленного производного гиалуроновой кислоты и способ его модификации
RU2647859C2 (ru) Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения, способ его модификации и его применение
JP6649892B2 (ja) ヒアルロン酸オリゴマーの複合体又はその塩，その調製法及びその使用
US20130231474A1 (en) Polysaccharide derivatives including an alkene unit and thiol-click chemical coupling reaction
EP2112170A1 (en) Cellulose derivative and method for production thereof
JP7139360B2 (ja) 水溶性多糖類の誘導体、その調製方法、及びその使用
RU2350625C2 (ru) Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
RU2619934C2 (ru) Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения
JP2003252905A (ja) 架橋ヒアルロン酸
RU2505301C2 (ru) Средство для стимуляции роста волос
US20240342295A1 (en) Functionalisation of carboxymethylcellulose
CZ2004579A3 (cs) Způsob přípravy derivátů hyaluronanu vázaných karbamátovou vazbou

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner