KR101576503B1 - 카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 무출혈 주사바늘 - Google Patents

카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 무출혈 주사바늘 Download PDF

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chitosan
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Abstract

본 발명은 카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 무출혈 주사바늘에 관한 것으로, 본 발명에 따른 무출혈 주사바늘은 주사시 발생하는 출혈을 억제할 수 있어, 당뇨병 환자, 항암치료 환자, 혈우병 환자 등 지혈능력이 떨어지는 환자뿐만 아니라 혈액거부반응을 보이는 환자, 어린이의 주사에도 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다.

Description

카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 무출혈 주사바늘{Hemostatic needle coated with crosslinked chitosan which is functionalized with catechol group and oxidized catechol}
본 발명은 카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 무출혈 주사바늘에 관한 것이다.
기존의 지혈제 및 접착제 제품의 개발은 외과수술에서의 사용에 초점을 맞추어 왔다. 대표적인 의료용 지혈제 및 접착제로는 FDA 승인을 받은 시아노아크릴레이트계 접착제와 생체 내 혈액응고 단백질을 이용한 피브린 글루가 있다. 하지만, 이러한 지혈제 및 접착제 제품은 접착강도와 도포한 후의 지속성, 독성, 인체 내에서의 면역반응 등을 전부 만족시키지 못한다. 따라서 지혈제 개발에 있어서 우수한 조직 접착성을 가지면서 생체 적합성을 갖는 재료의 개발이 중요한 이슈가 되어왔다.
한편, 키토산(chitosan)은 지혈능력이 우수한 생체 고분자로 널리 알려져 있지만, 중성 용액에 대한 용해도가 현저하게 떨어지며 산성용액에만 녹는다는 단점을 가지고 있어서 의료용 재료로 사용하기에 한계가 있다.
이에 따라 홍합 접착능력에 기여하는 중요한 작용기인 카테콜(catechol) 기를 키토산에 도입함으로써, 키토산의 용해도를 높이고, 점막 및 조직에 대한 접착성을 증진시키는 연구 결과들이 보고된 바 있다. 일례로, 특허문헌 1(PCT-KR2011-008880)에서는 카테콜기가 결합된 키토산 및 말단에 티올기가 결합된 플루로닉을 포함하는 접착성 하이드로겔 조성물, 구체적으로는 생체 내외에서의 안전성을 갖고, 온도 감응적이며, 지혈효과가 우수하여 생체접착제로서 사용 가능한 조성물 및 이를 포함하는 의료용 접착제, 유착 방지제 및 표면 흡착 방지제에 관한 내용을 개시하고 있다. 또한, 카테콜기가 결합된 키토산을 사용하여 제조되는 하이드로겔 또는 필름은 외과 수술에서 사용되는 기존의 지혈제를 대체할 수 있을 정도로 우수한 기능을 갖고있다.
하지만, 상기와 같은 제형은 외과 수술의 편의를 위한 형태이며 접착강도와 도포한 후의 지속성, 독성, 인체 내에서의 면역반응 등을 전부 만족시켜야 하는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 새로운 형태의 의료 기구인 무출혈 주사바늘을 개발하기 위하여 연구하던 중, 본 발명에 따른 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00001
) 및 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00002
)가 키토산에 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 주사바늘은 주사시 발생하는 출혈을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
PCT-KR2011-008880
본 발명의 목적은 주사시 출혈이 일어나지 않도록 하는 주사바늘 코팅용 하이드로겔을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 주사바늘 코팅용 하이드로겔이 표면에 코팅된 무출혈 주사바늘을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 무출혈 주사바늘의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 무출혈 주사바늘을 사용한 무출혈 주사방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 카테콜(catechol) 기가 도입된 키토산(Chitosan)을 포함하며, 상기 카테콜 기의 적어도 일부분이 산화되어 가교된 것을 특징으로 하는, 주사시 출혈이 일어나지 않도록 하는 주사바늘 코팅용 하이드로겔을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 주사바늘 코팅용 하이드로겔이 표면에 코팅된 무출혈 주사바늘을 제공한다.
나아가, 본 발명은 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00003
) 및 적어도 일부분이 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00004
)가 도입되어 일부분이 가교된 키토산 용액을 준비하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1의 용액을 사용하여 주사바늘의 표면을 코팅하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 무출혈 주사바늘의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00005
) 및 적어도 일부분이 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00006
)가 도입되어 일부분이 가교된 키토산 용액을 준비하는 단계(단계 1);
상기 단계 1의 용액을 사용하여 주사바늘의 표면을 코팅하여 무출혈 주사바늘을 준비하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 준비한 무출혈 주사바늘을 사용하여 사람 또는 동물에게 주사하는 단계(단계 3);를 포함하는 무출혈 주사방법을 제공한다.
본 발명에 따른 무출혈 주사바늘은 주사시 발생하는 출혈을 억제할 수 있어, 당뇨병 환자, 항암치료 환자, 혈우병 환자 등 지혈능력이 떨어지는 환자뿐만 아니라 혈액거부반응을 보이는 환자, 어린이의 주사에도 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 주사형 전자 현미경을 통해 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘의 형태와 성분을 확인한 결과를 나타내는 이미지이다.
도 2는 실시예 1-3에서 제조한 무출혈 주사바늘에 코팅된 필름 두께를 나타내는 그래프이고, 하단의 이미지는 주사형 전자 현미경을 통해 측정한 필름의 형태를 나타내는 사진이다.
도 3은 실시예 3에서 제조한 무출혈 주사바늘의 지혈 메커니즘 확인을 위한 생체 외 실험 구성을 나타내는 이미지이다.
도 4(A)는 무출혈 주사바늘 제조를 위해 사용한 키토산-카테콜 용액(빨간색)의 자외선-가시광선 분광 스펙트럼 분석 결과를 나타내는 이미지이다. 파란색 스펙트럼은 대조군으로서 카테콜의 산화 및 가교를 부분적으로 유도하지 않은 키토산-카테콜 용액에 해당하는 스펙트럼이다.
도 4(B)는 무출혈 주사바늘 제조를 위하여 사용한 키토산-카테콜 용액(빨간색)에 대한 수소1 핵자기공명 분석 결과를 나타내는 이미지이다.
도 4(C)는 키토산-카테콜 용액으로 필름을 형성한 후, 생리 식염수에 노출시켜 관찰되는 유변적 물성을 나타내는 그래프이다(상부: 카테콜의 산화 및 가교를 부분적으로 유도하지 않은 키토산-카테콜 용액; 하부: 실시예 1-3에서 사용한 키토산-카테콜 용액).
도 5는 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘에 대한 생체 내 실험 결과를 나타내는 이미지이다. 구체적으로, 도 5(A)는 마우스 복재정맥 모델을 사용하여 지혈효과를 확인한 것이고; 도 5(B)는 마우스 복재정맥 모델을 사용하여 관찰되는 출혈량을 나타내는 그래프이고; 도 5(C)는 토끼 귀 정맥모델을 사용하여 지혈효과를 확인한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 카테콜(catechol) 기가 도입된 키토산(Chitosan)을 포함하며, 상기 카테콜 기의 적어도 일부분이 산화되어 가교된 것을 특징으로 하는, 주사시 출혈이 일어나지 않도록 하는 주사바늘 코팅용 하이드로겔을 제공한다.
이때, 상기 하이드로겔은 카테콜 기에 포함되어 있는 -OH 기가 =O 기로 일부분 산화된 후, 키토산에 포함되어 있는 -NH2 기와 탈수 축합반응을 통해 가교되는 것을 특징으로 하며, 상기 카테콜 기의 산화 정도는 하이드로겔에 포함된 카테콜 기의 1 내지 20%가 산화되는 것이 바람직하다. 여기서, 상기 카테콜 기의 산화 정도가 하이드로겔에 포함된 카테콜 기에 대하여 1% 미만인 경우 키토산에 포함되어 있는 -NH2 기와의 가교가 충분히 유도되지 못하는 문제가 있고, 상기 카테콜 기의 산화 정도가 하이드로겔에 포함된 카테콜 기에 대하여 20% 초과 80% 이하인 경우 주사바늘의 코팅은 가능하지만 코팅된 필름의 경화 정도가 높아져 지혈효과를 나타낼 수 없는 문제가 있다. 상기 카테콜 기의 산화 정도가 하이드로겔에 포함된 카테콜 기에 대하여 80% 초과인 경우 가교로 인한 경화 정도가 높아져 주사바늘을 코팅하기에 바람직하지 못한 물성을 얻게 되는 문제가 있다.
또한, 상기 탈수 축합반응을 통한 가교는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00007
)의 옥소(=O) 기가, 적절한 배향으로 위치된 키토산에 포함되어 있는 아민(-NH2) 기와 반응하여 결합이 형성되는 것을 나타낸다.
[반응식 1]
Figure 112015032809495-pat00008
상기 반응식 1에서,
화학식 1로 표시되는 화합물은 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00009
) 및 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00010
)가 도입된 키토산의 아민(-NH2) 기를 나타낸 것이고;
화학식 2로 표시되는 화합물은 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00011
) 및 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00012
)가 도입된 키토산의 산화된 카테콜 기를 나타낸 것이고;
화학식 3으로 표시되는 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물이 탈수 축합반응을 통해 가교결합하여 형성되는 화합물을 나타낸 것이고; 및
L은 단일결합(Single bond), C1-8의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 -C(=O)-R1-이고, 상기 R1은 단일결합(Single bond) 또는 C1-8의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이다.
구체적으로, 상기 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00013
) 및 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00014
)가 도입된 키토산의 전구체는 산화된 카테콜 기가 도입되지 않은 키토산이며 후술할 실시예에서 사용한 카테콜 기가 도입된 키토산의 구체적인 화학구조식으로는 하기 화학식 4와 같다.
[화학식 4]
Figure 112015032809495-pat00015
상기 화학식 4에서,
x:y:z는 6:1:3인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 주사바늘 코팅용 하이드로겔이 표면에 코팅된 무출혈 주사바늘을 제공한다. 이때, 상기 무출혈 주사바늘의 표면에 코팅된 하이드로겔의 두께는 2 내지 30μm인 것이 바람직하다. 상기 두께가 2μm 미만인 경우, 주사시 발생하는 환부를 막기에 충분하지 못한 하이드로겔이 포함되므로 출혈이 효과적으로 억제되지 못하는 문제가 있고, 상기 두께가 30μm 초과인 경우, 주사시 주사바늘에 코팅된 하이드로겔의 두께가 두꺼워 주사바늘과 함께 생체 내 들어가지 못하고 피부에 밀리게 되어 출혈이 효과적으로 억제되지 못하는 문제가 있다.
나아가, 본 발명은 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00016
) 및 적어도 일부분이 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00017
)가 도입되어 일부분이 가교된 키토산 용액을 준비하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1의 용액을 사용하여 주사바늘의 표면을 코팅하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 무출혈 주사바늘의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 무출혈 주사바늘의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 무출혈 주사바늘의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00018
) 및 적어도 일부분이 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00019
)가 도입되어 일부분이 가교된 키토산 용액을 준비하는 단계이다.
이때, 상기 용액은 카테콜 기가 도입된 키토산을 용매에 용해시키고 보관하여 카테콜 기의 부분 산화 및 가교를 유도할 수 있다. 여기서 상기 보관 온도는 0 내지 20℃가 바람직하고, 2 내지 10℃가 더욱 바람직하고, 3 내지 5℃가 더욱 더 바람직하고 4℃가 가장 바람직하다. 또한, 상기 보관 시간은 1 내지 5일이 바람직하고, 2 내지 4일이 더욱 바람직하고 3일이 가장 바람직하다. 나아가, 상기 카테콜 기가 도입된 키토산은 전체 용액에 대하여 1 중량% 내지 2 중량%인 것이 바람직하고, 1.3 중량% 내지 1.7 중량%인 것이 더욱 바람직하고, 1.5 중량%인 것이 가장 바람직하다.
상기 바람직한 보관 온도, 보관 시간 및 카테콜 기가 도입된 키토산의 중량% 범위를 벗어나는 경우 무출혈 주사바늘에 코팅하기 위하여 요구되는 필름의 물성이 얻어지지 못하는 문제가 있다.
본 발명에 따른 무출혈 주사바늘의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1의 용액을 사용하여 주사바늘의 표면을 코팅하는 단계이며, 구체적으로는 상기 용액을 주사바늘 위에 위치시킨 후, 주사바늘을 일정한 속도로 회전시키며 균일하게 코팅을 수행하는 단계이다.
이때, 상기 사용하는 용액의 양에 따라 주사바늘 코팅 두께를 조절할 수 있으며, 이에 따라 다양한 굵기의 주사바늘을 코팅할 수 있다.
또한, 본 발명은 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00020
) 및 적어도 일부분이 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00021
)가 도입되어 일부분이 가교된 키토산 용액을 준비하는 단계(단계 1);
상기 단계 1의 용액을 사용하여 주사바늘의 표면을 코팅하여 무출혈 주사바늘을 준비하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 준비한 무출혈 주사바늘을 사용하여 사람 또는 동물에게 주사하는 단계(단계 3);를 포함하는 무출혈 주사방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 무출혈 주사방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 무출혈 주사방법에 있어서, 상기 단계 1은 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00022
) 및 적어도 일부분이 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00023
)가 도입되어 일부분이 가교된 키토산 용액을 준비하는 단계이다.
이때, 상기 용액은 카테콜 기가 도입된 키토산을 용매에 용해시키고 보관하여 카테콜 기의 부분 산화 및 가교를 유도할 수 있다. 여기서 상기 보관 온도는 0 내지 20℃가 바람직하고, 2 내지 10℃가 더욱 바람직하고, 3 내지 5℃가 더욱 더 바람직하고 4℃가 가장 바람직하다. 또한, 상기 보관 시간은 1 내지 5일이 바람직하고, 2 내지 4일이 더욱 바람직하고 3일이 가장 바람직하다. 나아가, 상기 카테콜 기가 도입된 키토산은 전체 용액에 대하여 1 중량% 내지 2 중량%인 것이 바람직하고, 1.3 중량% 내지 1.7 중량%인 것이 더욱 바람직하고, 1.5 중량%인 것이 가장 바람직하다.
상기 바람직한 보관 온도, 보관 시간 및 카테콜 기가 도입된 키토산의 중량% 범위를 벗어나는 경우 무출혈 주사바늘에 코팅하기 위하여 요구되는 필름의 물성이 얻어지지 못하는 문제가 있다.
본 발명에 따른 무출혈 주사방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1의 용액을 사용하여 주사바늘의 표면을 코팅하여 무출혈 주사바늘을 준비하는 단계이며, 구체적으로는 상기 용액을 주사바늘 위에 위치시킨 후, 주사바늘을 일정한 속도로 회전시키며 균일하게 코팅을 수행하는 단계이다.
이때, 상기 사용하는 용액의 양에 따라 주사바늘 코팅 두께를 조절할 수 있으며, 이에 따라 다양한 굵기의 주사바늘을 코팅할 수 있다.
본 발명에 따른 무출혈 주사방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 준비한 무출혈 주사바늘을 사용하여 사람 또는 동물에게 주사하는 단계이다.
이때, 상기 무출혈 주사방법은, 주사바늘 표면의 코팅이 생체 내 수용성 환경에 노출되어 하이드로겔 형태로 전이되어, 주사로 인하여 발생하는 환부를 막아 출혈이 억제되는 것을 특징으로 하며, 상기 하이드로겔로의 전이를 위한 충분한 시간을 확보하기 위하여 주사 후 10 내지 30초 주사한 상태로 주사바늘을 유지하는 것이 바람직하다. 생체 내 주사바늘 유지시간을 10초 미만으로 유지하는 경우 하이드로겔로의 전이를 위한 충분한 시간이 확보되지 못하여 출혈이 용이하게 억제되지 못하는 문제가 있고, 주사바늘 유지시간을 30초 초과하여 유지하는 경우 하이드로겔로의 전이를 위한 충분한 시간이 확보될 수는 있지만 피부 자극으로 인하여 멍이 생기는 문제가 있다.
본 발명에 따른 무출혈 주사바늘의 지혈 능력을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 주사형 전자 현미경을 통해 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘을 관찰한 결과, 실시예 1에서 제조한 주사바늘의 형태가 유지되며 표면이 균일하게 코팅되어 있는 것을 확인하였다. 또한, 에너지 분산 X선 원소 분석을 통해, 실시예 1에서 제조한 주사바늘의 표면 코팅층의 성분을 분석한 결과, 코팅을 수행하지 않은 주사바늘의 표면에서는 주사바늘의 재료에 해당하는 크롬, 철 등과 같은 원소가 검출 되는 반면, 실시예 1에서 제조한 주사바늘의 표면에서는 카테콜이 도입된 키토산에 포함되어 있는 주요 원소인 탄소, 질소, 산소에 관한 성분이 주로 검출되는 것을 확인하였다(실험예 1의 도 1 참조).
또한, 실시예 1-3에서 제조한 무출혈 주사바늘에 코팅된 필름 두께를 분석하기 위하여 필름을 분리하고, 주사형 전자 현미경을 통해 두께를 측정한 결과, 각각의 주사바늘 굵기가 증가함에 따라 주사바늘 위에서의 표면 장력에 의해 키토산-카테콜 필름의 형성 두께가 감소하는 것으로 나타났다. 구체적으로 실시예 1-3에서 제조한 주사바늘의 표면에 코팅된 필름의 두께는 각각 25.2 ± 2.8 μm, 26.6 ± 3.0 μm, 3.8 ± 0.7 μm임을 확인하였다(실험예 2의 도 2 참조).
나아가, 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘의 지혈능력을 평가하기 위하여 생체 외 실험을 수행한 결과, 일반 주사바늘은 생리 식염수가 누수 되는 것으로 확인되는 반면, 실시예 3에서 제조한 무출혈 주사바늘은 피하조직을 찌른 후 15 내지 20초 후에 일어나는, 주사바늘에 코팅되어 있던 필름의 하이드로겔 전이에 의하여 피하조직의 구멍이 막히고 생리 식염수의 누수가 방지되는 것으로 나타났다(실험예 3의 도 3 참조).
또한, 상기 실험예 3에서 확인한 무출혈 주사바늘 표면에 형성된 필름의 하이드로겔 전이를 확인하기 위하여 무출혈 주사바늘의 제조에 사용되는 키토산-카테콜 용액의 특성을 자외선-가시광선 분광 스펙트럼을 통해 분석한 결과, 500 nm 파장에서 흡광이 나타나는 것을 통해 키토산-카테콜 용액 내 카테콜이 부분적으로 산화되었음을 확인하였다(실험예 4의 도 4(A) 참조).
나아가, 상기 실험예 3에서 확인한 무출혈 주사바늘 표면에 형성된 필름의 하이드로겔 전이를 확인하기 위하여 수소1 핵자기공명 스펙트럼을 통해 분석한 결과, 카테콜의 부분적인 산화에 의한 매개체가 형성되었음을 확인하였다(실험예 4의 도 4(B) 참조).
또한, 실시예에서 사용한 키토산-카테콜 용액 300 μL 를 건조하여 형성한 필름을 생리 식염수에 15-20초 노출시켜 형성되는 물질이 하이드로겔의 특성이 있음을 확인하였다(실험예 4의 도 4(C) 참조).
나아가, 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘의 지혈능력을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘은 키토산-카테콜 용액으로 형성된 코팅이 하이드로겔로 전이 및 팽윤됨에 따라 일반적인 주사바늘과 비교하여 현저히 우수한 지혈효과가 있는 것을 확인하였다(실험예 5의 도 5(A) 참조). 또한, 일반적인 주사바늘은 총 3회(n=3)의 실험에 따른 전체 출혈량이 31.3μL인 것으로 나타난 반면, 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘은 출혈이 전혀 발생하지 않는 것을 확인하였다(실험예 5의 도 (B) 참조). 나아가, 일반적인 주사바늘은 토끼 귀 정맥에 주사시 출혈이 발생하는 것으로 나타난 반면, 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘로 주사하는 경우 출혈이 전혀 발생하지 않는 것을 확인하였다(실험예 5의 도 5(C) 참조).
따라서, 본 발명에 따른 무출혈 주사바늘은 주사시 발생하는 출혈을 억제할 수 있어, 당뇨병 환자, 항암치료 환자, 혈우병 환자 등 지혈능력이 떨어지는 환자뿐만 아니라 혈액거부반응을 보이는 환자, 어린이의 주사에도 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 카테콜이 도입된 키토산 의 제조
Figure 112015032809495-pat00024
약 30% 아세틸화 되어 있는 키토산(키토산 70/100, 모델명:24204, 제조사:Heppe Medical Chitosan) 3 g을 292 mL HCl용액 (pH = 2)에 6시간 동안 용해시켰다. 상기 키토산 용액에 0.5 N NaOH 용액 8 mL을 서서히 첨가하여 pH를 5.5로 조절하였다. 제조된 1% 키토산용액을 12시간 동안 안정화시켰다.
상기 준비된 키토산 용액에 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노익 엑시드 2.37 g을 첨가하였다. 이후, 키토산의 아민(-NH2)기와 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노익 엑시드의 카르복시기(-COOH) 사이 아마이드 결합(-CONH-)을 형성하기 위한 반응물질로 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 2.02 g을 50 mL 에탄올에 녹인 후 이를 첨가하고, 용액의 산도를 pH 4.5로 조절한 후 1시간 동안 반응을 수행하였다. 본 과정에서 카테콜이 도입된 키토산이 제조된다.
반응하지 않은 3-(3,4-디하이드록시페닐)프로파노익 엑시드와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)를 제거하기 위하여, 반응 후의 용액을 투석막 [분자량 컷 오프(cut-off) 12,000-15,000]를 사용하여 염화나트륨과 5 N HCl, 3 mL을 포함하고 있는 4.5 L 3차 증류수에서 2일 동안 투석하였다. 추가로 5 N HCl, 3 mL을 포함하고 있는 4.5 L 3차 증류수에서 2일 동안 투석하였다. 마지막으로 3차 증류수로 6시간 동안 투석한 후, 동결 건조하여 카테콜이 도입된 키토산을 준비하였다(x:y:z = 6:1:3).
< 실시예 1> 무출혈 주사바늘 (26G) 제조 1
상기 제조예 1에서 제조한 카테콜이 도입된 키토산 1.5 mg을 100μL의 3차 증류수에 용해시킨 후, 4℃에서 3일 동안 보관하여 카테콜 기의 산화 및 가교를 부분적으로 유도하였다. 이에, 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00025
) 및 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00026
)가 도입되어 일부분 가교된 키토산 용액(이하, '키토산-카테콜 용액'으로 명명 하였다)을 준비하였다.
상기 키토산-카테콜 용액의 카테콜 기 산화 정도는 자외선-가시광선 분광 스펙트럼을 통해 500 nm 파장에서의 흡광도를 측정함으로써 확인하였다. 산화된 카테콜기와 키토산의 아민기의 가교 결합이 형성될 경우 500 nm 파장에서의 흡광도가 나타나게 된다. 따라서, 키토산-카테콜 용액의 산화를 최대로 유도하는 산화제인 NaIO4를, 카테콜 기 몰비의 3배로 처리한 후에 나타나는 흡광도를 기준으로 하여, 키토산-카테콜 용액의 산화 정도를 평가하였다. 그 결과, 상기 키토산-카테콜 용액의 산화는 4.5 내지 5.5% 사이인 것으로 확인하였다.
한편, 상기 준비한 키토산-카테콜 용액의 안정적인 코팅을 위하여, 26G 두께의 주사바늘을 10분 동안 산소 플라즈마 처리를 수행하였다. 이후, 상기 키토산-카테콜 용액 6.5 μL를 주사바늘에 올려 상온에서 1시간 동안 40 rpm으로 회전시키며 코팅을 수행하고 2시간 동안 건조하였다. 상기 과정을 2회 반복하여 무출혈 주사바늘을 제조하였다.
< 실시예 2> 무출혈 주사바늘 (23G) 제조 2
26G 두께의 주사바늘을 사용하는 대신에 23G 두께의 주사바늘을 사용하고; 키토산-카테콜 용액을 6.5 μL 사용하는 대신에 9 μL 사용하는 것을 제외하고; 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 무출혈 주사바늘을 제조하였다.
< 실시예 3> 무출혈 주사바늘 (18G) 제조 3
26G 두께의 주사바늘을 사용하는 대신에 18G 두께의 주사바늘을 사용하고; 키토산-카테콜 용액을 6.5 μL 사용하는 대신에 20 μL 사용하는 것을 제외하고; 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 무출혈 주사바늘을 제조하였다.
< 실험예 1> 무출혈 주사바늘의 형태 관찰
주사형 전자 현미경(Hitachi S-4800)을 통해 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘을 관찰하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 주사형 전자 현미경을 통해 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘의 형태와 성분을 확인한 결과를 나타내는 이미지이다.
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조한 주사바늘의 형태가 유지되며주사바늘의 표면에 키토산-카테콜이 균일하게 코팅되어 있는 것을 확인하였다.
또한, 에너지 분산 X선 원소 분석을 통해, 실시예 1에서 제조한 주사바늘의 표면 코팅층의 성분을 분석하였다. 주사형 전자 현미경에 부착된 에너지 분산형 X-선 분광기를 이용하여, 실시예 1에서 제조한 주사바늘의 표면 코팅 영역 측정 시 발생되는 형광 X선을 검출하여, 120초 동안 감지되는 원소를 분석하였다.
그 결과, 도 1의 하단 그래프에 나타난 바와 같이 코팅을 수행하지 않은 주사바늘의 표면에서는 주사바늘의 재료에 해당하는 크롬, 철 등과 같은 원소가 검출 되는 반면, 실시예 1에서 제조한 주사바늘의 표면에서는 카테콜이 도입된 키토산에 포함되어 있는 주요 원소인 탄소, 질소, 산소에 관한 성분이 주로 검출되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 무출혈 주사바늘이 바람직하게 제조되었음을 확인하였다.
< 실험예 2> 두께 분석
실시예 1-3에서 제조한 무출혈 주사바늘에 코팅된 필름 두께를 분석하기 위하여 필름을 분리하고, 주사형 전자 현미경(Hitachi S-4800)을 통해 두께를 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2는 실시예 1-3에서 제조한 무출혈 주사바늘에 코팅된 필름 두께를 나타내는 그래프이고, 하단의 이미지는 주사형 전자 현미경을 통해 측정한 필름의 형태를 나타내는 사진이다.
도 2에 나타난 바와 같이, 각각의 주사바늘 굵기가 증가함에 따라 주사바늘 위에서의 표면 장력에 의해 키토산-카테콜 필름의 형성 두께가 감소하는 것으로 나타났다. 하지만, 실시예 1(26G) 및 실시예 2(23G)에서 제조한 주사바늘의 경우 굵기 차이가 크지 않으므로, 표면에 형성되는 필름 두께에 큰 차이는 없는 것으로 나타났다. 구체적으로 실시예 1-3에서 제조한 주사바늘의 표면에 코팅된 필름의 두께는 각각 25.2 ± 2.8 μm, 26.6 ± 3.0 μm, 3.8 ± 0.7 μm임을 확인하였다.
< 실험예 3> 생체 외 지혈능력 평가
실시예 3에서 제조한 무출혈 주사바늘의 지혈능력을 평가하기 위하여 생체 외 실험을 수행하였으며 구체적인 구성을 도 3에 나타내었다. 구체적으로는 누드 마우스의 피하조직(BALBc 누드 마우스, 8주령 수컷, 23-25g)을 사용하여 관의 한쪽 끝을 막고 그 위에 생리 식염수를 채운 후, 실시예 3에서 제조한 무출혈 주사바늘(18G) 또는 일반 주사바늘로 찔러, 구멍으로부터 생리 식염수의 누수 유무를 확인하였다.
도 3은 실시예 3에서 제조한 무출혈 주사바늘의 지혈 메커니즘 확인을 위한 생체 외 실험 구성을 나타내는 이미지이다.
도 3에 나타난 바와 같이, 일반 주사바늘은 생리 식염수가 누수 되는 것으로 확인되는 반면, 실시예 3에서 제조한 무출혈 주사바늘은 피하조직을 찌른 후 15 내지 20초 후에 일어나는, 주사바늘에 코팅되어 있던 필름의 하이드로겔로의 전이에 의해 피하조직의 구멍이 막히고 생리 식염수의 누수가 방지되는 것으로 나타났다.
< 실험예 4> 지혈 메커니즘 확인을 위한 필름의 물성분석
상기 실험예 3에서 확인한 무출혈 주사바늘 표면에 형성된 필름의 하이드로겔 전이를 확인하기 위하여 무출혈 주사바늘의 제조에 사용되는 키토산-카테콜 용액의 특성을 자외선-가시광선 분광 스펙트럼(HP8453, Hewlett Packard)을 통해 분석하였다. 그 결과를 도 4(A)에 나타내었다.
도 4(A)는 무출혈 주사바늘 제조를 위해 사용한 키토산-카테콜 용액(빨간색)의 자외선-가시광선 분광 스펙트럼 분석 결과를 나타내는 이미지이다. 파란색 스펙트럼은 대조군으로서 카테콜의 산화 및 가교를 부분적으로 유도하지 않은 키토산-카테콜 용액에 해당하는 스펙트럼이다.
도 4(A)에 나타난 바와 같이, 자외선-가시광선 분광 스펙트럼을 측정하여 500 nm 파장에서 흡광이 나타나는 것을 통해 키토산-카테콜 용액 내 카테콜이 부분적으로 산화되었음을 확인하였다.
또한, 수소1 핵자기공명 스펙트럼(Bruker AV-300)을 통해 분석한 결과, 도 4(B)에 나타난 바와 같이 카테콜의 부분적인 산화에 의한 매개체가 형성되었음을 확인하였다.
도 4(B)는 무출혈 주사바늘 제조를 위하여 사용한 키토산-카테콜 용액(빨간색)에 대한 수소1 핵자기공명 분석 결과를 나타내는 이미지이다.
나아가, 키토산-카테콜 용액 300 μL 를 건조하여 형성한 필름을 생리 식염수에 15-20초 노출 시킨 후 형성된 물질에 대하여 유동계(Rheometer)(Bohlin Advanced Rheometer, Malvern Instruments)를 통해 하이드로겔의 특성이 있음을 확인하였다. 그 결과를 도 4(C)에 나타내었다.
도 4(C)는 키토산-카테콜 용액으로 필름을 형성한 후, 생리 식염수에 노출시켜 관찰되는 유변적 물성을 나타내는 그래프이다(상부: 카테콜의 산화 및 가교를 부분적으로 유도하지 않은 키토산-카테콜 용액; 하부: 실시예 1-3에서 사용한 키토산-카테콜 용액).
구체적으로, 유동계(Rheometer)의 시료 홀더 위에 실시예 1-3에서 사용한 키토산-카테콜 용액을 사용하여 제조한 필름을 올려놓고, 20 mm 두께의 평평한 판 (parallel plate)을 사용하여 0.1-10 rad/sec 진동수로 100 Pa의 일정한 힘 (shear stress)을 가하며 재료의 변형 정도를 저장 탄성률(G') 및 손실 탄성률(G'')로 확인하였다. 저장 탄성률 (G') 및 손실 탄성률(G'')은 하기 수학식 1에 의하여 측정하였다.
Figure 112015032809495-pat00027
상기 수학식 1에서,
σ는 재료에 가해지는 힘 (shear stress)이고;
γ0는 재료의 변형에 의해 나타나는 신호(shear strain)의 최대 진폭이고;
G'는 저장탄성률이고;
G''는 손실탄성률이고;
ω는 진동수이고; 및
t는 시간이다.
도 4(C)의 상부에 나타난 바와 같이, 카테콜의 산화 및 가교를 부분적으로 유도하지 않은 키토산-카테콜 용액으로 제조한 필름은 대부분의 구간에서 손실 탄성률 (G'')이 저장 탄성률 (G')보다 크게 나타났다는 점에서 하이드로겔이 형성되지 않았음을 알 수 있다.
반면, 도 4(C)의 하부에 나타난 바와 같이, 실시예 1-3에서 사용한 키토산-카테콜 용액으로 제조한 필름은 전 구간에서 저장 탄성률 (G')이 손실 탄성률 (G'')보다 크게 나타났다는 점에서 하이드로겔이 형성되었음을 알 수 있다.
< 실험예 5> 생체 내 지혈능력 평가
실시예 1과 실시예 2에서 제조한 무출혈 주사바늘의 지혈능력을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 쥐 복재정맥 모델(BALBc 누드 마우스, 8주령 수컷, 23 - 25g)과 토끼 귀 정맥 모델(뉴질랜드 화이트 토끼, 12-14주령 암컷, 2.5-3.0 kg)을 준비하였다. 이후, 실시예 1 또는 실시예 2에서 제조한 무출혈 주사바늘의 표면에 코팅된 필름이 하이드로겔로 전이를 위한 충분한 시간을 확보하기 위하여 주사 후 20초 후에 주사바늘을 빼내었다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5는 실시예 1 또는 실시에 2에서 제조한 무출혈 주사바늘에 대한 생체 내 실험 결과를 나타내는 이미지이다. 구체적으로, 도 5(A)는 실시예 1에서 제조한 주사바늘로 마우스 복재정맥 모델을 사용하여 지혈효과를 확인한 것이고; 도 5(B)는 마우스 복재정맥 모델을 사용하여 관찰되는 출혈량을 나타내는 그래프이고; 도 5(C)는 실시예 2에서 제조한 주사바늘로 토끼 귀 정맥모델을 사용하여 지혈효과를 확인한 것이다.
도 5(A)에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘은 키토산-카테콜 용액으로 형성된 코팅이 하이드로겔로 전이 및 팽윤됨에 따라 일반적인 주사바늘과 비교하여 현저히 우수한 지혈효과가 있는 것으로 나타났다.
또한, 도 5(B)에 나타난 바와 같이, 일반적인 주사바늘은 총 3회(n=3)의 실험에 따른 전체 출혈량이 31.3μL인 것으로 나타난 반면, 실시예 1에서 제조한 무출혈 주사바늘은 출혈이 전혀 발생하지 않는 것으로 나타났다.
나아가, 도 5(C)에 나타난 바와 같이, 일반적인 주사바늘은 토끼 귀 정맥에 주사시 출혈이 발생하는 것으로 나타난 반면, 실시예 2에서 제조한 무출혈 주사바늘로 주사하는 경우 출혈이 전혀 발생하지 않는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00028
) 및 산화된 카테콜 기(
Figure 112015032809495-pat00029
)가 키토산에 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 주사바늘은 주사시 발생하는 출혈을 억제할 수 있어, 당뇨병 환자, 항암치료 환자, 혈우병 환자 등 지혈능력이 떨어지는 환자뿐만 아니라 혈액거부반응을 보이는 환자, 어린이의 주사에도 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다.

Claims (10)

  1. 카테콜(catechol) 기가 도입된 키토산(Chitosan)을 포함하며,
    상기 카테콜 기에 포함되어 있는 -OH 기가 =O 기로 일부분 산화된 후, 키토산에 포함되어 있는 -NH2 기와 탈수 축합반응을 통해 상기 카테콜 기의 몰기준으로 1 내지 20%가 산화되어 가교된 것을 특징으로 하는, 주사시 출혈이 일어나지 않도록 하는 주사바늘 코팅용 하이드로겔.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항의 주사바늘 코팅용 하이드로겔이 표면에 코팅된 무출혈 주사바늘.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 무출혈 주사바늘의 표면에 코팅된 하이드로겔의 두께는 2 내지 30μm인 것을 특징으로 하는 무출혈 주사바늘.
  6. 카테콜 기(
    Figure 112015113176436-pat00030
    ) 및 카테콜 기에 포함되어 있는 -OH 기가 =O 기로 일부분 산화된 후, 키토산에 포함되어 있는 -NH2 기와 탈수 축합반응을 통해 카테콜 기의 몰기준으로 1 내지 20%가 가교된 키토산 용액을 준비하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1의 용액을 사용하여 주사바늘의 표면을 코팅하는 단계(단계 2);를 포함하는 제4항의 무출혈 주사바늘의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제조방법은 주사바늘 위에 카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 일부분이 가교된 키토산 용액을 위치시킨 후, 주사바늘을 일정한 속도로 회전시키며 코팅하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 제조방법은 카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 일부분이 가교된 키토산 용액의 양에 따라 코팅 두께가 조절되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
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