KR20220127964A

KR20220127964A - 에피갈로카테킨 갈레이트 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 접착제 조성물

Info

Publication number: KR20220127964A
Application number: KR1020210032395A
Authority: KR
Inventors: 신미경; 최연선
Original assignee: 성균관대학교산학협력단
Priority date: 2021-03-12
Filing date: 2021-03-12
Publication date: 2022-09-20
Also published as: KR102620831B1

Abstract

본 발명은 에피갈로카테킨 갈레이트 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 접착제 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명자들은 EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 접착제가 EGCG 단량체 또는 탄닌 접착제와 비교하여 접착력이 우수할 뿐만 아니라, 분해도가 낮고, 세포 독성이 거의 없음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 접착제는 사고나 질병으로 인한 혈관 절단이나 신경 절단을 해결하기 위한 봉합용 접착제로 사용될 수 있으며, 빠르고 강한 접착력은 봉합 수술 시간을 크게 줄일 수 있고, 잘 분해되지 않으면서 높은 생체적합성을 나타내므로 접착제가 오랫동안 유지되어야 하는 부위의 봉합 용도로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

에피갈로카테킨 갈레이트 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 접착제 조성물{Adhesive composition comprising epigallocatechin gallate and polyethylene glycol}

본 발명은 에피갈로카테킨 갈레이트 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 접착제 조성물 등에 관한 것이다.

의료분야 중에서도 특히 외과적 처치분야에서 외과수술 등에 의해 피부가 절개된 경우에는 최종적으로 절개된 피부의 봉합이 진행되어야 한다. 봉합 시에는, 일반적으로는 비분해성 또는 생분해성 봉합사가 사용되는데 절개 부위가 클수록 봉합사의 사용 길이와 봉합 단위수가 늘어나게 된다. 또한, 봉합 후에는 붕대 등으로 덮은 후 자주 붕대를 갈아주어야 하는 불편함이 있으며, 또한 봉합사가 지나간 부위가 그대로 흉터로 남는 문제점이 있다. 특히, 얼굴이나 손, 다리 등과 같이 노출이 많은 부위에 있어서는 환자들이 봉합사의 사용을 꺼리기도 하고, 흉터를 없애는 2차 수술이 요구되는 등 여러 가지 문제점이 있다.

이러한 봉합사를 이용한 봉합을 대체하기 위해 생체 접착제를 사용하는 방법이 알려져 있다. 생체 접착제란 피부나 혈관 또는 뼈와 같은 생체조직 사이의 결합이나 인공재료와 생체 조직과의 결합에 사용하는 접착제를 의미한다.

“접착제”란 물체와 다른 물체의 표면을 부착시키는데 사용하는 물질로 국제표준화기구(ISO)에서는 '접착(adhesion)은 두 면이 화학적 또는 물리적인 힘, 또는 그 양자에 의해서 일체화되는 상태이고, 접착제는 접착제에 의해 2개 이상의 물체를 일체화하는 것이 가능하게 하는 물질'로 정의하고 있다. 접착제는 편리함으로 인해 일상생활, 산업활동의 여러 분야에서 폭넓게 사용되고 있으며, 주성분에 따라 무기접착제 및 유기 접착제로 분류된다. 유기 접착제는 다시 합성 유기 접착제와 천연계 유기접착제로 분류되며, 합성 유기 접착제는 열경화성 수지 또는 열가소성 수지를 포함하는 수지계, 고무계 및 페놀, 에폭시를 포함하는 혼합계로 분류된다. 그러나 유기 합성 접착제의 경우, 최근 유해 물질이 방출 되는 등의 문제가 발생하고 있다. 이는 특히 유기 용제 중 휘발성 유기용제의 사용 및 미반응 모노머의 휘발에 의한 것이다. 특히, 건축시 내장재에 사용되는 접착제의 경우, 포름알데히드 등의 유해 물질을 방출하지 않도록 규제가 강화되고 있는 실정이며, 이에 대하여 아교, 대두 단백질계, 탄닌계 접착제에 대한 개발이 이루어지고 있다.

"점착제"는 접착제의 한 종류로 볼 수 있으며, 접착제에 한 부분으로 가하여주는 압력(지압)만으로도 피착재에 충분히 접착하며 접착제에 비하여 응집력이 낮고 응력 완화가 빠르며 외력에 대해서 쉽게 변형이 가능한 점탄성적인 거동을 나타내는 물질을 말한다. 점착제에 사용되는 원료는 천연 고무, 합성 고무, 아크릴 및 실리콘 등의 열가소성 수지로, 대부분 탄성을 가지는 것이 특징이다. 이와 같이, 점착제는 접착제와는 달리 여러 번 반복하여 사용하여도 접착력을 유지할 수 있는 특징을 가지며, 끈적끈적하게 달라붙는 성질을 가지고, 이를 점착성(stickiness)라고 한다.

생체 접착제의 종류에는 시아노아크릴레이트 접착제와 피브린 글루, 그리고 젤라틴 글루 및 우레탄계 접착제 등이 있으며(대한민국특허 등록번호 제10-0328733호, 대한민국특허 등록번호 제10-0450142호), 이 중에서 시아노아크릴레이트는 피부 표면 또는 공기 중에 있는 습기의 OH- 에 의한 친핵성 공격에 의해 단량체로부터 고분자화 반응이 개시되어 사슬연장 단계와 사슬연장의 종료단계로 진행되어 중합이 종료되는 것으로 알려져 있다.

한편, 시아노아크릴레이트는 분자내 알킬 종류에 생체 독성에 차이가 있으며, 이를 토대로 피부나 손톱, 발톱 그리고 치아 등의 봉합이 필요한 부위에 적용하는 시도 및 관련 제품들이 보고되고 있다.

현재 시판되는 것으로는 Octyl 2-cyanoacrylate(상품명: Dermabond)과 N-Butyl 2-cyanoacrylate(상품명:Histoacryl)이 알려져 있으며, 모두 미국이나 독일로부터 수입된 완제품들이다. 상기 제품들은 수분과의 급격한 반응속도와 중합이 종료된 폴리알킬시아노아크릴레이트는 매우 단단한 물성을 가지고 있어 생체조직에 적용은 가능하지만, 시술 후 피부 등과 같이 유연한 부위에서는 물리적 특성의 차이로 인해 환자들이 불편함이나 거부감 등을 호소하는 경우가 많으며, 충격강도가 약해져 실금이 가거나 백화 현상이 나타난다는 보고도 있다.

또한, 미모사 와틀(mimosa wattle), 캐브라초, 라디에타파인(radiata pine)과 같은 수종의 수피에 다량 함유된 물질인 탄닌(tannin)을 주성분으로 하는 탄닌 접착제는 특히 목재 접착용으로 많이 사용된다. 탄닌 접착제에는 경화제로서 포르말린, 파라포름알데히드 및 헥사메틸렌테트라민(헥사민)과 같은 포름알데히드계 경화제가 주로 사용되는데, 포름알데히드계 경화제는 탄닌과 탄닌 사이 또는 탄닌과 목재 사이에서 메틸렌 다리를 형성하여 축합반응을 일으키므로, 포름알데히드가 방출되지 않아 친환경적인 접착제로 최근 주목받고 있다. 그러나 탄닌 접착제는 열경화성으로 온도가 100℃ 이상이 되어야 경화가 일어나며, 온도가 높을수록 접착 강도가 강화되는 특성을 가진다. 또한 수용성이므로 수성 환경에서는 접착력을 유지하기 어렵다는 단점을 가진다. 탄닌산은 쥐의 피하 조직에 주사하였을 때 치사량에 가까울 정도로 독성을 보이며, 순환계를 돌아 소변에서도 분해 산물이 검출되는 점이 알려져 있었는 바, 이를 통해 탄닌산의 국소부위 주사를 통해 탄닌산이 생체 내 전체로 퍼질 수 있다는 문제점이 있었다. 또한, 탄닌산과 폴리에틸렌글리콜의 결합으로 형성된 접착제는 생체와 비슷한 환경인 생리식염수 37℃에서 쉽게 분해되어 탄닌산과 마찬가지로 생체 내에서 독성을 보일 것으로 예상되었다.

상기의 문제점들로 개선하기 위하여, 저분자량의 가소제 등을 사용하지 않으면서, 인위적인 반응성 접착제의 사용 없이, 독성이 없고 향상된 접착력이 부여된 생체 친화성 접착제의 개발이 요구되고 있다.

대한민국 공개특허 제10-2014-0102067호

Robinson, H. J. and O. E. Graessle (1943). "TOXICITY OF TANNIC ACID." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 77(1): 63.

본 발명자들은 종래 의료용 접착제의 낮은 접착력과 낮은 생체 적합성으로 인한 염증 등을 개선하기 위하여 높은 접착력을 가지면서 생체 적합성이 높아 인체에 부작용을 일으키지 않는 접착제를 개발하고자 하였으며, 높은 접착력으로 상처 부위를 빠르고 확실하게 봉합하고, 높은 생체 적합성을 가진 접착제를 개발하여, 외부 물질로 인한 부작용을 최소화하고자 하였다.

이에, 본 발명의 목적은 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 포함하는 접착제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 의료용 접착제(medical adhesive)를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 (a) 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머; 폴리에틸렌글리콜; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해하는 단계;

(b) 상기 (a) 단계에서 얻어진 용해물을 혼합하여 접착제 조성물이 형성되도록 하는 단계; 및

(c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 접착제 조성물을 수득하는 단계를 포함하는 접착제 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조방법에 따라 제조된 것을 특징으로 하는, 접착제 조성물을 제공하는 것이다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 접착제 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 EGCG 올리고머는 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, n은 3 내지 25의 정수이다.)

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 1,000 내지 100,000일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 수산화기(OH)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜은 EGCG 올리고머 내 갈롤기 및 폴리에틸렌글리콜 내 수산화기가 1 내지 30 : 1의 개수 비율로 포함된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 접착제 조성물은 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 더 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 의료용 접착제(medical adhesive)를 제공한다.

또한, 본 발명은 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 의료용 접착제 제조용 키트를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 키트는 EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜이 각각 독립적으로 또는 혼합된 형태로 포함된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 (a) 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머; 폴리에틸렌글리콜; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해하는 단계;

(c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 접착제 조성물을 수득하는 단계를 포함하는 접착제 조성물의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 것을 특징으로 하는, 접착제 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜의 의료용 접착제 제조를 위한 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 조성물의 접착제 용도를 제공한다.

본 발명자들은 EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 접착제가 EGCG 단량체 또는 탄닌 접착제와 비교하여 접착력이 우수할 뿐만 아니라, 분해도가 낮고, 세포 독성이 거의 없음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 접착제는 사고나 질병으로 인한 혈관 절단이나 신경 절단을 해결하기 위한 봉합용 접착제로 사용될 수 있으며, 빠르고 강한 접착력은 봉합 수술 시간을 크게 줄일 수 있고, 잘 분해되지 않으면서 높은 생체적합성을 나타내므로 접착제가 오랫동안 유지되어야 하는 부위의 봉합 용도로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

도 1a는 EGCG(에피갈로카테킨 갈레이트)를 올리고머 형태로 합성한 OEGCG를 PEG(폴리에틸렌글리콜)와 갈롤기 및 수산화기의 비율에 따라 2:1, 5:1, 10:1, 20:1로 섞은 접착제의 접착력을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 1b는 탄닌산 또는 EGCG에 PEG를 섞은 접착제를 OEGCG 및 PEG로 만든 접착제와 접착력을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 1c는 OEGCG, 탄닌산, 또는 EGCG와 PEG를 섞은 접착제의 접착력 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 OEGCG, 탄닌산, 또는 EGCG와 PEG를 섞은 접착제를 적외선 분광 분석기로 분석한 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 OEGCG 접착제의 접착 탈착 실험을 통해, 수분에 의한 접착력 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 OEGCG 또는 탄닌산 접착제의 분해 정도를 나타내는 시간에 따른 남은 질량 비율을 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 OEGCG 또는 탄닌산 접착제의 세포 생존율을 나타내는 그래프(A)와 형광 이미지(B 내지 D)를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 접착제 조성물을 제공한다.

본 발명에서, EGCG란 녹차에 함유된 카테킨 화합물 중 하나로, IUPAC 이름 [(2R,3R)-5,7-dihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)chroman-3-yl] 3,4,5-trihydroxybenzoate로 명명된다. EGCG는 자연적인 항산화제로서 자체 독성이 없고 피부와 신체 기능에 있어 피부 노화 억제, 항산화, 항염, 항암, 지방 분해 효과가 있다고 알려져 있으며, 추출물의 형태로 포함되어 식이보충제, 식품, 음료, 치료제 등의 제품으로 개발되고 있다. EGCG는 하기 화학식 2로 표시되는 것일 수 있다.

[화학식 2]

본 발명에서, EGCG 올리고머란, EGCG가 단량체의 수가 적은 중합체인 올리고머 형태로 합성된 것을 말하며, 본 발명의 EGCG 올리고머는, 3 내지 25량체, 5 내지 25량체, 5 내지 20량체, 8 내지 20량체, 10 내지 20량체, 15 내지 20량체, 17 내지 19량체, 또는 18량체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 EGCG 올리고머는 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, n은 3 내지 25의 정수이다.)

본 발명에서, 폴리에틸렌글리콜이란 무독성의 고분자 물질로 용해성이 좋아 음식물이나 화장품, 세라믹산업에 널리 사용된다. 폴리에틸렌글리콜은 분자량에 따라 서로 다른 용융온도와 용융열을 가지고 있어 사용 분야에 따라 적절히 선택하여 사용하나 일반적으로 100,000달톤(Dalton) 이하의 것을 사용한다.

본 발명의 폴리에틸렌글리콜은 선형 또는 다분지형(multi branched)을 포함하며, 작용기는 이에 제한되지는 않으나 수산화기(-OH), 아민기(-NH₂), 숙시니미딜 숙시네이트기(Succinimidyl succinate), 숙시니미딜 글루타레이트기(Succinimidyl glutarate), 숙신산기(Succinic acid), 티올기(-SH), 아크릴레이트기(Acrylate), 에폭시기(Epoxide), 말레이미드기(Maleimide), 니트로페닐 카보네이트기(Nitrophenyl carbonate), 피리딜 디설파이드기(orthopyridyl disulfide), 토실레이트기(Tosylate), 아자이드기(Azide) 또는 인산기를 가질 수 있다. 또한 올리고아민기([-CH₂-CH₂-NH-]n), 카테콜기 또는 올리고카테콜아민기일 수 있다.

즉, 본 발명의 폴리에틸렌글리콜은 선형인 mPEG-작용기, 작용기-PEG-작용기, 다분지형의 4-arm-PEG-작용기, 6-arm-PEG-작용기 일 수 있다.

본 발명의 폴리에틸렌글리콜은 하기 화학식 2로 표시되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[화학식 2]

(상기 화학식 2에서, 상기 n은 20 내지 2500의 정수이다.)

본 발명에서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 9,000, 1,000 내지 8,000, 1,000 내지 7,000, 1,000 내지 6,000, 2,000 내지 6,000, 3,000 내지 6,000, 3,500 내지 5,000, 4,000 내지 5,000, 4,300 내지 5,000, 4,400 내지 4,800, 4,500 내지 4,700, 또는 약 4,600일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 수산화기(OH)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜은 EGCG 올리고머 내 갈롤기 및 폴리에틸렌글리콜 내 수산화기가 1 내지 30 : 1, 1 내지 25 : 1, 1 내지 20 : 1, 또는 2 내지 20 : 1의 개수 비율로 포함된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, EGCG 올리고머 내 갈롤기의 양이 일정 임계값 이하 (2:1 이하) 에서는 갈롤기의 양이 적고 수산화기의 양이 남아 접착력이 약하고 접착제의 형태가 묽어, 접착제로서 적합하지 않을 수 있다. 또한, 갈롤기의 양이 일정 임계값 이상 (20:1 이상) 에서는 갈롤기의 양이 많아 갈롤기와 결합할 수 있는 수산화기의 양이 포화되므로, 접착력보다 응집력이 강해져 고체에 가까운 상태가 되어, 접착제로서 적합하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 접착제 조성물 내 EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜은, EGCG 올리고머 내 갈롤기 및 폴리에틸렌글리콜 내 수산화기가 바람직하게는 2 내지 20 : 1의 개수 비율로 포함된 것일 수 있다.

본 발명에서, 상기 접착제 조성물은 EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜이 10 내지 60 : 1 내지 40의 부피비로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 갈롤기 및 수산화기의 비율에 따른 OEGCG 및 PEG의 부피비를 하기 표 1에 기재하였다.

갈롤기 및 수산화기 비율	OEGCG : PEG 부피비
2:1	103:97 (OEGCG 0.1g/ml : PEG 0.5g/ml)
5:1	146:54
10:1	168:32
20:1	182:18

본 발명에서, 상기 접착제 조성물은 조성물 내 EGCG 올리고머와 폴리에틸렌글리콜이 가교반응을 하지 않고, 단순 혼합된 상태로 포함된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 접착제 조성물은 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 더 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 저급 알코올은 알코올 분자 중에 포함된 탄소 수에 따라 탄소수가 적은(탄소수 1 내지 6) 알코올을 의미하며, 저급 알코올은 물에 용해되나, 전리되지 않고, 이온이 발생하지 않는 중성 물질이며, 알코올의 OH기는 염기의 OH기와는 성질이 달라 알칼리성을 나타내지 않는다. 상기 저급 알코올에 속하는 것으로서, 이에 제한되지는 않으나, 메탄올, 에탄올, 노르말프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아밀알코올, 노르말아밀알코올, 이소아밀알코올, 노르말헥실알코올일 수 있다.

또한 본 발명의 접착제 조성물에는 그 물성의 개선을 위한 첨가제 등을 사용할 수 있으며, 상기 첨가제는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 적절히 선택될 수 있다.

'접착'이란 통상적인 의미로서, 시간의 경과에 따라 초기 시간에 고화되어 탄성이 없는 상태가 되고, 다시 떨어질 경우 재 부착이 어려운 것이나, 본 발명에서의 "접착"은 "점착"을 포함하는 의미이며, "점착"이란 점탄성의 특성이 유지된 상태의 형태로 압력에 의해서 쉽게 붙을 수 있고, 떨어진 후에도 여러 번 재 접착이 가능한 것을 말한다. 본 발명의 접착제 조성물은 점착제로서의 특성을 가지고 있다.

본 발명의 접착제는 비독성이다. 따라서, 본 발명의 접착제 조성물은 의료용 접착제로서 사용이 가능하며, 피부에 직접 접촉이 가능하고, 생체 내에서 사용되어 접착제가 체액과 혈액 중으로 들어가게 되어 생체 내에 직접 관여하게 되는 경우라도 독성이나 위해성이 없는 것이 특징이다.

또한, 본 발명의 접착제는 수성 환경에서도 사용이 가능한 수분 저항성을 가지는 것을 특징으로 한다. 본 발명에서 '수분 저항성'은 물이 존재하는 환경, 예를 들어, 수분이 있는 환경에서도 접착력을 유지한 수 있는 성질을 말한다. 수분 저항성을 가지기 위해서는 습도가 높거나 물을 포함하는 수용액에 잘 용해되지 않아야 하며, 유체의 흐름이 있는 곳에서도 안정적으로 접착을 유지할 수 있어야 한다. 본 발명의 접착제는 물과 접촉하는 경우에 접착력이 유지 또는 증가하는 경향을 보이는 바, 수분 저항성을 가지는 접착제로서 활용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 접착제는 물에 강하고, 물에서 쉽게 분해되지 않아 안정적인 접착력을 유지할 수 있기 때문에 해양 선박에 사용되는 접착제로 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 접착제는 세포 독성을 보이지 않으므로 해양의 생물에 영향을 미치지 않고 해양 생태계를 파괴하지 않아, 해양 선박 접착제로 사용되기에 적합할 것으로 기대된다.

또한, 본 발명의 접착제는 새집 증후군과 같은 질병을 일으키는 신체에 유해한 성분을 발생시키지 않으므로, 건물용 접착제와 같이 산업적인 접착제로도 활용가치가 있다.

의료용 접착제는 넓은 의미에서는 의료 용구의 포장으로부터 외과용 점착, 접착 및 지혈에 이르기까지 광범위한 분야에 적용될 수 있는 것으로, 생체 적합성이 있어 피부에 직접 사용이 가능하고, 통상적으로는 생체 내에서 사용될 수 있도록 생체에 직접 관여 시에도 독성과 위해성이 전혀 없는 접착제를 말한다. 의료용 접착제로 사용되기 위해서는 생체 적합성 외에도 생분해성, 수분 저항성, 멸균성, 비독성 및 지혈 효과를 가져야 하며 생체의 치유에 방해가 되지 않아야 한다. 본 발명의 접착제는 의료용 접착제로서의 용도를 가지며, 상기 용도에는 점착제로서의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명의 접착제는 수술용 접착성 지혈제 및 대장 절개 후 봉합용 의료접착제로서 생체에 사용이 가능하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 키트는 EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜이 각각 독립적으로 또는 혼합된 형태로 포함된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 키트는 의료용 접착제 제조 방법에 관한 설명서를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 키트는 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 더 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

(a) 단계는 EGCG 올리고머, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합물인 용매에 용해하는 단계이다.

상기 단계는 EGCG 올리고머 및/또는 폴리에틸렌글리콜을 용매에 용해하여 혼합이 용이한 상태로 만드는 과정이며, 상기 과정은 각각 독립적으로 또는 한 번에 수행될 수 있다.

상기 (a) 단계의 예시는 다음과 같다 :

(a-1) EGCG 올리고머 또는 폴리에틸렌글리콜을 각각 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합물인 용매에 용해하는 단계; 또는

(a-2) EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜의 혼합물을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합물인 용매에 용해하는 단계.

본 발명의 일 실시예에서는, EGCG 올리고머 또는 폴리에틸렌글리콜인 PEG를 각각 물에 용해하였다.

(b) 단계는 상기 (a) 단계에서 얻어진 용해물을 혼합하여 접착제 조성물이 형성되도록 하는 단계이다.

본 단계는 본 발명의 EGCG 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜의 용해물을 혼합하여 접착제 조성물이 형성되도록 하는 단계이며, 혼합 순서는 제한이 없으며, 혼합 부피비는 상기 검토한 바와 같다.

(c) 단계는 상기 (b) 단계에서 얻어진 접착제 조성물을 수득하는 단계이다.

본 발명의 혼합물은 혼합 시 추가적인 반응을 일으키지 않으며, 별도의 과정 없이 상기 혼합물로부터 접착제 조성물을 수득할 수 있다. 즉, 본 발명의 접착제 조성물은 용해물이 단순 혼합된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일실시예에서는, 혼합 후 방치하면 상하층이 분리되고, 이 하층에 접착력을 지닌 물질이 생성되는데 이것이 본 발명의 접착제 조성물에 해당된다(본 발명의 실시예 2 참조).

본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. EGCG 올리고머(oligomer)의 합성

에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)는 헬시오리진 내추럴 티비고 심혈관 건강에서 구입한 150 mg의 EGCG 94%를 사용하였다. EGCG 184 mg을 증류수 11.2 ml, 디메틸술폭시드(DMSO) 1504 μl, 아세트산 180 μl를 섞은 용액에 녹인 후, 아세트알데하이드 2 ml를 넣고 48시간 동안 반응시켰다. 그리고나서, 메탄올에서 2일, 증류수에서 1일 동안, 반응하지 않은 물질을 제거하고 난 다음, 동결 건조하여 EGCG 올리고머를 합성하였다.

합성 결과, EGCG 올리고머 내 EGCG가 약 18개 정도 연결된 18량체의 올리고머가 만들어졌으며, 제조된 EGCG 올리고머의 분자량은 약 8,870 정도로 나타났다.

실시예 2. 폴리에틸렌글리콜 비율에 따른 접착력 확인

EGCG(에피갈로카테킨 갈레이트)를 올리고머 형태로 합성한 OEGCG를 물에 녹인 수용액과 PEG(폴리에틸렌글리콜, 평균분자량 4,600, Sigma-Aldrich, USA., 373001-250G)을 물에 녹인 수용액을 OEGCG의 갈롤기와 PEG의 수산화기의 비율에 따라 2:1, 5:1, 10:1, 20:1로 섞어주었다. 그 결과, 물이 위로 빠져나가면서 아래에는 끈적한 접착물질이 형성되었다. 형성된 끈적한 접착물질의 접착력을 측정하기 위해 1cm*4cm로 자른 두개의 OHP 필름(OverHead Project Film) 중 하나의 필름 끝에 1cm*1cm의 면적으로 접착물질을 얇게 펴바른 다음, 다른 하나의 OHP 필름을 붙인 후 100N universal testing machine(UTM)을 이용하여 필름의 양쪽 끝을 당겨 접착력을 확인하였다.

도 1a에 나타난 바와 같이, 갈롤기의 비율이 높아지는 20:1로 갈수록 접착력이 커짐을 확인하였고, PEG가 없이 OEGCG만 있을 때에는 접착력이 매우 줄어듦을 확인하였다.

실시예 3. EGCG의 형태에 따른 접착력 확인

OEGCG 접착제를 탄닌산(ACS reagent, Sigma-Aldrich, USA., 403040-50G)을 사용하여 만든 접착제와 비교하였다. 또한 EGCG를 올리고머 형태로 만드는 것이 중요함을 확인하기 위하여, 올리고머로 합성하지 않은 EGCG를 사용한 접착제와도 접착력을 비교하였다. 모두 OEGCG의 갈롤기 및 PEG의 수산화기 비율을 10:1로 맞추어 접착제를 제조하였으며, 제조된 접착제를 실시예 2와 같은 방식으로 100N UTM을 사용하여 측정하였다.

도 1b 및 도 1c에 나타난 바와 같이, 탄닌산과 EGCG에 비해 OEGCG를 사용한 접착제에서 훨씬 높은 접착력을 보임을 확인하였다.

따라서, 탄닌산보다 EGCG가 접착력이 우수하며, EGCG를 올리고머 형태로 만드는 것이 중요함을 확인하였다.

[화학식 3]

탄닌산

실시예 4. 접착제의 생성 원리 확인

접착제의 생성 원리에 대해 확인하기 위해, 적외선 분광 분석을 진행하였다. OEGCG와 PEG, 그리고 두 가지 물질을 가루 상태로 그냥 섞은 혼합물과, 두 가지 물질을 수용액 상태로 섞어 만들어진 접착제를 동결 건조하여 얻은 가루를 분석하여 그래프의 피크 변화를 관찰하였다.

도 2에 나타난 바와 같이, 수소 결합에 관여하는 수산화기와 카보닐기의 피크가 이동하는 것을 확인할 수 있었고, 접착제의 주 생성 요인이 수소 결합임을 알 수 있었다.

실시예 5. 접착제의 가역적 접착력 확인

본 발명의 접착제가 가역적인 접착력을 나타냄을 보이기 위하여 접착 탈착 실험을 진행하였다. 실시예 2와 마찬가지로 OHP 필름 사이에 1cm*1cm로 접착제를 바른 후 100N UTM을 사용하여 당기고, 다시 붙인 후 다시 UTM으로 당겨서 측정하는 방식을 사용하였다.

도 3에 나타난 바와 같이, OEGCG 접착제는 평균 15-20회 정도 탈착시 200 kPa 이상의 접착력을 유지하였다. 접착 실험이 진행되면 접착력이 서서히 줄어들었는데, 이때 물을 한 방울 떨어뜨린 후 다시 붙이면 처음과 비슷한 정도로 접착력을 회복하였고, 그 후 접착 탈착 실험을 반복한 결과, 물을 떨어트린 후에 15회 탈착 시까지 접착력이 유지됨을 확인하였다.

따라서, 본 발명의 접착제는 수소 결합에 의한 접착력에 기초한 것이며, 물을 추가함에 따라 접착력이 최초 접착 시와 유사하거나, 최초 접착 시보다 증가됨을 확인하였는 바, 수분 저항성이 우수하다.

실시예 6. 접착제의 분해 정도 확인

OEGCG와 탄닌산을 각각 PEG와 섞어 만든 접착제가 PBS에서 분해되지 않고 얼마나 유지되는지 확인하기 위해 분해 실험을 진행하였다. 1X PBS에 두 가지 접착제를 넣은 후 37℃ 온도에서 얼마나 분해되는 지 무게를 측정하여 확인하였다. 최초 질량 대 시간에 따라 남은 질량의 비율을 계산하여 분해 정도를 그래프로 나타내었다.

도 4에 나타난 바와 같이, 탄닌산 접착제는 한 달이 지난 후 약 50% 정도 분해가 진행되었지만, OEGCG 접착제는 한 달이 지났을 때에도 거의 100%로 질량을 유지하며 분해가 거의 되지 않음을 확인하였다.

이를 통해 탄닌산에 비해 OEGCG 접착제가 더 오랫동안 분해되지 않고 유지됨을 확인하였다.

실시예 7. 접착제의 독성 확인

OEGCG 또는 탄닌산 접착제의 독성을 확인하기 위하여 세포독성 실험을 진행하였다. L929 세포(마우스 섬유아세포 세포주)를 하루 동안 키운 후 각각의 접착제를 20μl 및 40μl 처리하고 24시간 경과 후 세포의 생존율을 Live/dead 분석을 통해 형광현미경으로 이미징하여 세포 생존율을 확인하였다.

도 5에 나타난 바와 같이, 아무것도 처리하지 않은 대조군은 96.6%, OEGCG 접착제 20μl는 93.8%, 40μl는 94.8% 생존하였으나, 탄닌산 접착제는 20μl에서 46.3%, 40μl에서 50.8% 생존률을 보여, 독성이 다소 강한 것으로 나타났다.

이를 통해 탄닌산 접착제에 비하여 OEGCG 접착제는 세포 독성이 낮고 생체적합성이 높음을 확인하였다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가지는 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 접착제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 EGCG 올리고머는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 접착제 조성물.
[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, n은 3 내지 25의 정수이다.)
제1항에 있어서,
상기 PEG는 분자량이 1,000 내지 100,000인 것을 특징으로 하는, 접착제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 PEG는 수산화기(OH)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 접착제 조성물.
제4항에 있어서,
상기 EGCG 올리고머 및 PEG는 EGCG 올리고머 내 갈롤기 및 PEG 내 수산화기가 1 내지 30 : 1의 개수 비율로 포함된 것을 특징으로 하는, 접착제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 접착제 조성물은 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 접착제 조성물.
제1항의 조성물을 포함하는 의료용 접착제(medical adhesive).
에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 포함하는 의료용 접착제 제조용 키트.
제8항에 있어서,
상기 키트는 EGCG 올리고머 및 PEG가 각각 독립적으로 또는 혼합된 형태로 포함된 것을 특징으로 하는, 의료용 접착제 제조용 키트.
(a) 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 올리고머; 폴리에틸렌글리콜(PEG); 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻어진 용해물을 혼합하여 접착제 조성물이 형성되도록 하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 접착제 조성물을 수득하는 단계를 포함하는 접착제 조성물의 제조방법.
접착제 조성물로서,
상기 접착제 조성물은 제10항의 제조방법에 따라 제조된 것을 특징으로 하는, 접착제 조성물.