KR101103423B1 - 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도 - Google Patents

생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 도파 또는 이의 유도체를 포함하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤에 관한 것으로, 상기 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤은 종래 조직 접착성 하이드로젤과 달리 체내에서 일어나는 효소 반응에 의한 in situ 가교 형성을 유도하여 하이드로젤을 형성함으로써 보다 생체적합성이 우수한 in situ 형성 조직 접착성 하이드로젤을 제공하며 동시에 합성 고분자와 천연 고분자의 하이브리드화로 인하여 생체적합성 및 기계적 강도가 우수하고 도파 유도체의 결합을 통해 우수한 조직 접착력을 갖는다. 이러한 하이드로젤은 조직접착 및 지혈용 소재, 조직재생 및 충진용 임플란트 소재, 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체 등을 포함한 다양한 생의학적 용도로 사용될 수 있다.
In situ 형성 하이드로겔, 조직 접착제, 지혈제, 효소 감응성 하이드로젤, 도파민, 티라민, 하이드록시페닐아세트산, 하이드록시프로피온산

Description

생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도{In situ forming hydrogel for tissue adhesives and biomedical use thereof}
본 발명은 생체적합성 및 기계적 강도가 우수하고 도파 유도체의 결합을 통해 우수한 조직 접착력을 갖는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도에 관한 것이다.
실란트(Sealant)와 지혈제(hemostats)를 포함하는 조직 접착제 분야의 연구개발은 빠르게 성장하고 있다. 1998년 미 FDA에서 피브린 실란트(Fibrin sealant)가 허가되면서, 매년 새로운 조직 접착제들이 끊임없이 개발되고 있다. 이러한 조직 접착제는 기존에 외과적 또는 내과적 수술에서 사용되고 있는 봉합술, 클립술, 뜸술과 같은 기술을 대체할 수 있는 소재로 각광을 받고 있다.
봉합술 등과 같은 기존의 외과적인 기술은 강한 신장력(strong tensile strength)를 가지지만, 환자의 고통 유발 및 시술 후 제거 등의 문제를 가지고 있다. 반면, 조직 접착제는 빠른 접착시간, 간편한 사용, 시술 후 제거 불필요 등 수 많은 장점을 가지고 있지만 낮은 접착성 및 신장력(low adhesiveness and tensile strength)와 수분 존재 하에서 접착성이 현저히 떨어지는 제한점을 가지고 있다. 이러한 조직 접착제의 한계점을 극복하기 위한 연구가 지속되고 있다.
조직 접착제는 조직에 직접 접촉하므로 생체적합성이 요구된다. 또한, 의료용 접착제의 경우에는 통상적으로 생체 내에서 사용되기 때문에 접착이 본질적으로 체액과 혈액 중으로 흘러 들어가면 생체가 직접 관여하므로, 보다 엄격한 조건으로 독성과 위해성이 없어야 하고, 보다 엄밀한 생체 적합성과 생분해성 소재가 요구된다.
일반적으로 조직 접착제는 피부, 혈관, 소화기, 뇌신경, 성형외과, 정형외과 등의 여러 영역에서 사용되기 때문에 각각 다른 특성이 필요하지만 주로 다음과 같은 특징이 요구된다. 즉, 1) 수분이 존재하는 경우에도 상온, 상압에서 빠르게 접착해야 하고, 2) 독성이 없어야 하고, 멸균이 가능해야 하고, 3) 창상면에 밀착하여 충분한 기계적 강도를 유지해야 하고, 4) 생분해성이고 지혈효과 가능해야 하며, 5) 생체 치유에 효과가 있어야 한다.
현재 상용화 및/또는 실용화되고 있는 조직 접착제는 크게 시아노아크릴레이트 순간 접착제, 피브린 글루, 젤라틴 글루 및 폴리우레탄계 등이 있다. 시아노아크릴레이트 순간 접착제는 최근 들어 고기능성 및 고성능을 갖는 순간 접착제의 연구에서 각광을 받고 있다. 특히, 생체적합성, 유연성 및 저독성의 생체 조직봉합용 의료용 순간접착제는 지혈, 항균 효과뿐만 아니라 봉합사의 대체도 가능하기 때문에 선진국을 중심으로 연구가 활발히 진행되고 있다.
이러한 시아노아크릴레이트 계열 조직 접착제는 현재 더마본드(Dermabond; Johnson&Johnson)와 인더밀(Indermil; US Surgical) 등의 제품으로 상용화되어 있 다. 이러한 시아노아크릴레이트 계열 조직 접착제는 단일물질로 짧은 시간에 실온에서 개시제 없이 수분에 의해서 경화되고 외관이 투명하고 접착강도가 큰 장점이 있지만, 충격에 약하고 내열성이 떨어지는 단점을 가지고 있다. 또한, 독성이 심해서 현재는 거의 사용되지 않으며 미국을 제외한 다른 국가에서 임상에서 부분적으로 사용하고 있지만 일부 조직 독성과 취약성 때문에 사용이 제한되고 있다.
또, 피브린 글루 접착제는 최초 1998년 미국 FDA에 의하여 심장외과에 응용이 허가되었다. 그 이후, 피브린 조직 접착제에 대한 연구 개발이 활발하게 이루어졌으며, 현재 Tisseel VH®(Baxer)와 EvicelTM(Johnson&Johnson) 등과 같은 제품들이 상용화되어 있다.
피브린계 조직 접착제는 시아노아크릴레이트 계열과 함께 조직 접착제 시장의 거의 대부분을 차지하고 있다. 피브린 조직 접착제는 피브린의 가교 반응을 이용하여 피브리노겐, 트롬빈, 염화칼슘 및 선용 효소의 저해제를 조직 접착제로서 말초신경의 봉합, 미소 혈관의 봉합 등에 적용하여 봉합의 대용 또는 보강을 위한 임상응용이 실시되고 있다.
이러한 피브린 글루 접착제는 접착부위의 수분에 영향을 받지 않고 빠르게 접착하고 혈소판과 응고장해가 없고 생체적합성이 우수한 장점을 가지고 있다. 하지만, 접착력이 약하고 생분해속도가 빠르며 감염의 위험있는 제한점을 가지고 있다.
또, 젤라틴 글루는 생체 유래의 조직 접착제로 젤라틴-레조시놀-포르말 린(GRF)으로 가교시킨 것이 개발되었다. 그 외에서 젤라틴-글루타알데하이드와 같은 조직접착제가 개발되었으나, 조직 접착성은 높지만, 가교제로 사용되는 포르말린이나 글루타알데하이드이 생체 내의 단백질과도 가교 반응을 일으켜 조직 독성을 일으키는 단점을 가지고 있다.
또, 폴리우레탄계 접착제는 경화 후 접합부의 유연성이 유지되는 탄성 접착제 형태로 개발되었다. 이 접착제는 생체 조직 표면의 물을 흡수하여 조직과의 밀착성을 높이고, 물과 반응하여 수분 이내에 경화하며, 경화물이 유연성을 가지는 것이 특징이며, 경화된 접착제가 적절히 생분해되는 장점을 가지고 있다. 하지만, 합성원료인 방향족 디아이소시아네이트가 생체 독성이 있다는 단점을 가지고 있다.
기존에 개발된 조직 접착제들은 고분자 또는 가교제의 독성과 약한 접착력 등의 문제점을 아직 가지고 있는 상황이다. 이러한 문제를 극복하고자 최근에는 홍합유래 단백질인 3,4-디하이드록시페닐-L-알라민(도파)을 이용한 조직 접착제 개발에 대한 연구가 진행되고 있다.
도파 물질은 홍합의 족사에 존재하는 족사 단백질(foot protein)에서 유래된 것으로, 족사 단백질에 존재하는 티로신(tyrosine)이 폴리페놀 산화제(polyphenol oxidase)에 의하여 수화되어 얻어지는 아미노산이다. 이 물질은 친수성 표면과 매우 강한 수소 결합을 형성할 수 있으며, 금속이나 반금속 등과도 강한 배위 결합을 할 수 있는 특징을 갖는다. 또한, 도파 잔기는 도파-퀴논 형태로 산화되면서 단백질 분자들의 가교를 도모하게 된다.
도파를 이용한 조직 접착제는 현재 Cell-TakTM(BDBioscienceClontech)과 MAPTM(SwedishBioScienceLab.) 제품으로 상업화되어 있다. 하지만 이러한 제품들은 1그램의 홍합의 족사 단백질을 얻기 위하여 10,000개의 홍합이 요구되게 된다. 이러한 문제로 인한 낮은 추출 수득률과 높은 생산가로 인하여 세포나 조직 배양 접착제로만 사용되는 제한점을 가지고 있다.
한편, 이러한 문제는 포항공과대학 차형준 교수 연구팀에 의하여 해결되고 있다. 차형준 교수 연구팀은 새로운 홍합 족사 단백질 추출 방법을 개발하였으며 이를 이용한 조직 접착제를 개발하였고, 개발된 접착제는 기존에 많이 사용되는 피브린 글루에 비하여 4배 정도의 높은 접착력을 갖는 홍합 유래 단백질을 이용한 조직 접착제를 개발하였다(차형준 et al., Journal of Adhesion and Interfaces 2008). 하지만 이러한 방법 또한 단백질 정제 과정에서 50~60% 내외의 수득률을 얻는 등의 제한점을 가지고 있다.
또 다른 도파 유도체를 이용한 조직 접착제는 Phillip B. Messersmith 교수 연구팀에 의해 개발되었다. Phillip B. Messersmith 교수 연구팀은 2007년 PEG-디아민과 글루타민 기질을 이용한 효소 반응성 주입형/조직 접착성 하이드로젤을 개발하였다 (Phillip B. Messersmith et al., US7208171 B2). 하지만 제조된 하이드로젤의 기계적 강도가 100 Pa 정도 밖에 되지 않는 제한점을 가지고 있었으며, 조직 접착력 역시 피브린 글루에 비하여 유사하거나 혹은 2배 정도 되는 접착력을 갖는 하이드로젤을 개발하였다. 이러한 문제점을 극복하기 위하여 Phillip B. Messersmith 교수 연구팀은 다지-PEG 말단 또는 PMMA-PtBMA-PMMA 트리블록 말단에 도파 유도체를 결합시켜 in situ 형성 조직 접착성 하이드로젤 및 표면 코팅 기술을 개발하기에 이르렀다(Phillip B. Messersmith et al., US2008/0247984 A1, US2007/0208141 A1, US2008/04149566 A1, US2009/0163661 A1, US2003/0087338 A1, WO2008/049108 A1, WO2008/091386 A2).
이렇게 제조된 도파 유도체가 결합된 하이드로젤은 높은 접착력을 보이며 기존의 문제를 해결하였지만, 젤화 시간이 최소 20~30초 이내이며 하이드로젤 가교시 사용되는 산화제가 NaIO4, FeCl3 등 독성이 있는 물질을 사용하여 한계점을 가지고 있다.
따라서, 이러한 한계점을 극복하기 위해서 생체 적합성이 우수한 가교반응에 의한 빠른 젤화 시간, 우수한 기계적 강도, 적절한 생분해성, 수분 존재 하에서의 빠르고 강한 접착력을 갖는 in situ 형성 조직 접착성 하이드로젤을 개발할 필요성이 크게 부각되고 있다.
상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자는 합성 고분자와 천연 고분자의 하이브리드화로 인하여 생체적합성 및 기계적 강도가 우수하고 도파 유도체의 결합을 통해 우수한 조직 접착력을 갖는 하이드로젤을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 생체안정성, 생체적합성 및 우수한 기계적 강도를 가지며, 동시에 우수한 조직접착력을 갖는 in situ 형성 조직 접착성 하이드로젤을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 생체안정성, 생체적합성 및 우수한 기계적 강도를 가지며, 동시에 우수한 조직접착력을 갖는 in situ 형성 하이드로젤을 조직 접착(bioadhesive) 및 지혈(hemostats)용 소재로 응용하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 생체안정성, 생체적합성 및 우수한 기계적 강도를 가지며, 동시에 우수한 조직접착력을 갖는 in situ 형성 조직 접착성 하이드로젤을 조직재생 및 충진용 조직접착성 임플란트 소재로 응용하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 생체안정성, 생체적합성 및 우수한 기계적 강도를 가지며, 동시에 우수한 조직접착력을 갖는 in situ 형성 조직접착성 하이드로젤을 생리활성 물질 및 약물 전달체용 담체로 응용하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 i) 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도 체 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 도파 또는 이의 유도체에서 선택된 하나 이상의 화합물이 결합된, 화학식 1로 표시되는 스타형 고분자, ii) 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 도파 또는 이의 유도체에서 선택된 하나 이상의 화합물이 결합된, 화학식 1로 표시되는 스타형 고분자, 및 고분자 주사슬에 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 화합물이 수용성 고분자를 링커로 사용하거나 사용하지 않고 결합된, 화학식 2로 표시되는 곁가지형 고분자의 이종 혼합물, 및 iii) 고분자 주사슬에 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 도파 또는 이의 유도체에서 선택된 하나 이상의 화합물이 수용성 고분자를 링커로 사용하거나 사용하지 않고 결합된, 화학식 3으로 표시되는 곁가지형 고분자로 이루어진 군에서 동종 또는 이종의 고분자 둘 이상을 포함하며, 둘 이상의 고분자 간 인접된 페놀, 아닐린, 도파 또는 이들의 유도체 간의 탈수소 결합에 의해 연결되는 것을 특징으로 하는, 화학식 4 내지 7로 표시되는 생체 주입형 조직접착성 하이드로젤을 제공한다:
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상기 화학식에서,
R은 페놀, 아닐린, 도파, 도파퀴논 및 이들의 유도체 중에서 선택된 어느 하나이고; X는 하이드록실기 또는 아민기이고; L은 링커로서, 수용성 고분자이며, (L)은 링커를 포함하거나 포함하지 않는다.
상기 고분자에 호스래디시 퍼록시데이즈(horseradish peroxidase) 및 과산화수소를 첨가시켜 고분자들이 체내 또는 체외에서 in situ 가교될 수 있다.
상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 고분자는 수용성 고분자를 링커로 사용하거나 사용하지 않고 아미노기, 하이드록실기 또는 카르복실기를 지닌 고분자 주사슬에 페놀, 아닐린, 도파, 도파퀴논 및 이들의 유도체 중에서 선택된 어느 하나의 화합물을 아마이드, 우레탄, 우레아 또는 에스터 결합시켜 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 1 내지 3으로 표시되는 고분자를 하기 반응식 1 내지 13과 같이 제조할 수 있다. 이때, 반응식에서 EDC는 1-에틸-3-(3-디메칠아미노프로필)-카르보디이미드, NHS는 N-하이드록시숙신산이미드, TEA는 트리에틸아민, DMAP는 디메틸암모늄피리딘, NPCF는 p-니트로페닐클로로포메이트를 의미한다.
보다 상세하게는, 하이드록실기, 아민기 또는 카르복실기를 지닌 천연고분자 또는 합성고분자에 수용성 고분자를 링커로 사용하지 않거나 사용하여 페놀 또는 아닐린 유도체, 또는 도파/도파퀴논 유도체를 결합하여 화학식 1 내지 3으로 표시되는 고분자를 제조할 수 있다.
상기 수용성 고분자에 숙신산 무수물 또는 NPCF 중 어느 하나의 화합물, TEA 및 DMAP를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 페놀 유도체 또는 아닐린 유도체 첨가 시에 EDC 및 NHS를 함께 첨가하여 활성화할 수 있다. 또, 천연고분자 또는 합성고분자 주사슬 첨가 시에도 EDC 및 NHS를 함께 첨가하여 활성화할 수 있다.
또한, 수용성 고분자에 페놀 유도체 또는 아닐린 유도체 또는 도파/도파퀴논 유도체 결합시, 디아민 화합물을 첨가하는 단계를 추가할 수도 있다.
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본 발명에서 사용된 고분자로는 젤라틴, 키토산, 헤파린, 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트, 알지네이트, 콜라겐, 알부민, 피브로넥틴, 라미닌, 엘라스틴, 비트로넥틴, 히알루론산, 피브리노겐 및 다지-고분자로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 고분자를 사용할 수 있다.
상기 다지-고분자로는 3지(3-arm)-폴리에틸렌글리콜(3armPEG), 4지(4-arm)-폴리에틸렌글리콜(4armPEG), 6지(6-arm)-폴리에틸렌글리콜(6armPEG) 또는 8지(8-arm)-폴리에틸렌글리콜(8armPEG)에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 다지-폴리에틸렌글리콜; 및 테트로닉 시리즈(4arm-PPO-PEO)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 고분자를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용된 페놀 유도체로는 티라민, 하이드록시페닐아세트산, 하이드록시프로피온산 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 유도체를 사용할 수 있고, 상기 아닐린 유도체로는 하이드록시에틸아닐린, 아미노에틸아닐린, 아미노벤질알콜 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 유도체를 사용할 수 있으며, 상기 도파 유도체로는 L-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA), 도파민(dopamine), 노레피네프린(norepinephrine), 에피네프린(epinephrine) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 유도체를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용된 링커로는 다관능기를 포함하는 폴리에틸렌글리콜(PEG); 폴리에틸렌옥사이드(PEO); 폴리에틸렌이민(PEI); 폴리비닐알콜(PVA); 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 수용성 고분자를 사용할 수 있다. 이때, 상기 공중합체로는 PEO-PPO-PEO (Pluronic® 시리즈), PEO-PPO-PEO (Tetronic® 시리즈), PEG-PEI, PEG-PVA, PEG-PEI-PVA 및 PEI-PVA로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 수용성 고분자를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 하이드로젤은 호스래디시 퍼록시데이즈(horseradish peroxidase) 및 과산화수소의 농도를 조절하여 젤화 시간, 분해 시간, 기계적 강도, 또는 함수율에서 선택된 물리화학적 성질을 조절할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 하이드로젤은 수용성 고분자의 분자량을 조절하여 젤화 시간, 분해 시간, 기계적 강도 또는 함수율에서 선택된 물리화학적 성질을 조절 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 하이드로젤은 도파 또는 이의 유도체의 함유량; 또는 상기 이종 혼합물에서 도파 또는 이의 유도체를 포함하는 고분자와 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도체를 포함하는 고분자 간의 혼합 비율에 따라 조직 접착 강도를 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 하이드로젤은 이중 주입식 주사기 키트(dual syringe kit)를 구성하여 in situ 가교 형성할 수 있고, 상기 이중 주입식 주사기 키트(dual syringe kit)에 분사 노즐을 결합하여 분사(spray) 가능하게 할 수 있다. 또, 상기 이중 주입식 주사기 키트(dual syringe kit)와 테프론 성형(teflon mold)을 이용하여 하이드로젤 쉬트 또는 디스크를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 하이드로젤은 추가로 페놀, 아닐린, 아민 또는 티올 그룹을 지닌 생리활성 물질을 포함하여 in situ 가교 형성될 수 있고, 상기 생리활성 물질은 티로신(tyrosine)을 포함하는 펩타이드일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤을 포함하는 조직 접착 및 지혈용 소재를 제공한다. 상기 소재는 혈관 외과 영역을 포함한 뇌신경 외과수술; 뼈의 접착을 포함한 정형외과 수술; 열상 환자의 지혈; 대퇴동맥의 봉합; 백내장 절개 봉합, 연골 및 관절연골 치유; 피부 접합; 장기/분비선 절개면 지혈; 위장관 분합; 및 힘줄 및 인대 치유로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나에 적용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤을 포함하는 조직 재생 및 충진용 임플란트 소재를 제공한다.
상기 임플란트 소재는 연골 재생(cartilage regeneration), 골 재생(bone regeneration), 치주골 재생, 피부 재생(skin regeneration), 심근 재생(cardiac tissue regeneration), 인공 수정체(artificial intraocular lens), 척수 신경 재생(spinal cord regeneration), 뇌신경 재생(cranial regeneration), 성대 재생 및 충진제(vocal regeneration and augmentation), 유착 방지막 (adhesion barrier), 요실금 치료제(urinary incontinence treatment), 주름 제거(wrinkles removal)용 충진제, 화상 치료제(wound dressing), 조직 충진제(tissue augmentation) 및 척추 추간판 치료제(intervertebral disc treatment)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나에 적용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤을 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체를 제공한다. 상기 생리활성물질 또는 약물은 펩타이드 또는 단백질 의약품, 항균제, 항암제 및 항염증제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
상기 펩타이드 또는 단백질 의약품으로는 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor; FGF), 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF), 전환 성장인자(transforming growth factor; TGF), 골형성 성장인자(bone morphogenetic protein; BMP), 인간성장호르몬(hGH), 돼지성장호르몬(pGH), 백혈구성장인자(G-CSF), 적혈구성장인자(EPO), 대식세포성장인자(M-CSF), 종양 괴사 인자(TNF), 상피세포 성장인자(EGF), 혈소판유도성장인자(PDGF), 인터페 론-α,β,γ, 인터루킨-2(IL-2), 칼시토닌, 신경성장인자(NGF), 성장호르몬 방출인자, 엔지오텐신, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작동약(LHRH agonist), 인슐린, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH), 엔지오스태틴, 엔도스태틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 엔도르핀, 바시트라신, 머게인, 콜리스틴, 단일 항체, 백신류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 항균제로는 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 오플록사신, 포스포마이신, 머게인, 프로플록사신, 암피실린, 페니실린, 독시싸이클린, 티에나마이신, 세팔로스포린, 노르카디신, 겐타마이신, 네오마이신, 가나마이신, 파로모마이신, 미크로 노마이신, 아미카신, 토브라마이신, 디베카신, 세포탁신, 세파클러, 에리스로마이신, 싸이프로플록사신, 레보플록사신, 엔옥사신, 반코마이신, 이미페넴, 후시딕산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 항암제로는 파클리탁셀, 텍소티어, 아드리아마이신, 엔도스타틴, 앤지오스타틴, 미토마이신, 블레오마이신, 시스플레틴, 카보플레틴, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 5-플로로우라실, 메토트렉세이트, 엑티노마이신-D 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 항염증제로는 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 디크로페낙, 인도메타신, 피록시캄, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 수프로펜, 록소프로펜, 시녹시캄, 테녹시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예로서, 4지-PPO-PEO (Tetronic)을 이용하여 페놀 유도체와 도파/도파퀴논 유도체를 결합시켜 테트로닉-티라민/도파민(Tetronic-tyramine/dopamine; Tet-TA/DA)을 합성하며, HRP 및 H2O2 존재 하에서 상기 고분자로부터 단일 생체 주입형 조직접착성 하이드로젤을 제조할 수 있다.
또한, 고분자 주사슬(polymer back bone)로 단백질 및 효소 분해성 천연고분자인 젤라틴과 키토산을 사용하여, 중간에 링커로 PEG와 같은 수용성 고분자를 사용하여 페놀 유도체를 결합시킨 젤라틴-PEG-티라민(GPEG-TA)과 키토산-PEG-티라민(CPEG-TA)를 합성하고, 고분자 주사슬(polymer back bone)로 단백질 및 효소 분해성 천연고분자인 젤라틴과 키토산을 사용하여, 중간에 링커를 사용하지 않고 페놀 유도체를 결합시킨 젤라틴-하이드록시페닐아세트산(GHPA)와 키토산-하이드록시페닐아세트산(CHPA)를 합성하며, 상기 고분자들은 앞서 준비된 Tet-TA/DA 고분자와 혼합하여 HRP 및 H2O2 존재 하에서 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤을 제조할 수 있다.
이렇게 제조된 조직접착성 하이드로젤은 천연/합성 고분자의 하이브리드화와 도파/도파퀴논 유도체의 도입으로 인하여 향상된 기계적 강도, 생체 적합성 및 우수한 조직 접착력을 도모할 수 있으며, PEG 링커를 사용한 경우 고분자 용액의 용해도, 젤화 시간 단축, 기계적 강도 향상 및 체내 안정성을 도모할 수 있다.
또한, 고분자 주사슬(polymer back bone)로 생체 적합성 천연고분자인 히알루론산, 카르복시메틸 셀룰로스, 알지네이트를 사용하여, 중간에 링커로 PEG와 같은 수용성 고분자를 사용하여 페놀 유도체와 도파/도파퀴논 유도체를 결합시켜 히 알루론산-PEG-티라민/도파민(HA-PEG-TA/DA), 카르복시메틸 셀룰로스-PEG-티라민/도파민(CMC-PEG-TA/DA), 알지네이트-PEG-티라민/도파민(ALG-PEG-TA/DA)를 합성하며, HRP 및 H2O2 존재 하에서 상기 고분자로부터 조직 접착력이 우수한 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤을 제조할 수 있다.
이렇게 제조된 생체 주입형 조직접착성 하이드로젤은 PEG 링커를 사용하여 고분자 용액의 용해도 향상, 젤화 시간 단축, 기계적 강도 향상 및 체내 안정성 향상을 도모할 수 있으며, 도파/도파퀴논 유도체의 도입으로 우수한 조직 접착력을 도모할 수 있다.
본 발명에 따른 우수한 조직 접착성을 갖는 하이드로젤은 조직 접착제(bioadhesive) 또는 지혈제(hemostats); 조직공학용 주입형 골격; 단백질, DNA, 성장인자, 세포 등과 같은 약물의 서방형 약물 전달체; 조직충진제; 상처 치료; 또는 장유착 방지 등의 다양한 생의학적 응용이 가능하다.
보다 상세하게는, 본 발명에 따른 생체 주입형 조직접착성 하이드로젤은 조직 실란트, 지혈제를 포함하는 조직 접착제용 소재로 사용될 수 있다. 조직 접착제로 사용되기 위하여, i) 사용의 간편함, ii) 멸균 가능, iii) 적당한 점도, iv) 낮은 발열 특성, v) 짧은 세팅 시간, vi) 강한 접착력, vii) 낮은 독성, viii) 시스템의 무독성, ix) 적당한 분해 시간이 요구되며, 본 발명에 따른 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤은 이러한 조직 접착제로서의 요구 조건을 만족시킬 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 생체 주입형 조직접착성 하이드로젤은 호스래디쉬 퍼록시데이즈와 과산화수소에 의해 페놀 또는 아닐린 유도체의 in situ 가교를 가능하 게 하며, 이 반응은 체내에서 일어나는 반응으로 발열반응이나 독성이 없는 생체적합성이 우수한 반응이며 반응 속도가 수초에서 수분으로 빠르다. 또한, 호스래디쉬 퍼록시데이즈의 농도를 조절하여 가교 시간을 수초에서 수분 사이로 조절할 수 있다.
또한, 물리적 가교가 아닌 화학적 가교로 인하여 하이드로젤이 형성되므로 기계적 강도가 우수하며 생체안정성이 우수한 것을 특징으로 한다. 또한, 효소 또는 단백질에 의해 분해되는 고분자를 고분자 주사슬로 사용하므로 생분해성을 가지며 H2O2의 농도 즉, 가교 농도 및 이종 고분자의 혼합비율을 조절하여 분해속도 조절이 가능하다.
또한, 합성된 고분자 용액의 점도가 낮기 때문에 기존에 많이 사용되는 방법인 200 nm 필터를 통하여 쉽게 멸균이 가능한 특징을 갖는다. 또한, 고분자에 도파/도파 퀴논 유도체가 도입되어 우수한 조직 접착력을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤은 조직공학용 유효 골격(scaffold)으로서의 인공 세포외 매트릭스로 사용될 수 있다. 이때, 하이드로젤의 분해 속도는 젤 내부에 있는 세포의 분화 및 성장에 매우 중요한 역할을 하므로, 적절한 분해 속도 조절이 필수적이다.
예를 들어, 젤라틴은 세포가 분비하는 매트릭스 메탈로프로테나제(MMP) 특히, MMP-2, MMP-9에 의하여 특이적으로 분해된다. 젤라틴을 함유하는 하이드로젤 매트릭스는 이러한 효소들에 의해 분해가 되고 다시 세포가 분비하는 세포외 매트 릭스(ECM)로 재형성되면서 하이드로젤 내부의 세포들이 효과적으로 성장하고 분화하는데 효과적이다.
또한, 조직공학용 유효 골격으로 사용되는 하이드로젤의 매트릭스 경직도(stiffness) 역시 젤 내부에 있는 세포의 성장과 분화에 많은 영향을 미친다. 또한 각 세포마다 적절한 매트릭스 경직도가 요구된다. 예를 들어, 골세포는 경직도가 딱딱한 매트릭스에서 잘 성장하는 것으로 나타났으며, 연조직 세포 예를들어, 섬유아세포, 근육모세포 등은 부드러운 매트릭스에서 잘 성장하는 것으로 알려지고 있다. 효소 반응을 이용한 시스템에서는 과산화수소의 양을 조절함으로써 쉽게 하이드로젤의 가교를 조절할 수 있으며, 따라서 하이드로젤의 경직도를 쉽게 조절할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤은 약물 전달용 유효 골격(scaffold)으로서의 인공 세포외 매트릭스로 사용될 수 있다. 예를 들어, 다양한 성장인자들과 물리적 결합을 잘하는 헤파린에 티라민을 도입하여 성장인자를 효과적으로 담지하고 서방형 방출 거동을 가능하게 할 수 있다(성장 인자 결합 사이트).
페놀이 결합되어 있는 세포 접착 펩타이드 또는 단백질 예들들어, RGDY 또는 YIGSR을 이용하여 하이드로젤 메트릭스 내부의 세포 접착력을 향상시킬 수 있다. 또한, 도파퀴논 형태와 아민기 또는 티올기의 화학적 결합이 가능하므로 단백질 및 펩타이드를 포함하는 생리활성 물질을 쉽게 하이드로젤 메트릭스 내부에 고정화 하여 세포 접착력 및 활성을 향상시킬 수 있다. 효과적인 세포의 성장과 분화에 필 요한 이러한 성분들을 효소 기작을 이용하여 in situ 형태로 조직 접착성 인공 ECM을 만들 수 있다.
본 발명에 따르면, 합성 고분자와 천연 고분자의 하이브리드화로 인하여 생체적합성 및 기계적 강도가 우수하고, 도파 유도체의 결합을 통해 우수한 조직 접착력을 갖는 in situ 형성 조직접착성 하이드로젤을 제공할 수 있다. 특히, 이러한 in situ 형성 조직 접착성 하이드로젤을 이용하여 조직 접착 또는 지혈용 소재; 조직공학용 주입형 골격; 단백질, DNA, 성장인자, 세포 등과 같은 약물의 서방형 약물 전달체; 조직충진제; 상처 치료; 또는 장유착 방지 등과 같이 다양한 생의학적 용도로 적용할 수 있다.
본 발명의 일실시예로서 제조된 in situ 형성 조직 접착성 하이드로젤의 조직 접착성 및 지혈 작용을 in vitro/in vivo 연구를 통하여 평가하였으며, 조직 접착성 및 지혈 작용 평가는 단일 또는 이종 혼합 고분자에 따라 차이를 비교 평가하였으며, 물리화학적 특성 예를 들어, 젤화 시간, 분해 시간, 팽윤 정도 및 기계적 강도는 이종 고분자 혼합 비율 및 과산화수소 농도에 따라 다르게 평가하였다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
<제조예 1> 테트로닉-티라민/도파민(Tet-TA/DA)의 합성
도 1은 Tet-TA/DA의 합성 모식도를 나타낸 것이다.
1. 테트로닉-(p-니트로페닐 클로로포메이트)[Tetronic-(p-nitrophenyl chloroformate; Tet-PNC]의 합성
테트로닉 30 g(1.67 mmol)을 다이옥산 300 ml에 용해시킨 후 이 용액에 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 1.018 g(8.33 mmol)과 트리에틸아민(TEA) 0.843 g(8.33 mmol)을 다이옥산 40ml에 용해시킨 용액과 p-니트로페닐 클로로포메이트(PNC) 1.679g(8.33 mmol)을 다이옥산 50 ml에 용해시킨 용액을 순차적으로 혼합하였다. 이때, 테트로닉 : PNC : DMAP : TEA의 몰비율은 1 : 5 : 5 : 5이고, 반응 온도는 30℃이며, 질소 분위기에서 24 시간 동안 반응을 진행하였다.
반응 종료 후 용액을 여과기를 이용하여 잔존하는 시약들을 제거한 후 회전식 증발 농축기를 이용하여 반응 용액을 농축시켰다. 농축 용액을 차가운 에테르 1600 ml에 한 방울씩 떨어뜨려 침전물을 생성시키고 이 침전물을 여과기를 이용하여 여과하여 생성물을 수득하였다.
수득된 생성물은 잔여 유기용매를 제거하기 위해 진공 오븐에 24 시간 동안 방치한 후 결과적으로 백색의 분말 형태의 생산물(Tet-PNC)을 수득하였다.
2. 테트로닉-티라민/도파민(Tet-TA/DA)의 합성
앞서 준비된 Tet-PNC을 디메틸설폭사이드(DMSO) 100 ml에 용해시킨 용액에 티라민(TA)과 도파민(DA)을 DMSO 50 ml에 각각 용해시킨 용액을 첨가하여 반응을 진행하였다. Tet-PNC : TA : DA의 몰비율은 다음 표 1과 같다. 이때 반응 온도는 30℃이며, 질소 분위기에서 24 시간 동안 반응을 진행하였다.
반응 종료 후 반응 용액을 1차로 메탄올에서 멤브레인 투석(3500 Da 분자량 차단)을 통하여 반응하지 않은 TA와 DA를 제거하고, 2차로 아세톤에서 멤브레인 투석(3500 da 분자량 차단)을 통하여 반응하지 않은 TA와 DA를 완전하게 제거하였다.
투석이 완료된 후 용액을 여과기를 통하여 여과하고 회전 증발 농축기를 이용하여 용액을 농축시킨 후 차가운 에테르 1600 ml에 침전물을 생성시켰다. 생성된 침전물은 여과기를 통하여 여과하고, 여과된 침전물을 진공 오븐에 24 시간 동안 방치한 후 백색의 분말 생성물(Tet-TA/DA)을 수득하였다.
한편, 하기 표 1과 같이 테트로닉 고분자 4개의 팔(arm)에 TA 그룹이 모두 도입된 고분자는 Tet-TA로, DA 그룹이 모두 도입된 고분자는 Tet-DA로 명명하였고, Tetronic 고분자 4개의 팔에 TA 그룹 3개와 DA 그룹 1개가 도입된 고분자는 Tet-TA/DAⅠ, TA 그룹 2개와 DA 그룹 2개가 도입된 고분자는 Tet-TA/DAⅡ, TA 그룹 1개와 DA 그룹 3개가 도입된 고분자는Tet-TA/DAⅢ로 명명하였다. Tetronic 고분자 말단에 TA 그룹 또는 DA 그룹이 단일/혼합 도입된 고분자를 통칭할 경우, Tet-TA/DA로 명명하였다.
Tet-PNC TA DA
Tet-TA g 10 0.321
mmol 0.556 2.780
몰비율 1 5
Tet-TA/DAⅠ g 10 0.236 0.116
mmol 0.556 1.724 0.612
몰비율 1 3.1 1.1
Tet-TA/DAⅡ g 10 0.160 0.221
mmol 0.556 1.167 1.167
몰비율 1 2.1 2.1
Tet-TA/DAⅢ g 10 0.084 0.327
mmol 0.556 0.612 1.724
몰비율 1 1.1 3.1
Tet-DA g 10 0.527
mmol 0.556 2.780
몰비율 1 5
<제조예 2> 젤라틴-하이드록시페닐아세트산(GHPA)의 합성
도 2는 GHPA의 합성 모식도를 나타낸 것이다.
즉, 10 g의 젤라틴을 0.1 M 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES) 200 ml에 용해시켜 용액 A를 제조하였다. 4-하이드록시페닐아세트산(HPA) 0.609 g(4 mmol)을0.1 M MES 50 ml에 용해시켜 용액 B를 제조하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC) 0.92 g(4.8 mmol)과 N-히드록시숙신이미드(NHS) 0.276 g(2.4 mmol)을 각각 5 ml의 0.1 M MES에 용해시켰다. 그 후 EDC 용액과 NHS 용액을 용액 B에 15분 간격으로 순차적으로 가하였다. 15 분 후 EDC/NHS가 포함된 용액 B를 용액 A에 혼합하여 반응을 시작하였다.
이때 반응 온도는 40℃이며, 반응 시간은 24 시간 이었고, 반응 종료 후 반응 용액을 주사기 필터(450 nm)를 사용하여 여과하였다. 그 후 증류수에서 3~4일 동안 멤브레인 투석(3500 Da 분자량 차단)을 시행하였다. 투석이 완료된 용액은 동결 건조를 통하여 백색 분말 형태의 GHPA를 수득하였다.
<제조예 3> 키토산-하이드록시페닐아세트산(CHPA)의 합성
도 3은 CHPA의 합성 모식도를 나타낸 것이다.
즉, 디아세틸레이션 75 - 85 %의 저분자량 키토산 0.644 g에 증류수 80 ml을 첨가하고 1N HCl을 이용하여 용액의 산도를 pH 3으로 낮춰 용해시켰다. HPA 0.404 g(2.6 mmol)을 첨가한 후 0.1 M NaOH를 이용하여 용액의 산도를 pH 5로 맞추었다. EDC 0.768 g(4 mmol)을 첨가하고, 반응 온도 30℃에서 24 시간 동안 반응을 진행하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 증류수에서 멤브레인 투석(3500 Da 분자량 차단)하여 반응하지 않은 HPA를 제거하였다. 투석이 완료된 용액은 동결 건조를 통하여 반투명의 부직포(non-woven fabric) 형태의 CHPA를 수득하였다.
<제조예 4> 젤라틴-폴리(에틸렌글리콜)-티라민(GPEG-TA)의 합성
도 4는 GPEG-TA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸다.
1) 폴리(에틸렌글리콜)-( p -니트로페닐 클로로포메이트)(PEG-PNC) 합성
PEG 10 g(2.9 mmol)을 메틸렌 클로라이드(MC) 100 ml에 용해시킨 후 이 용액에 DMAP 0.779 g(6.38 mmol)과 TEA 0.645 g(6.38 mmol)을 MC 10 ml에 용해시킨 용액과 PNC 1.286 g(6.38 mmol)를 MC 50 ml에 용해시킨 용액을 순차적으로 혼합하였다. 이때 PEG : DMAP : TEA : PNC의 몰비율은 1 : 2.2 : 2.2 : 2.2 이었고, 반응 온도는 30℃이며, 질소 분위기에서 24 시간 동안 반응을 진행하였다.
반응 종료 후 용액을 여과기를 이용하여 잔존하는 시약들을 제거한 후 회전식 증발 농축기를 이용하여 반응 용액을 농축시켰다. 농축 용액을 차가운 에테르 1600 ml에 한 방울씩 떨어뜨려 침전을 생성시키고 이 침전물을 여과기를 이용하여 여과하여 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물은 잔여 유기 용매를 제거하기 위해 진공 오븐에 24 시간 방치한 후 결과적으로 백색의 분말 형태의 생산물(PEG-PNC)을 수득하였다.
2) GPEG-TA의 합성
PEG-PNC 5 g(1.471 mmol)을 DMSO 100 ml에 용해시킨 용액에 TA 0.202 g(1.471 mmol)을 DMSO 50 ml에 용해시킨 용액을 첨가하여 반응을 진행하였다. PEG-PNC : TA의 몰비율은 1 : 1 이며 반응 온도는 30℃이고, 질소 분위기에서 6 시간 반응을 진행하였다. 6시간 후, 젤라틴 용액(1 g/200 ml in DMSO)을 혼합하여 30℃ 질소 분위기에서 24 시간 동안 반응을 진행하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물에서 멤브레인 투석(6000 - 8000 Da 분자량 차단)하여 반응하지 않은 PEG-TA를 제거하였다. 투석이 완료된 후, 용액을 동결 건조하여 백색의 분말 생성물(GPEG-TA)을 수득하였다. 합성된 GPEG-TA의 화학구조는 1H NMR을 통하여 TA 치환물의 특성 피크인 (6.91 - 7.23 ppm)을 확인함으로써 합성이 잘 수행되었음을 확인하였다.
<제조예 5> 키토산-폴리(에틸렌글리콜)-티라민(CPEG-TA)의 합성
도 5는 CPEG-TA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸 것이다.
PEG-PNC 5 g(1.25 mmol)을 DMSO 100 ml에 용해시킨 용액에 TA 0.174 g(1.25 mmol)을 DMSO 50 ml에 용해시킨 용액을 첨가하여 반응을 진행하였다. PEG-PNC : TA의 몰비율은 1 : 1이며, 반응 온도는 30℃이고, 질소 분위기에서 6 시간 동안 반응을 진행하였다. 6 시간 후, 아세트산(70 중량%)을 포함하는 DMSO 50 ml에 키토산 0.5 g가 용해된 용액을 반응 플라스크에 혼합하여 반응 온도 30℃의 질소 분위기에서 24 시간 동안 반응을 진행하였다.
반응이 종료된 용액을 물에서 멤브레인 투석(6000 - 8000 Da 분자량 차단)하여 반응하지 않은 PEG-TA를 제거하였다. 투석이 완료된 용액을 동결 건조하여 백색 분말 형태의 생성물(CPEG-TA)를 수득하였다.
<제조예 6> 히알루론산-폴리(에틸렌글리콜)-티라민/도파민(HA-PEG-TA/DA)의 합성
도 6은 HA-PEG-TA/DA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸 것이다.
1) 아미네이티드 폴리(에틸렌글리콜)-티라민/도파민(PTA/DA)의 합성
PEG-PNC 5 g(1.25 mmol)을 MC 100 ml에 용해시킨 용액에 TA 0.174 g(1.25 mmol) 또는 DA 0.237 g을 MC 50 ml에 용해시킨 용액을 첨가하여 반응을 진행하였다. PEG-PNC : TA (또는 DA)의 몰비율은 1 : 1이며, 반응 온도는 30℃이고 질소 분위기에서 6 시간 동안 반응을 진행하였다. 6 시간 후, 에틸렌디아민 2.254 g(37.5 mmol)을 MC 50 ml에 용해시킨 용액을 혼합하여 30℃ 질소 분위기에서 24 시간 동안 반응을 진행하였다. 이때 PEG-PNC : 에틸렌디아민의 몰비율은 1 : 30이었다.
반응이 종료된 용액은 여과기를 이용하여 잔존하는 시약들을 제거한 후 회전식 증발 농축기를 이용하여 반응 용액을 농축시켰다. 농축 용액을 차가운 에테르 1600 ml에 한 방울씩 떨어뜨려 침전을 생성시키고 이 침전물을 여과기를 이용하여 여과하여 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물은 잔여 유기 용매를 제거하기 위해 진공 오븐에 24 시간 방치한 후 결과적으로 백색의 분말 형태의 생산물(PTA/DA)을 수득하였다.
2) HA-PEG-TA/DA 합성
히알루론산 1 g을 증류수 300 ml에 용해시킨 용액에 EDC 1.307 g(6.82 mmol)과 NHS 0.392 g(3.41 mmol)을 각각 15 분 간격으로 순차적으로 가하였다. 이후 반응 플라스크에 PTA 2.5 g(0.625 mmol)과 PDA 2.5 g(0.625 mmol)을 증류수 100 ml에 용해시킨 용액을 혼합하여 30℃에서 24 시간 동안 반응을 진행하였다.
반응이 종료된 용액은 여과기를 이용하여 잔존하는 시약들을 제거한 후, 증류수에서 3~4일 동안 멤브레인 투석(6000 - 8000 Da 분자량 차단)을 시행하였다. 투석이 완료된 용액은 동결 건조를 통하여 백색 분말 형태의 생성물 (HA-PEG-TA/DA)을 수득하였다.
<제조예 7> 카르복시메틸 셀룰로스-폴리(에틸렌글리콜)-티라민/도파민(CMC-PEG-TA/DA)의 합성
도 7은 CMC-PEG-TA/DA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸 것이다.
카르복시메틸 셀룰로스 1 g을 증류수 300 ml에 용해시킨 용액에 EDC 1.307 g(6.82 mmol)과 NHS 0.392 g(3.41 mmol)을 각각 15 분 간격으로 순차적으로 가하였다. 이후 반응 플라스크에 PTA 2.5 g(0.625 mmol)과 PDA 2.5 g(0.625 mmol)을 증류수 100 ml에 용해시킨 용액을 혼합하여 30℃에서 24시간 동안 반응을 진행하였다.
반응이 종료된 용액은 여과기를 이용하여 잔존하는 시약들을 제거한 후, 증류수에서 3~4일 동안 멤브레인 투석(6000 - 8000 Da 분자량 차단)을 시행하였다. 투석이 완료된 용액은 동결 건조를 통하여 백색 분말 형태의 생성물(CMC-PEG-TA/DA)을 수득하였다.
<제조예 8> 알지네이트-폴리(에틸렌글리콜)-티라민/도파민(ALG-PEG-TA/DA)의 합성
도 8은 ALG-PEG-TA/DA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸다.
알지네이트 1 g을 증류수 300 ml에 용해시킨 용액에 EDC 1.307 g(6.82 mmol)과 NHS 0.392 g(3.41 mmol)을 각각 15 분 간격으로 순차적으로 가하였다. 이후 반응 플라스크에 PTA 2.5 g(0.625 mmol)과 PDA 2.5 g(0.625 mmol)을 증류수 100 ml에 용해시킨 용액을 혼합하여 30℃에서 24시간 동안 반응을 진행하였다.
반응이 종료된 용액은 여과기를 이용하여 잔존하는 시약들을 제거한 후, 증류수에서 3~4일 동안 멤브레인 투석(6000 - 8000 Da 분자량 차단)을 시행하였다. 투석이 완료된 용액은 동결 건조를 통하여 백색 분말 형태의 생성물 (ALG-PEG-TA/DA)을 수득하였다.
본 실시예에서 사용된 하이드로젤의 고분자 구성 및 하이드로젤 명칭은 다음 표 2와 같다.
하이드로젤 고분자 구성
Tet-TA Tet-TA
Tet-TA/DA I Tet-TA/DA I
Tet-TA/DA Ⅱ Tet-TA/DA Ⅱ
Tet-TA/DA Ⅲ Tet-TA/DA Ⅲ
Tet-DA Tet-DA
Tet-TA/DAⅡ+GHPA Tet-TA/DA Ⅱ + GHPA
Tet-TA/DAⅡ+CHPA Tet-TA/DA Ⅱ + CHPA
Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA Tet-TA/DA Ⅱ + GPEG-TA
Tet-TA/DAⅡ+CPEG-TA Tet-TA/DA Ⅱ + CPEG-TA
HA-PEG-TA/DA HA-PEG-TA/DA
CMC-PEG-TA/DA CMC-PEG-TA/DA
ALG-PEG-TA/DA ALG-PEG-TA/DA
GPEG-TA GPEG-TA
CPEG-TA CPEG-TA
Tet-TA+GPEG-TA Tet-TA + GPEG-TA
Tet-TA+CPEG-TA Tet-TA + CPEG-TA
<실시예 1> 효소반응을 이용한 하이드로젤의 제조
먼저, Tet-TA/DA 고분자를 HRP 용액에 녹인 용액(용액 A)과 H2O2 용액에 녹인 용액(용액 B)을 혼합하여 하이드로젤을 제조하였다. 또한, HA-PEG-TA/DA, CMC-PEG-TA/DA, ALG-PEG-TA/DA 고분자를 각각 HRP 용액(용액A)과 H2O2 용액(용액 B)에 녹인 용액을 혼합함으로써 하이드로젤을 제조하였다.
이때, 고분자 용액의 최종 농도는 1~20 중량%까지 조절 가능하였고, 이중 주입식 주사기 키트 및 분사 키트 등을 이용하여 다양한 형태로의 응용이 가능하였다.
또한, H2O2 용액에 GHPA 및 CHPA, GPEG-TA, CPEG-TA 고분자를 녹인 각각의 용액(용액 B)과 Tet-TA/DA 고분자를 HRP 용액에 녹인 용액(용액 A)을 혼합함으로써 하이드로젤을 제조하였다.
이때, GHPA와 CHPA는 최종 농도를 5~10 중량%, 0.05~1.5 중량%까지 조절 가능하였고, 그 이상의 농도에서는 높은 점도로 인하여 실제 고분자 용액을 다루는데 한계를 가지고 있다.
상대적으로 PEG가 도입된 GPEG-TA, CPEG-TA, HA-PEG-TA/DA, CMC-PEG-TA/DA, ALG-PEG-TA/DA의 경우, 물에 대한 우수한 용해도를 가지며 낮은 점도로 인하여 고분자 용액을 다루기에 용이하였다.
실시예에서 언급되는 하이드로젤의 농도는 하이드로젤이 포함하는 고분자의 최종 농도이다.
도 9는 효소 반응을 이용한 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 제조의 모식도를 나타낸 것이다.
<실시예 2> 이중 주입식 주사기 키트를 이용한 in situ 형성 조직 접착성 하이드로젤 제조
Tet-TA/DA 고분자를 HRP 용액에 녹인 용액(용액 A)과 GHPA, CHPA, GPEG-TA, CPEG-TA 고분자를 H2O2 용액에 녹인 용액(용액 B)을 이중 주입식 주사기 키트를 이용하여 in situ 형성 하이드로젤을 제조하였다. 이때, 용액 A와 용액 B는 각각의 주사기에 들어가게 된다. 또한, 이중 주입식 주사기 키트에 분사 노즐을 이용하여 생체주입형 조직 접착성 하이드로젤의 분사(spray)도 가능하다.
또한, HA-PEG-TA/DA, CMC-PEG-TA/DA, ALG-PEG-TA/DA 고분자를 각각 HRP 용액(용액 A)와 H2O2 용액(용액 B)에 녹인 용액을 이중 주입식 주사기 키트를 이용하여 in situ 형성 하이드로젤을 앞서와 동일하게 제조하였다.
도 10은 이중 주입식 주사기 키트를 이용한 in situ 형성 조직접착성 하이드로젤 제조의 모식도를 나타낸 것이다.
<실시예 3> HRP 농도에 따른 생체주입형 조직 접착성 하이드로젤의 젤화 시간 비교 평가
HRP 농도에 따른 생체주입형 조직 접착성 하이드로젤의 젤화 시간의 변화를 평가하였다. 실험을 위하여 각 고분자를 H2O2 용액에 녹인 용액(용액 A)과 농도별 HRP 용액(용액 B)을 준비하고 두 용액을 동량으로 혼합하여 하이드로젤을 제조하였다.
하이드로젤의 형성 시간은 vial tilting method를 이용하여 흐르지 않게 되는 시간을 측정하여 분석하였다. 실험 결과, HRP의 농도를 조절하여 젤화 시간을 3~300초까지 조절이 가능하였고, 고분자 농도에 따라 1~8초까지 젤화 시간이 조절되었다. H2O2의 농도 변화는 젤화 시간에 크게 영향을 미치지 않았다.
HRP의 농도가 증가함에 따라 젤 형성 시간이 짧아지게 되는데 그 이유는 HRP의 농도가 증가함에 따라 H2O2의 분해가 촉진되어 라디칼의 생성 속도가 빨라지고, 결국 생성된 라디칼에 의하여 젤이 형성되기 때문에 젤 형성 시간이 짧아지게 된다. 또한 고분자 농도가 증가함에 따라 동일 시간당 TA-TA conjugation을 형성할 수 있는 고분자 사슬의 수가 증가하고, 하이드로젤 형태를 유지하게 하는 최소 네트워크 수의 생성 속도에 영향을 주어 젤 형성 시간을 짧아지게 한다.
도 11은 HRP의 농도에 따른 생체주입형 조직 접착성 하이드로젤의 젤화 시간 비교 평가를 나타낸 것이다.
<실시예 4> 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤의 기계적 강도 비교 평가
레오미터(rheometer)를 이용하여 Tet-TA/DAⅠ 하이드로젤과 Tet-TA/DAⅡ 하이드로젤의 농도 변화에 따른 기계적 강도를 비교 측정하였고, Tet-TA/DAⅡ+GHPA, Tet-TA/DAII+CHPA 하이드로젤과 Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA, Tet-TA/DAⅡ+CPEG-TA 하이드로젤에서 Tet-TA/DAⅡ 고분자 농도를 조절하여 기계적 강도의 변화 평가를 수행하였다.
또 GPEG-TA, CPEG-TA, Tet-TA/GPEG-TA, Tet-TA/CPEG-TA 하이드로젤 및HA-PEG-TA/DA, CMC-PEG-TA/DA, ALG-PEG-TA/DA 하이드로젤의 기계적 강도도 평가하였다.
Tet-TA/DAⅠ 하이드로젤과 Tet-TA/DAⅡ 하이드로젤은 고분자 농도가 5 중량%에서 10 중량%로 증가함에 따라 기계적 강도가 450 Pa에서 1900 Pa, 190 Pa에서 2500 Pa로 각각 증가하였고, 5 중량%의 하이드로젤에서는 Tet-TA/DAⅠ이 더 높은 기계적 강도를 보인 반면, 10 중량%의 하이드로젤에서는 Tet-TA/DAⅡ가 더 우수한 기계적 강도를 나타냈다.
이는 TA-TA conjugation에 의한 하이드로젤 가교도와 DA 그룹과 레오미터 메탈 표면의 배위결합이 하이드로젤의 기계적 물성에 기여하는 비율로 설명 가능하다. 낮은 농도의 하이드로젤에서는 가교도에 영향을 받아 TA 그룹이 상대적으로 많은 Tet-TA/DAⅠ 하이드로젤에서 강한 기계적 강도를 나타낸 반면, 높은 농도의 하이드로젤에서는 DA 그룹과 레오미터 메탈 표면의 배우결합 증가가 영향을 주어 DA 그룹이 상대적으로 많은 Tet-TA/DAⅡ 하이드로젤에서 우수한 기계적 강도를 갖는 것으로 예상된다.
Tet-TA/DAⅡ+GHPA과 Tet-TA/DAⅡ+CHPA 하이드로젤, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA과 Tet-TA/DAⅡ+CPEG-TA 하이드로젤에서 고분자 농도가 1, 3, 5 중량%로 증가할수록 기계적 강도도 점차 증가하였다. 하이드로젤을 구성하는 고분자의 종류 및 농도에 따라 1300 ~ 28500 Pa의 기계적 강도 변화를 보였다. 하이드로젤의 전체 고분자 농도의 상승과 천연고분자의 TA 그룹으로 인한 가교도 증가, 천연고분자의 아민기와 합성고분자의 DA 그룹의 공유결합 형성 등을 그 이유로 들 수 있다.
GPEG-TA 5 중량% 하이드로젤과 CPEG-TA 5 중량% 하이드로젤은 각각 2700 Pa과 6500 Pa의 기계적 강도를 나타냈고, Tet-TA 7 wt% 고분자 용액과 함께 혼합하였을 때 Tet-TA7+GPEG-TA5 하이드로젤은 15500 Pa, Tet-TA7+CPEG-TA5 하이드로젤은 18900 Pa로 기계적 강도가 증가하였다. 보다 상세한 생체주입형 조직 접착성 하이드로젤의 기계적 강도는 표 3에 나타내었다.
실험 결과, 고분자의 종류와 농도, 조합에 따라 다양한 기계적 강도를 갖는 in situ 형성 조직 접착성 하이드로젤을 제조 할 수 있음을 확인하였다.
하이드로젤 조성 G´ (Pa)
Tet-TA/DAⅠ 5 Tet-TA/DAⅠ 5 wt% 450
Tet-TA/DAⅠ 10 Tet-TA/DAⅠ 10 wt% 1900
Tet-TA/DAⅡ 5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% 190
Tet-TA/DAⅡ 10 Tet-TA/DA Ⅱ 10 wt% 2500
Tet-TA/DAⅡ1+GHPA5 Tet-TA/DA Ⅱ 1 wt% + GHPA 5 wt% 1300
Tet-TA/DAⅡ3+GHPA5 Tet-TA/DA Ⅱ 3 wt% + GHPA 5 wt% 2900
Tet-TA/DAⅡ5+GHPA5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + GHPA 5 wt% 6900
Tet-TA/DAⅡ1+CHPA1 Tet-TA/DA Ⅱ 1 wt% + CHPA 1 wt% 1800
Tet-TA/DAⅡ3+CHPA1 Tet-TA/DA Ⅱ 3 wt% + CHPA 1 wt% 3700
Tet-TA/DAⅡ5+CHPA1 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + CHPA 1 wt% 10500
Tet-TA/DAⅡ1+GPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 1 wt% + GPEG-TA 5 wt% 3300
Tet-TA/DAⅡ3+GPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 3 wt% + GPEG-TA 5 wt% 8900
Tet-TA/DAⅡ5+GPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + GPEG-TA 5 wt% 13500
Tet-TA/DAⅡ1+CPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 1 wt% + CPEG-TA 5 wt% 5200
Tet-TA/DAⅡ3+CPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 3 wt% + CPEG-TA 5 wt% 14000
Tet-TA/DAⅡ5+CPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + CPEG-TA 5 wt% 28500
GPEG-TA5 GPEG-TA 5 wt% 2700
CPEG-TA5 CPEG-TA 5 wt% 6500
Tet-TA7+GPEG-TA5 Tet-TA 7 wt% + GPEG-TA 5 wt% 15500
Tet-TA7+CPEG-TA5 Tet-TA 7 wt% + CPEG-TA 5 wt% 18900
HA-PEG-TA/DA5 HA-PEG-TA/DA 5 wt% 20500
CMC-PEG-TA/DA5 CMC-PEG-TA/DA 5 wt% 19200
Alginate-PEG-TA/DA5 Alginate-PEG-TA/DA 5 wt% 14100
도 12는 Tet-TA/DAⅠ과 Ⅱ 하이드로젤의 기계적 강도 비교 및 Tet-TA/DAⅡ 고분자 농도에 따른 Tet-TA/DAⅡ+CHPA, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤의 기계적 강도 변화를 나타낸다.
<실시예 5> 제조된 생체 조직 접착성 하이드로젤의 in vitro 안정성 평가
제조된 생체 조직 접착성 하이드로젤을 0.01 M의 인산완충용액에 침지하여 37℃ 인큐베이터에서 체외 안정성을 평가하였다. 안정성 측정은 0일부터 30일까지 하이드로젤의 중량 감소를 측정하였다. 한 달이 경과한 후에도 Tet-TA/DAⅡ 하이드로젤의 형태와 중량은 거의 100% 유지되고, HA-PEG-TA/DA와 CMC-PEG-TA/DA 하이드로젤은 70-80%, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA, Tet-TA/DAⅡ+CPEG-TA, ALG-PEG-TA/DA 하이드로젤은 40-60% 정도 유지되었다.
도 13은 제조된 생체 조직 접착성 하이드로젤의 in vitro 안전성을 나타낸다.
<실시예 6> 하이드로젤의 2D 세포 적합성 평가
체외 세포 적합성 평가를 위하여, 테플론 성형을 이용하여 상기 하이드로젤 디스크를 제조한 후, 제조된 하이드로젤 디스크 표면에 골아세포(Osteoblast, MC3T3-E1)를 배양하여 세포 독성 평가를 수행하였다. 실험에 사용된 세포의 농도는 1Χ104 cells/wells 이었으며, Live/Dead 분석을 통하여 평가하였다. Live/Dead 분석은 세포 독성으로 인하여 사멸된 세포는 붉은 색으로 살아있는 세포는 초록색으로 나타내어 세포 독성 유무를 평가하는 방법이다.
그 결과, 도 14와 같이 상기 제조된 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤에서 사멸된 세포가 관찰되지 않은 것을 확인함으로써 하이드로젤의 우수한 체외 세포 적합성 결과를 얻을 수 있었다.
도 14는 Tet-TA/DA II, Tet-TA/DA II + GPEG-TA, Tet-TA/DA II + CPEG-TA, HA-PEG-TA/TA, CMC-PEG-TA/DA, AGL-PEG-TA/DA 하이드로젤의 2D 세포 적합성 평가를 나타낸다.
<실시예 7> 하이드로젤을 이용한 in vitro 접착력 평가
유압식 만능 재료 시험기(universal testing machine, UTM)를 이용하여 돼지 피부에서 하이드로젤의 접착 강도를 비교 평가하고, 피브린 글루(fibrin glue)와 시아노아크릴레이트(cyanoacrylate)를 대조군으로 실험하였다.
Tet-TA와 Tet-TA/DA 하이드로젤은 0.062 ~ 0.122 MPa의 접착 강도를 나타내며 대조군 fibrin glue와 비교하여 약 6배 증가된 접착 강도를 보였다. Tet-TA/DAⅡ+GHPA 하이드로젤의 경우, 고분자의 농도가 증가함에 따라 접착 강도도 0.137 ~ 0.260 MPa로 증가하면서 피브린 글루의 접착 강도와 비교하여 약 13배 정도의 높은 접착 강도를 보였다.
Tet-TA/DAⅡ+CHPA 하이드로젤에서 고분자의 농도를 조절하여 접착 강도를 비교한 결과, Tet-TA/DAⅡ 7 중량%와 CHPA 5 중량%을 혼합한 하이드로젤은 0.544 MPa의 접착 강도를 나타냈다. Tet-TA/DAⅡ7+GPEG-TA7 하이드로젤과 Tet-TA/DAⅡ7+CPEG-TA7 하이드로젤은 각각 0.325 MPa와 0.528 MPa의 접착 강도를 나타냈고, GPEG-TA 7 중량%와 CPEG-TA 7 중량% 고분자는 Tet-TA 7 중량% 고분자와 혼합되어 하이드로젤을 형성하면서 0.263 MPa와 0.310 MPa의 접착 강도 보이며 피브린 글루에 비하여 우수한 접착 강도를 나타냈다.
또한, HA-PEG-TA/DA, CMC-PEG-TA/DA, ALG-PEG-TA/DA 하이드로젤의 경우 각각 0.218, 0.254, 0.186 MPa의 접착 강도를 보였으며, 이 수치는 피브린 글루에 비하여 8~11배 정도 높은 접착력을 갖는 것을 의미한다.
실험 결과, 고분자의 종류와 농도에 따라 다양한 접착 강도를 나타내며 대조군으로 사용된 피브린 글루에 비하여 우수한 조직 접착성 하이드로젤을 제조할 수 있음을 확인하였다.
하이드로젤 조성 접착 강도 (MPa)
피브린 글루 피브로노겐 5 wt% 0.023 ± 0.002
Tet-TA 5 Tet-TA 5 wt% 0.062 ± 0.008
Tet-TA 7 Tet-TA 7 wt% 0.080 ± 0.010
Tet-TA/DA Ⅱ 5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% 0.100 ± 0.024
Tet-TA/DA Ⅱ 7 Tet-TA/DA Ⅱ 7 wt% 0.122 ± 0.019
시아노아크릴레이트 시아노아크릴레이트 0.706 ± 0.139
하이드로젤 조성 접착 강도 (MPa)
피브린 글루 피브리노겐 5 wt% 0.023 ± 0.002
Tet-TA/DAⅡ5+GHPA2.5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + GHPA 2.5 wt% 0.137 ± 0.014
Tet-TA/DAⅡ5+GHPA5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + GHPA 5 wt% 0.200 ± 0.044
Tet-TA/DAⅡ7+GHPA2.5 Tet-TA/DA Ⅱ 7 wt% + GHPA 2.5 wt% 0.206 ± 0.036
Tet-TA/DAⅡ7+GHPA5 Tet-TA/DA Ⅱ 7 wt% + GHPA 5 wt% 0.260 ± 0.047
시아노아크릴레이트 시아노아크릴레이트 0.706 ± 0.139
하이드로젤 조성 접착 강도 (MPa)
피브린 글루 피브리노겐 5 wt% 0.023 ± 0.002
Tet-TA/DAⅡ5+CHPA1 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + CHPA 1 wt% 0.276 ± 0.062
Tet-TA/DAⅡ5+CHPA1.5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + CHPA 1.5 wt% 0.392 ± 0.039
Tet-TA/DAⅡ7+CHPA1 Tet-TA/DA Ⅱ 7 wt% + CHPA 1 wt% 0.362 ± 0.056
Tet-TA/DAⅡ7+CHPA1.5 Tet-TA/DA Ⅱ 7 wt% + CHPA 1.5 wt% 0.544 ± 0.098
시아노아크릴레이트 시아노아크릴레이트 0.706 ± 0.139
하이드로젤 조성 접착 강도 (MPa)
피브린 글루 피브리노겐 5 wt% 0.023 ± 0.002
Tet-TA/DAⅡ5+GPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + GPEG-TA 5 wt% 0.162 ± 0.024
Tet-TA/DAⅡ5+GPEG-TA7 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + GPEG-TA 7 wt% 0.243 ± 0.397
Tet-TA/DAⅡ7+GPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 7 wt% + GPEG-TA 5 wt% 0.255 ± 0.038
Tet-TA/DAⅡ7+GPEG-TA7 Tet-TA/DA Ⅱ 7 wt% + GPEG-TA 7 wt% 0.325 ± 0.051
시아노아크릴레이트 시아노아크릴레이트 0.706 ± 0.139
하이드로젤 조성 접착 강도 (MPa)
피브린 글루 피브리노겐 5 wt% 0.023 ± 0.002
Tet-TA/DAⅡ5+CPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + CPEG-TA 5 wt% 0.331 ± 0.053
Tet-TA/DAⅡ5+CPEG-TA7 Tet-TA/DA Ⅱ 5 wt% + CPEG-TA 7 wt% 0.387 ± 0.052
Tet-TA/DAⅡ7+CPEG-TA5 Tet-TA/DA Ⅱ 7 wt% + CPEG-TA 5 wt% 0.423 ± 0.054
Tet-TA/DAⅡ7+CPEG-TA7 Tet-TA/DA Ⅱ 7 wt% + CPEG-TA 7 wt% 0.528 ± 0.084
시아노아크릴레이트 시아노아크릴레이트 0.706 ± 0.139
하이드로젤 조성 접착 강도 (MPa)
피브린 글루 피브리노겐 5 wt% 0.023 ± 0.002
GPEG-TA5 GPEG-TA 5 wt% 0.111 ± 0.019
CPEG-TA5 CPEG-TA 5 wt% 0.143 ± 0.024
Tet-TA5+GPEG-TA5 Tet-TA 5 wt% + GPEG-TA 5 wt% 0.263 ± 0.045
Tet-TA5+CPEG-TA5 Tet-TA 5 wt% + CPEG-TA 5 wt% 0.310 ± 0.036
시아노아크릴레이트 시아노아크릴레이트 0.706 ± 0.139
하이드로젤 조성 접착 강도 (MPa)
피브린 글루 피브리노겐 5 wt% 0.023 ± 0.002
HA-PEG-TA/DA5 HA-PEG-TA/DA 5 wt% 0.218 0.031
CMC-PEG-TA/DA5 CMC-PEG-TA/DA 5 wt% 0.254 0.043
ALG-PEG-TA/DA5 ALG-PEG-TA/DA 5 wt% 0.186 0.031
시아노아크릴레이트 시아노아크릴레이트 0.706 ± 0.139
도 15는 피브린 글루와 시아노아크릴레이트를 대조군으로 (A) Tet-TA, Tet-TA/DA Ⅱ, (B) Tet-TA/DAⅡ+GHPA, (C) Tet-TA/DAⅡ+CHPA, (D) Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA, (E) Tet-TA/DAⅡ+CPEG-TA, (F) GPEG-TA, CPEG-TA, Tet-TA+GPEG-TA, Tet-TA+CPEG-TA, (G) HA-PEG-TA/DA, CMC-PEG-TA/DA, ALG-PEG-TA/DA 하이드로젤 각각의 접착력 평가 결과를 나타낸 것이다.
<실시예 8> 하이드로젤을 이용한 in vivo 접착력 평가
하얀 토끼를 이용하여 Tet-TA, Tet-TA/DAⅡ, Tet-TA/DAⅡ+CHPA, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤의 접착력을 평가하였다. 실험을 위하여, 한 쪽 주사기에 Tet-TA 또는 Tet-TA/DAⅡ 고분자를 HRP 용액에 녹인 용액(용액 A)을 담고, 다른 한 쪽 주사기에 H2O2 용액 또는 CHPA, GPEG-TA 고분자를 H2O2 용액에 녹인 용액 (용액 B)을 담아 이중 주입식 주사기 키트를 구성하였다. 하얀 토끼의 등에 5 cm 크기의 상처를 내고, 구성된 kit을 이용하여 상처를 봉합하였다. 봉합사를 이용하여 상처를 봉합한 모델을 대조군으로 비교하였다.
봉합사로 상처를 완전히 봉합하는데 10분이 소요된 반면, 구성된 이중 주입식 주사기 키트를 상처 위에 분주하자 1분 내에 젤화가 진행되어 빠르게 상처를 봉합하였다. 상처 봉합 후 10분이 경과하자 Tet-TA 하이드로젤을 시술한 군은 상처가 벌어지기 시작하였으나 Tet-TA/DAⅡ와 Tet-TA/DAⅡ+CHPA, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤은 봉합된 상태를 잘 유지하였다.
이러한 결과로부터 Tet-TA/DAⅡ 하이드로젤과 Tet-TA/DAⅡ 고분자에 천연고분자가 혼합된 하이드로젤이 조직 접착제로써 효과적으로 사용 가능함을 확인하였다.
도 16은 Tet-TA, Tet-TA/DAⅡ, Tet-TA/DAⅡ+CHPA, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤의 in vivo 접착력 평가 결과를 나타낸다.
<실시예 9> 하이드로젤을 이용한 in vivo 지혈 작용 평가
하얀 토끼를 이용하여 Tet-TA, Tet-TA/DAⅡ, Tet-TA/DAⅡ+CHPA, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤의 지혈 효과를 비교 평가하였다. 실험을 위해 in vivo 접착력 평가와 같은 조건으로 이중 주입식 주사기 키트를 구성하였다. 하얀 토끼의 등에 5 cm 크기의 상처를 내고 구성된 키트를 이용하여 빠르게 상처를 봉합한 후, 10 분이 경과하면 하이드로젤로 봉합 된 상처 위에 거즈를 올리고 지긋이 눌러 거즈에 묻어 나오는 혈흔을 육안으로 확인하였다.
거즈에 묻은 혈흔의 크기는 Tet-TA > Tet-TA/DAⅡ >> Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA ≒ Tet-TA/DAⅡ+CHPA 하이드로젤 순서로 작아졌다. 특히, Tet-TA/DAⅡ+CHPA 하이드로젤과 Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤이 시술된 부위에서는 거의 혈흔을 확인할 수 없었다. 이는 하이드로젤이 갖는 접착력과 연관되어, 우수한 접착 강도를 갖는 하이드로젤이 상처를 더욱 완벽하게 봉합하고 이로 인해 지혈 효과까지 보이는 것으로 예상된다.
도 17는 Tet-TA, Tet-TA/DAⅡ, Tet-TA/DAⅡ+CHPA, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤의 in vivo 지혈 작용 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 1은 Tet-TA/DA의 합성 모식도를 나타낸 것이고,
도 2는 GHPA의 합성 모식도를 나타낸 것이고,
도 3은 CHPA의 합성 모식도를 나타낸 것이고,
도 4는 GPEG-TA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸 것이고,
도 5는 CPEG-TA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸 것이고,
도 6은 HA-PEG-TA/DA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸 것이고,
도 7은 CMC-PEG-TA/DA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸 것이고,
도 8은 ALG-PEG-TA/DA 공중합체의 합성 모식도를 나타낸 것이고,
도 9a 내지 도 9d는 효소 반응을 이용한 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤의 제조의 모식도를 나타낸 것이고,
도 10은 이중 주입식 주사기 키트를 이용한 in situ 형성 조직접착성 하이드로젤 제조 방법(dual syringe 및 spray)을 나타낸 것이고,
도 11는 HRP의 농도에 따른생체주입형 조직 접착성 하이드로젤의 젤화시간 비교 평가를 나타낸 것이고,
도 12은 Tet-TA/DAⅠ과 Tet-TA/DAⅡ 하이드로젤의 기계적 강도 비교 및 Tet-TA/DAⅡ 고분자 농도에 따른 Tet-TA/DAⅡ+CHPA, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤의 기계적 강도 변화를 나타낸 것이고,
도 13은 제조된 생체 조직 접착성 하이드로젤의 in vitro 안전성을 나타낸 것이고,
도 14은 Tet-TA/DA II, Tet-TA/DA II + GPEG-TA, Tet-TA/DA II + CPEG-TA, HA-PEG- TA/TA, CMC-PEG-TA/DA, AGL-PEG-TA/DA 하이드로젤의 2D 세포 적합성 평가를 나타낸 것이고,
도 15a 내지 도 15g는 피브린 글루와 시아노아크릴레이트를 대조군으로 하여, (A) Tet-TA, Tet-TA/DAⅡ, (B) Tet-TA/DAⅡ+GHPA, (C) Tet-TA/DAⅡ+CHPA, (D) Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA, (E) Tet-TA/DAⅡ+CPEG-TA, (F) GPEG-TA, CPEG-TA, Tet-TA+GPEG-TA, Tet-TA+CPEG-TA, (G) HA-PEG-TA/DA, CMC-PEG-TA/DA, ALG-PEG-TA/DA 하이드로젤 각각의 접착력 평가 결과를 나타낸 것이고,
도 16은 Tet-TA, Tet-TA/DAⅡ, Tet-TA/DAⅡ+CHPA, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤의 in vivo 접착력 평가 결과를 나타낸 것이고,
도 17는 Tet-TA, Tet-TA/DAⅡ, Tet-TA/DAⅡ+CHPA, Tet-TA/DAⅡ+GPEG-TA 하이드로젤의 in vivo 지혈 작용 평가 결과를 나타낸 것이다.

Claims (28)

  1. i) 4지-고분자 주사슬에 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 도파 또는 이의 유도체에서 선택된 하나 이상의 화합물이 수용성 고분자를 링커로 사용하거나 사용하지 않고 결합된, 화학식 1로 표시되는 스타형 고분자,
    ii) 4지-고분자 주사슬에 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 도파 또는 이의 유도체에서 선택된 하나 이상의 화합물이 수용성 고분자를 링커로 사용하거나 사용하지 않고 결합된, 화학식 1로 표시되는 스타형 고분자; 및 고분자 주사슬에 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 화합물이 수용성 고분자를 링커로 사용하거나 사용하지 않고 결합된, 화학식 2로 표시되는 곁가지형 고분자; 간의 이종 혼합물, 및
    iii) 고분자 주사슬에 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도체 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 도파 또는 이의 유도체에서 선택된 하나 이상의 화합물이 수용성 고분자를 링커로 사용하거나 사용하지 않고 결합된, 화학식 3으로 표시되는 곁가지형 고분자
    로 이루어진 군에서 선택된 동종 또는 이종의 고분자 둘 이상을 포함하며, 둘 이상의 고분자 간 인접된 페놀, 아닐린, 도파 또는 이들의 유도체 간의 탈수소 결합에 의해 연결되며,
    상기 페놀 유도체는 티라민, 하이드록시페닐아세트산 및 하이드록시프로피온산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상이고, 상기 아닐린 유도체는 하이드록시에틸아닐린, 아미노에틸아닐린 및 아미노벤질알콜로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상이며, 상기 도파 유도체는 L-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA), 도파민(dopamine), 노레피네프린(norepinephrine), 에피네프린(epinephrine) 및 도파퀴논으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는, 화학식 4 내지 7로 표시되는 생체 주입형 조직접착성 하이드로젤:
    [화학식 1]
    Figure 112011048764016-pat00054
    [화학식 2]
    Figure 112011048764016-pat00055
    [화학식 3]
    Figure 112011048764016-pat00056
    [화학식 4]
    Figure 112011048764016-pat00024
    [화학식 5]
    Figure 112011048764016-pat00025
    [화학식 6]
    Figure 112011048764016-pat00026
    [화학식 7]
    Figure 112011048764016-pat00027
    상기 화학식에서,
    R1 내지 R4는 각각 동일하거나 다르며, 페놀, 아닐린, 도파 및 이들의 유도체 중에서 선택된 어느 하나이고;
    X1 내지 X3은 각각 동일하거나 다르며, 하이드록실기 또는 아민기이고;
    L1 내지 L4는 각각 동일하거나 다른 링커로서, 수용성 고분자이며, (L)은 링커를 포함하거나 포함하지 않음.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 고분자에 호스래디시 퍼록시데이즈(horseradish peroxidase) 및 과산화수소를 첨가시켜 고분자들이 체내 또는 체외에서 in situ 가교된 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직접착성 하이드로젤.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 고분자는 수용성 고분자를 링커로 사용하거나 사용하지 않고 아미노기, 하이드록실기 또는 카르복실기를 지닌 고분자 주사슬에 페놀, 아닐린, 도파 및 이들의 유도체 중에서 선택된 어느 하나의 화합물을 아마이드, 우레탄, 우레아 또는 에스터 결합시켜 제조되며, 상기 페놀 유도체는 티라민, 하이드록시페닐아세트산 및 하이드록시프로피온산으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 아닐린 유도체는 하이드록시에틸아닐린, 아미노에틸아닐린 및 아미노벤질알콜로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 도파 유도체는 L-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA), 도파민(dopamine), 노레피네프린(norepinephrine), 에피네프린(epinephrine) 및 도파퀴논으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직접착성 하이드로젤.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 고분자는 젤라틴, 키토산, 헤파린, 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트, 알지네이트, 콜라겐, 알부민, 피브로넥틴, 라미닌, 엘라스틴, 비트로넥틴, 히알루론산, 피브리노겐 및 다지-고분자로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 다지-고분자는 3지(3-arm)-폴리에틸렌글리 콜(3armPEG), 4지(4-arm)-폴리에틸렌글리콜(4armPEG), 6지(6-arm)-폴리에틸렌글리콜(6armPEG) 또는 8지(8-arm)-폴리에틸렌글리콜(8armPEG)에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 다지-폴리에틸렌글리콜; 및 테트로닉 시리즈(4arm-PPO-PEO)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
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  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 링커는 다관능기를 포함하는 폴리에틸렌글리 콜(PEG); 폴리에틸렌옥사이드(PEO); 폴리에틸렌이민(PEI); 폴리비닐알콜(PVA); 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 수용성 고분자인 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 공중합체는 PEO-PPO-PEO (Pluronic® 시리즈), PEO-PPO-PEO (Tetronic® 시리즈), PEG-PEI, PEG-PVA, PEG-PEI-PVA 및 PEI-PVA로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 수용성 고분자인 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 하이드로젤은 호스래디시 퍼록시데이즈(horseradish peroxidase) 및 과산화수소의 농도를 조절하여 젤화 시간, 분해 시간, 기계적 강도, 또는 함수율에서 선택된 물리화학적 성질을 조절한 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 하이드로젤은 수용성 고분자의 분자량을 조절하여 젤화 시간, 분해 시간, 기계적 강도 또는 함수율에서 선택된 물리화학적 성질을 조절한 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 하이드로젤은 도파 또는 이의 유도체의 함유량; 또 는 상기 이종 혼합물에서 도파 또는 이의 유도체를 포함하는 고분자와 페놀, 아닐린 또는 이들의 유도체를 포함하는 고분자 간의 혼합 비율에 따라 조직 접착 강도 조절이 가능한 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 하이드로젤은 이중 주입식 주사기 키트(dual syringe kit)를 구성하여 in situ 가교 형성한 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 이중 주입식 주사기 키트(dual syringe kit)에 분사 노즐을 결합하여 분사(spray) 가능하게 한 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 이중 주입식 주사기 키트(dual syringe kit)와 테프론 성형(teflon mold)을 이용하여 하이드로젤 쉬트 또는 디스크를 제조한 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 하이드로젤은 추가로 티로신(tyrosine)을 포함하는 펩타이드인 생리활성 물질을 포함하여 in situ 가교 형성된 것을 특징으로 하는 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤.
  18. 삭제
  19. 청구항 1 내지 청구항 5, 청구항 9 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 따른 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤을 포함하는 조직 접착 및 지혈용 소재.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 소재는 혈관 외과 영역을 포함한 뇌신경 외과수술; 뼈의 접착을 포함한 정형외과 수술; 열상 환자의 지혈; 대퇴동맥의 봉합; 백내장 절개 봉합, 연골 및 관절연골 치유; 피부 접합; 장기/분비선 절개면 지혈; 위장관 분합; 및 힘줄 및 인대 치유로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나에 적용된 것을 특징으로 하는 조직 접착제 및 지혈제용 소재.
  21. 청구항 1 내지 청구항 5, 청구항 9 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 따른 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤을 포함하는 조직재생 및 충진용 임플란트 소재.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 임플란트 소재는 연골 재생(cartilage regeneration), 골 재생(bone regeneration), 치주골 재생, 피부 재생(skin regeneration), 심근 재생(cardiac tissue regeneration), 인공 수정체(artificial intraocular lens), 척수 신경 재생(spinal cord regeneration), 뇌신경 재생(cranial regeneration), 성대 재생 및 충진제(vocal regeneration and augmentation), 유착 방지막 (adhesion barrier), 요실금 치료제(urinary incontinence treatment), 주름 제거(wrinkles removal)용 충진제, 화상 치료제(wound dressing), 조직 충진제(tissue augmentation) 및 척추 추간판 치료제(intervertebral disc treatment)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나에 적용된 것을 특징으로 하는 조직재생 및 충진용 임플란트 소재.
  23. 청구항 1 내지 청구항 5, 청구항 9 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 따른 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤을 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 생리활성물질 또는 약물은 펩타이드 또는 단백질 의약품, 항균제, 항암제 및 항염증제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 펩타이드 또는 단백질 의약품은 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor; FGF), 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF), 전환 성장인자(transforming growth factor; TGF), 골형성 성장인자(bone morphogenetic protein; BMP), 인간성장호르몬(hGH), 돼지성장호르몬(pGH), 백혈구성장인자(G-CSF), 적혈구성장인자(EPO), 대식세포성장인자(M-CSF), 종양 괴사 인자(TNF), 상피세포 성장인자(EGF), 혈소판유도성장인자(PDGF), 인터페론-α,β,γ, 인터루킨-2(IL-2), 칼시토닌, 신경성장인자(NGF), 성장호르몬 방출인자, 엔지오텐신, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작동약(LHRH agonist), 인슐린, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH), 엔지오스태틴, 엔도스태틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 엔도르핀, 바시트라신, 머게인, 콜리스틴, 단일 항체, 백신류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체.
  26. 청구항 24에 있어서, 상기 항균제는 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 오플록사신, 포스포마이신, 머게인, 프로플록사신, 암피실린, 페니실린, 독시싸이클린, 티에나마이신, 세팔로스포린, 노르카디신, 겐타마이신, 네오마이신, 가나마이신, 파로모마이신, 미크로 노마이신, 아미카신, 토브라마이신, 디베카신, 세포탁신, 세파클러, 에리스로마이신, 싸이프로플록사신, 레보플록사신, 엔옥사신, 반코마이신, 이미페넴, 후시딕산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체.
  27. 청구항 24에 있어서, 상기 항암제는 파클리탁셀, 텍소티어, 아드리아마이신, 엔도스타틴, 앤지오스타틴, 미토마이신, 블레오마이신, 시스플레틴, 카보플레틴, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 5-플로로우라실, 메토트렉세이트, 엑티노마이신-D 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체.
  28. 청구항 24에 있어서, 상기 항염증제는 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 디크로페낙, 인도메타신, 피록시캄, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 수프로펜, 록소프로펜, 시녹시캄, 테녹시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체.
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