KR102222519B1

KR102222519B1 - 자기실링이 가능한 안구의 누공억제용 주사바늘 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR102222519B1
Application number: KR1020200047768A
Authority: KR
Inventors: 이문수; 고미영; 김수미; 송종석; 엄영섭
Original assignee: 주식회사 이노테라피
Priority date: 2019-12-31
Filing date: 2020-04-21
Publication date: 2021-03-04
Also published as: AU2020417087B2; EP4085949A4; AU2020417087A1; CA3166315A1; JP2023509680A; WO2021137430A1; CN115279436A; IL294370A; US20230041723A1; BR112022012792A2; EP4085949A1

Abstract

본 발명은 자기실링이 가능한 안구의 누공억제용 주사바늘 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 히알루론산이 주사바늘의 표면에 코팅된 자기실링이 가능한 안구의 누공억제용 주사바늘은 안구주사 적용시 주사바늘이 빠져나오면서 필연적으로 발생하는 구멍을 즉각적으로 막아 안수의 누수 및 약물의 눈 외역류를 방지하고 세균 침투를 막아 안구 내 감염을 방지할 수 있다.

Description

자기실링이 가능한 안구의 누공억제용 주사바늘 및 그 제조방법{Self-Sealing Injection Needle for Inhibiting Generation of Fistula of Eyeball and Method of Preparing the Same}

본 발명은 자기실링이 가능한 안구의 누공억제용 주사바늘 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 히알루론산이 주사바늘의 표면에 코팅된 자기실링이 가능한 안구의 누공억제용 주사바늘 및 그 제조방법에 관한 것이다.

평균 수명이 길어지고, 고령인구가 증가하면서 눈의 노화가 계속되고, 눈의 혈관에 영향을 미치는 만성질환인 흔히 3대 실명질환이라고 일컬어지는 녹내장, 당뇨망막병증, 황반변성이 늘어나고 있다.

녹내장 환자수는 2011년 51만 5000여 명세서 2015년 76만 7000여명으로 4년 새 약 49%가 늘었고, 같은 기간 당뇨망막병증 환자수는 약 24%, 황반변성 환자수는 약 48%가 늘었다. 2015년 기준으로 3대 실명질환을 앓고 있는 환자수를 합치면 약 120만 명이 넘는 수준에 이르렀다. 이와 같은 추세라면 2020년에는 전 세계적으로 환자수가 2억명까지 증가할 것으로 예상되고 있다.

상기 안과질환은 유리체강 내에 항체나 항염증제제를 직접 주사하는 유리체강 내 주사(intravitreal injection)를 이용하여 치료한다.

유리체강내 주입술은 후안부의 여러 질환에 대한 약물치료로서 널리 사용되는 기술이며, 특히 당뇨망막병증, 황반부종, 포도막염을 치료하기 위한 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide) 유리체강내 주입술에 이어 최근에는 항 혈관 내피성장인자(anti-VEGF)의 유리체강내 주입술이 연령관련 황반변성 및 기타 여러 질환에 다양하게 시도하여 좋은 결과를 얻어 안구주사 시술이 급격히 증가하였다(비특허문헌 1-3).

이에 따라 유리체강내 주입술로 인한 합병증 발생에 대한 관심이 높아졌으며, 이중 감염성 안내염은 다른 합병증들에 비하여 그 발생 빈도는 낮지만 실명에 이르는 치명적인 결과를 초래할 수 있는 합병증으로 주의를 요하고 있다(비특허문헌 4-6). 그러나 유리체강내 주입술은 약효가 지속되지 않아 일회 주사로 끝나는 것이 아니라 시간 간격을 두고 반복적인 투여가 필요하고, 투여 횟수가 증가함에 따라 안구 내 주사를 반복 시행하므로 주사바늘의 통로를 따라 균이 안구로 들어가 안감염의 위험이 증가할 수 있다. 안구주사로 인해 발생한 안구 내 감염의 원인균을 분석해 보면 대부분 안구 표면에 상재하는 포도구균으로 안구조사 과정이나 주사 후 남은 통로를 통해 세균이 침투해 안구 내 감염을 일으키는 것으로 알려져 있다.

안구 내 감염은 실명에 이를 수 있는 안과에서 가장 무서운 합병증임에도 불구하고 이러한 감염성 안내염을 예방할 수 있는 방법이 현재 무균적 환경과 포비딘 아이오딘(povidone iodine) 용액과 소독된 개검기 등을 사용하는 것밖에 없다. 그러므로 안구주사 사용시 동반되는 감염성 안내염 발생을 예방할 수 있는 명확한 예방법이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

상기 본 발명자에 의하여 개시된 한국등록특허 10-1576503호에 의한 카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 무출혈 주사바늘은 주사 시 발생하는 출혈을 억제할 수 있는 무출혈 주사바늘인 반면 이를 안구 조직에 사용 시에는 조직과의 접착력이 강하여 조직과의 마찰력이 높아 사용자가 뻑뻑하다고 느끼며, 주사 시 안구가 눌리는 현상이 관찰되었다. 또한 임상에 적용 시 안구의 흰자 부분에 약물을 수 차례 반복하여 주사하게 되면 도 1에 나타낸 바와 같이 카테콜기가 도입된 키토산은 주사한 흰자 부위에 남아서 시간이 지남에 따라 산화가 진행될 시 고분자의 색 변화로 인하여 주사부위의 색 노출이 생기는 문제점이 있다.

이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 히알루론산(hyaluronic acid) 등과 같은 생체적합성 고분자를 주사바늘의 표면에 코팅시킬 경우, 안구주사 적용시 주사바늘이 빠져나오면서 필연적으로 발생하는 구멍을 즉각적으로 막아 약물의 누출을 방지할 수 있고, 세균 침투를 막아 안구 내 감염을 방지할 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

한국등록특허 10-1576503호

Gupta OP, Shienbaum G, Patel AH, Fecarotta C, Kaiser RS, Regillo CD. A treat and extend regimen using ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration clinical and economic impact. Ophthalmology. 2010 Nov;117(11):2134-40. Scanlon PH, Aldington SJ, Leal J, Luengo-Fernandez R, Oke J, Sivaprasad S, Gazis A, Stratton IM. Development of a cost-effectiveness model for optimisation of the screening interval in diabetic retinopathy screening. Health Technol Assess. 2015 Sep;19(74):1-116. Rasmussen A, Sander B, Larsen M, Brandi S, Fuchs J, Hansen LH, Lund-Andersen H. Neovascular age-related macular degeneration treated with ranibizumab or aflibercept in the same large clinical setting: visual outcome and number of injections. Acta Ophthalmol. 2017 Mar;95(2):128-132. Souied EH, Dugel PU, Ferreira A, Hashmonay R, Lu J, Kelly SP. Severe Ocular Inflammation Following Ranibizumab or Aflibercept Injections for Age-Related Macular Degeneration: A Retrospective Claims Database Analysis. Ophthalmic Epidemiol. 2016;23(2):71-9. Rayess N, Rahimy E, Shah CP, Wolfe JD, Chen E, DeCroos FC, Storey P, Garg SJ, Hsu J. Incidence and clinical features of post-injection endophthalmitis according to diagnosis. Br J Ophthalmol. 2016 Aug;100(8):1058-61. VanderBeek BL, Bonaffini SG, Ma L. Association of compounded bevacizumab with postinjection endophthalmitis. JAMA Ophthalmol. 2015 Oct;133(10):1159-64.

본 발명의 목적은 주사 후 누공의 생성을 억제하여 안수의 누수, 약물의 누출 및 세균 침투를 방지할 수 있는 자기실링이 가능한 안구의 누공억제용 주사바늘 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 히알루론산(hyaluronic acid) 및 콜라겐(collagen)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 생체적합성 고분자가 주사바늘의 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘을 제공한다.

본 발명은 또한, (a) 주사바늘을 산소 플라즈마 처리를 수행하는 단계; 및 (b) 히알루론산 및 콜라겐(collagen)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 생체적합성 고분자 용액 내에서 상기 주사바늘에 생체적합성 고분자를 코팅하는 단계를 포함하는 상기 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 히알루론산이 코팅된 안구의 누공억제용 주사바늘은 안구에 사용하는 주사바늘의 표면에 안구 자기실링 물질을 매우 얇게 코팅함으로써 안구에 주사 후 주사바늘이 빠져나오면서 필연적으로 발생하는 구멍을 거의 즉각적으로 막아 안수의 누수(leakage) 및 세균 침투를 막아 안구 내 감염을 방지할 수 있다.

황반변성 등 다양한 암질환에 사용하는 루센티스(Lucentis) 또는 아일리아(Eylea) 등의 고가의 약물(예를 들면 루센티스의 1회 주사시 약 100만원)을 주입시 종종 발생되는 약물의 눈 외역류를 방지할 수 있어 제약사가 정하는 필수 용량을 확보할 수 있게 해 줌으로써 환자의 부담을 상당량 줄일 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 카테콜기가 도입된 키토산이 코팅된 주사바늘을 안구 조직에 적용한 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 히알루론산으로 코팅한 밀봉 가능한 주사바늘의 히알루론산 분자량에 따른 밀봉력 특성을 비교한 결과와 일반 주사바늘의 밀봉력과 비교한 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 히알루론산이 2단계로 코팅되어 있는 30G 주사바늘을 관찰한 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 히알루론산으로 코팅한 밀봉 가능한 주사바늘의 니들 침투력 시험기(Needle Penetration Force Tester)를 이용하여 분석한 결과를 도시한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 히알루론산으로 코팅한 밀봉 가능한 주사바늘로 주사한 토끼 안구의 방수 내에서 6종의 사이토카인의 농도 값을 확인한 결과를 도시한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 히알루론산으로 코팅한 밀봉 가능한 주사바늘로 주사한 토끼 안구의 유리체액 내에서 6종의 사이토카인의 농도 값을 확인한 결과를 도시한 그래프이다.

다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본 발명에서는 히알루론산을 주사바늘의 표면에 코팅시켜 주사바늘을 제조할 경우, 안구주사 적용시 주사바늘이 빠져나오면서 필연적으로 발생하는 구멍을 즉각적으로 막아 안수의 누수(leakage) 및 약물의 눈 외역류를 방지하고 세균 침투를 막아 안구 내 감염을 방지할 수 있다는 것을 확인하였다.

따라서, 본 발명은 일 관점에서, 히알루론산 및 콜라겐으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 생체적합성 고분자가 주사바늘 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘에 관한 것이다.

본 발명은 다른 관점에서 (a) 주사바늘을 플라즈마를 처리하는 단계; 및 (b) 히알루론산 및 콜라겐으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 생체적합성 고분자 용액 내에서 상기 주사바늘에 생체적합성 고분자를 코팅하는 단계를 포함하는 상기 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 안구의 누공억제용 주사바늘 및 그 제조방법에 관하여 보다 상세하게 설명한다.

본 발명에 의한 안구의 누공억제용 주사바늘은 히알루론산 및 콜라겐으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 생체적합성 고분자가 주사바늘의 표면에 코팅된 것을 특징으로 한다.

본 발명의 안구의 누공억제용 주사바늘에 코팅되는 생체적합성 고분자는 음이온성 고분자, 양이온성 고분자, 중성 고분자 및 합성 고분자일 수 있다. 바람직하게는 히알루론산 또는 알지네이트, 카복시메틸셀룰로오스 등과 같은 음이온성 고분자, 키토산 등과 같은 양이온성 고분자, 젤라틴, 콜라겐, 덱스트란 등과 같은 중성 고분자 또는 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 합성 고분자일 수 있다. 특히, 바람직하게는 상기 생체적합성 고분자는 히알루론산, 콜라겐 또는 히알루론산과 콜라겐의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 따른 히알루론산으로 코팅된 안구주사는 안구 조직과의 생체적합성이 좋으며, 약물의 누출뿐만 아니라 눈꺼풀에 존재할 수 있는 균들이 주사 통로로 들어가 안구 내의 염증 유발을 억제하기 위하여 밀봉 효과가 있고, 이때 주사 시 조직과의 마찰력을 줄여 사용감이 일반 주사기와 비교하여 뻑뻑하지 않는 장점이 있다.

본 발명에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량이 20~1000 KDa, 바람직하게는 66~850 KDa, 보다 바람직하게는 151~749 KDa일 수 있다.

상기 히알루론산의 분자량이 20 KDa 미만일 때는 분자량이 작아 수분 흡수량이 적어 팽창률이 낮고, 물리적인 물성이 약하여 조직에 쉽게 흡수되어 누공을 충분하게 막을 수 없는 문제점이 있고, 1000 KDa 초과할 경우에는 분자량이 커 물리적인 물성이 단단하여 주사를 찌를 시 사용감이 뻑뻑하거나 주사침에 코팅되어 있는 고분자 필름이 조직에 고정되지 못하고 필름이 벗겨져 주사바늘 후 생기는 누공에서 밀려나 누공을 막지 못하는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서, 코팅된 히알루론산의 양은 12.6~276 ㎍, 바람직하게는 12.6~138 ㎍일 수 있다.

상기 히알루론산의 양이 12.6 ㎍ 미만일 때는 고분자의 양이 적어 조직 내 수분에 의한 팽창이 적고, 물리적인 물성이 약하여 누공을 충분하게 막을 수 없는 문제점이 있고, 276 ㎍을 초과할 경우에는 코팅된 고분자 필름의 두께가 두꺼워져 사용자가 사용감이 뻑뻑하다고 느끼며, 주사 시 힘이 들어가 안구가 눌릴 수 있는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서, 상기 주사바늘의 0.1~40 ㎛일 수 있고, 바람직하게는 안구에 먼저 닿는 앞쪽 1/2의 코팅두께는 0.1-10 ㎛이고, 뒤쪽 1/2의 코팅두께는 20-40 ㎛일 수 있다. 이 때, 코팅 두께가 40 ㎛ 초과할 경우에는 코팅된 고분자 필름의 두께가 두꺼워져 사용자가 사용감이 뻑뻑하다고 느끼며, 주사 시 힘이 들어가 안구가 눌릴 수 있는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서, 상기 안구는 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 황반변성(macular degeneration), 포도막염(uveitis), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity), 각막 이식 거부(corneal graft rejection), 혈관신생성녹내장(neovascular glaucoma) 및 증식성망막증(proliferative retinopathy)으로 구성된 군에서 선택된 안과질환을 앓고 있는 객체의 안구일 수 있으며, 바람직하게는 당뇨망막병증, 황반변성 또는 포도막염일 수 있으나, 안구주사를 치료 수단으로 하는 안과질환이면 모두 무방하다.

본 발명에 의한 안구의 누공억제용 주사바늘은 (a) 주사바늘을 플라즈마를 처리하는 단계; 및 (b) 히알루론산 및 콜라겐으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 생체적합성 고분자 용액 내에서 상기 주사바늘에 생체적합성 고분자를 코팅하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 15~25℃의 온도에서 0.5~18시간 동안 코팅을 수행할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 산소 플라즈마 처리는 15~25℃의 온도에서 5분 내지 20분, 바람직하게는 8분 내지 12분, 가장 바람직하게는 10분 동안 수행할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량이 20~1000 KDa일 수 있으며, 상기 히알루론산 용액의 농도는 0.1~2.0wt%일 수 있다.

본 발명은 또한, 유리체절제술과 같은 안구에 구멍을 뚫고 기구를 안구 내 삽입하여 시행하는 수술 및 술기 이후, 기구 제거 시 남아있는 구멍에 자기실링이 가능한 안구의 누공억제용 주사바늘을 적용하여 수술 후 발생한 구멍을 즉각적으로 막는데 적용하는 방법을 제공한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

[실시예]

실시예 1: 안구 조직에 적합한 고분자 선정

히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알지네이트(alginate), 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC), 키토산(chitosan), 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen) 및 덱스트란(dextran)과 고분자인 카테콜기가 도입된 키토산으로 각각 코팅된 안구주사기를 제조하였다.

카테콜기가 도입된 키토산은 선행특허(한국등록특허 10-1576503호, 발명의 명칭: 카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 무출혈 주사바늘)에 개시된 고분자이다.

여러 생체적합성 고분자들을 사용하여 코팅한 안구주사기로 돼지 안구 조직에서의 밀봉력과 사용감을 비교 확인하였으며, 실험은 독립적으로 5회 수행하였다.

표 1은 여러 생체적합성 고분자로 코팅된 안구주사기로 밀봉력 및 사용감 비교 결과를 나타낸 것으로 히알루론산으로 코팅된 안구주사가 밀봉력 및 사용감이 다른 생체적합성 고분자에 비해 우수함을 확인할 수 있었다. 이 때 밀봉력은 돼지 안구 주사 후 용액의 누출을 확인하였으며, 사용감은 주사바늘을 안구에 주입시 고분자 코팅이 안구에 걸리는 사용자의 느낌 및 안구눌림 현상으로 판단하여 사용감이 좋으면 높은 점수를 주었다.

이때 카테콜기가 도입된 키토산은 주사 시 발생하는 출혈을 억제할 수 있는 무출혈 주사바늘인 반면 이를 안구 조직에 사용 시에는 조직과의 접착력이 강하여 조직과의 마찰력이 높아 사용자가 뻑뻑하다고 느끼며, 주사 시 안구 눌리는 현상이 관찰되었다. 또한 임상에 적용 시 안구의 흰자 부분에 약물을 수 차례 반복하여 주사하게 되면 도 1에 나타낸 바와 같이 카테콜기가 도입된 키토산은 주사한 흰자 부위에 남아서 시간이 지남에 따라 산화가 진행될 시 주사부위의 변색이 생길 가능성이 있다.

그러나 히알루론산으로 코팅된 안구주사는 안구 조직과의 생체적합성이 좋으며, 약물의 누출뿐만 아니라 눈꺼풀에 존재할 수 있는 균들이 주사 통로로 들어가 안구 내의 염증 유발을 억제하기 위하여 밀봉 효과가 있고, 이때 주사 시 조직과의 마찰력을 줄여 사용감이 일반 주사기와 비교하여 뻑뻑하지 않으므로, 안구주사에 적합한 고분자로 히알루론산과 콜라겐을 선정하였다.

구분	밀봉 달성도 (%)	사용감(0~5점)
히알루론산	80	4
알지네이트	80	1
카복시메틸셀룰로오스	0	1
젤라틴	80	1
콜라겐	100	2
덱스트란	40	4
카테콜기가 도입된 키토산	100	0
코팅이 되지 않은 일반 주사바늘	0	5

실시예 2: 밀봉 가능한 주사바늘의 제조

밀봉 가능한 주사바늘을 제조하기 위하여 10~1190 KDa 범위의 분자량을 가진 히알루론산(Hyaluronic acid, HA) 15 mg을 1 mL의 증류수에 용해시켰다.

일반주사바늘(30 G)을 10분 동안 산소 플라즈마 처리를 수행하였고, 그 주사바늘에 10~1190 KDa 범위의 분자량을 가진 히알루론산 용액을 올려 상온에서 1시간 동안 회전시키며 코팅을 수행하였고, 상기 과정을 2회 반복하여 밀봉 가능한 주사바늘을 제조하였다.

[실험예]

실험예 1: 히알루론산 분자량에 따른 돼지 안구 조직에서의 밀봉 성능 비교 확인

본 실험예에서는 실시예 2와 같이 여러 분자량을 가진 히알루론산으로 코팅한 밀봉 가능한 주사바늘(30G)의 밀봉효과를 비교 평가하기 위하여 돼지 안구 조직에 염료용액을 주사 후 주사바늘을 빼내었을 때 염료용액의 유출이 있는지 확인하였다.

도 2와 표 2은 히알루론산 분자량에 따른 밀봉력 특성 비교 결과를 나타낸 것으로 일반 주사바늘(30 G)은 주사된 통로로 염료용액이 새어 나와 밀봉 효과가 없는 반면에 176~350 KDa의 범위를 가진 히알루론산으로 코팅한 밀봉 가능한 주사바늘과 601~850 KDa의 범위를 가진 히알루론산으로 코팅한 밀봉 가능한 주사바늘이 안구 조직에서 가장 밀봉 효과가 좋음을 확인할 수 있었다.

구분	밀봉 달성도 (%)
30G 일반니들	0
10~20KDa HA 코팅 니들	0
176~350KDa HA 코팅 니들	66.7
601~850KDa HA 코팅 니들	83.3
1001~1190KDa HA 코팅 니들	14.3

실험예 2: 주사바늘의 히알루론산 코팅 두께 조절 및 확인

본 실험예에서는 실험예 1에서 안구 조직에서 가장 밀봉 효과가 좋은 601~850 KDa의 범위를 가진 히알루론산으로 코팅할 시 주사에 코팅된 필름의 앞과 뒤의 두께를 달리하여 밀봉 효과가 있으면서 동시에 사용자가 사용 시 조직과의 마찰을 줄여 뻑뻑하지 않게 주사할 수 있도록 주사바늘에 코팅할 히알루론산 필름의 두께를 조절하여 제조하였다.

앞과 뒤의 두께를 달리하여 히알루론산이 코팅된 주사바늘의 형태를 주사전자현미경(SEM, Scanning electron microscope)을 이용하여 확대하여 주사바늘에 코팅되어 있는 필름의 형태를 관찰하였다. 도 3은 히알루론산이 코팅되어 있는 30 G 주사바늘을 관찰한 이미지이며, 히알루론산이 코팅된 앞쪽은 약 310.4 ㎛이며, 뒤쪽은 371.6 ㎛로 측정되었다.

30G이 주사바늘은 다음과 같은 규격을 갖는다.

Gauge	외경(mm)	내경(mm)
30G	0.30	0.15

이는 주사바늘이 주사되는 앞쪽은 조직과의 마찰을 줄이기 위하여 얇게 코팅하였고, 밀봉 성능을 발휘할 수 있도록 뒤쪽은 앞쪽보다 두껍게 코팅되어 있음을 확인하였다.

실험예 2-1: 밀봉 가능한 주사바늘의 침투력 확인

본 실험예에서는 제조한 밀봉 가능한 주사바늘(30G)에 코팅된 히알루론산 필름이 생체 조직에 주사 시 조직에 침투하는 힘을 확인하기 위하여 니들 침투력 시험기(Needle Penetration Force Tester)를 이용하여 분석을 실시하였다. 실험은 독립적으로 3회 수행하였다.

도 4는 니들 침투력 시험기를 이용하여 분석한 결과이며, 니들이 인공조직을 침투 시 가장 큰 힘은 0.42~0.45 N, 히알루론산 필름이 코팅 된 위치에서의 침투력은 가장 큰 힘보다 작은 0.20~0.30 N으로 측정되었다.

실험예 2-2: 돼지 안구조직에서의 밀봉 성능 및 사용감 비교 평가

본 실험예에서는 앞과 뒤의 두께를 달리하여 히알루론산이 코팅된 주사바늘과 앞과 뒤의 두께가 동일하게 히알루론산이 코팅된 주사바늘의 밀봉 성능 및 사용감을 비교 평가하기 위하여 돼지 안구 조직에 염료용액을 주사 후 주사바늘을 빼내었을 때 염료용액의 유출 유무를 확인하였고, 동시에 사용자가 조직에 주입 시 코팅된 히알루론산이 안구 조직에 걸리는 느낌 및 안구눌림현상을 비교 평가하였다.

표 4는 앞과 뒤의 코팅 두께에 따른 밀봉 성능 및 사용감 비교 결과를 나타낸 것으로 앞과 뒤의 히알루론산의 두께가 다르게 코팅된 주사바늘이 두께가 동일하게 코팅된 주사바늘과 비교하여 밀봉 효과는 유지하면서 사용감이 개선되었음을 확인할 수 있었다.

구분	밀봉 달성도 (%)	사용감(0~5점)
앞과 뒤의 히알루론산의 두께가 다르게 코팅된 주사바늘	80.0	4
앞과 뒤의 히알루론산의 두께가 동일하게 코팅된 주사바늘	83.3	2
코팅되지 않은 일반 주사바늘	0	5

실험예 2-3: 토끼 안구주사 모델에서의 밀봉 성능 확인

본 실험예에서는 제조된 밀봉 가능한 주사바늘(30 G)과 일반 주사바늘(30 G)를 토끼 안구주사 모델에 적용하여 밀봉 성능을 비교 평가하였다. 평가에 사용한 동물은 New Zealand White 종의 토끼(Rabbit)이다. 시험군은 일반 주사바늘을 적용한 '대조군' 및 실시예 2에서 제조한 밀봉 가능한 주사바늘을 적용한 '실험군'으로 설정하여 비교 실험하였다. 실험은 독립적으로 3회 수행하였다.

토끼를 완전한 마취상태를 유도한 후 토끼 안구에 염료용액이 든 일반 주사바늘 또는 밀봉 가능한 주사바늘로 주사한 후 주사통로를 통하여 염료용액이 새어 나오는지 육안 관찰하였다.

표 5는 일반 주사바늘 또는 밀봉 가능한 주사바늘로 염료용액을 주입한 후 주사통로를 통하여 주입한 염료용액이 새어 나오는지 육안 관찰한 결과이며, 일반 주사바늘은 주사통로를 통하여 새어 나오는 반면 밀봉 가능한 주사바늘은 염료용액이 새어 나오지 않는 것으로 확인하였다.

구분	밀봉 여부	밀봉 달성도 (%)
일반 주사바늘	x	0
	x
	x
밀봉 가능한 주사바늘	o	100
	o
	o

실험예 2-4: 토끼 안구주사 후 안구 내 방수와 유리체액에서의 염증 사이토카인 확인

본 실험예에서는 제조된 밀봉 가능한 주사바늘(30G)이 일반 주사바늘(30 G)과 비교하여 안구주사 후 코팅물질이 염증반응을 일으키는지 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.

먼저 토끼를 완전한 마취상태를 유도한 후 토끼 안구에 4회 주사한다. 상기 과정을 3일과 7일에 동일하게 수행한다. 7일까지 안구주사를 완료한 동물의 안구를 적출하여 냉동보관 후 안구 내 방수와 유리체액을 분리한다. 분리한 방수와 유리체액 내에서의 다양한 염증 관련 사이토카인인 IL-4, IL-17, IL-1b, PEG2, TNG-α 및 IFN-g 총 6종의 농도를 ELISA 방법으로 분석하였다.

도 5는 방수 내에서 6종의 사이토카인의 농도 값을 확인한 결과이며, 도 6은 유리체액에서의 6종의 사이토카인의 농도 값을 확인한 결과이다. 이때 일반 주사바늘로 안구 주사 시와 밀봉 가능한 주사바늘로 안구 주사 시의 염증 사이토카인 농도 값을 비교하였을 때 염증반응 차이가 없다고 확인하였다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

히알루론산, 콜라겐 또는 히알루론산과 콜라겐 혼합물의 생체적합성 고분자만이 주사바늘 표면에 0.1~40 ㎛의 코팅 두께로 코팅되되, 주사바늘의 전반부 두께는 0.1~10 ㎛이고, 후반부 두께는 20~40 ㎛인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘.
제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 히알루론산인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘.
제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 콜라겐인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘.
제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 히알루론산과 콜라겐의 혼합물인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘.
제2항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량이 20~1000 KDa인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘.
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제1항에 있어서,
상기 안구는 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 황반변성(macular degeneration), 포도막염(uveitis), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity), 각막 이식 거부(corneal graft rejection), 혈관신생성녹내장(neovascular glaucoma) 및 증식성망막증(proliferative retinopathy)으로 구성된 군에서 선택된 안과질환을 앓고 있는 객체의 안구인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘.
다음 단계를 포함하는 제1항의 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법:
(a) 주사바늘을 플라즈마를 처리하는 단계; 및
(b) 히알루론산, 콜라겐 또는 히알루론산과 콜라겐 혼합물의 생체적합성 고분자 용액 내에서 상기 주사바늘에 생체적합성 고분자를 코팅하여 0.1~40 ㎛의 두께의 코팅막을 형성하되, 주사바늘의 전반부 두께는 0.1~10 ㎛이고, 후반부 두께는 20~40 ㎛인 단계.
제9항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 히알루론산인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 콜라겐인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 히알루론산과 콜라겐의 혼합물인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 (b) 단계는 15~25℃의 온도에서 0.5~18시간 동안 코팅을 수행하는 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 플라즈마 처리는 15~25℃의 온도에서 5-20분 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량이 20~1000 KDa인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 히알루론산 용액의 농도는 0.1~2.0wt%인 것을 특징으로 하는 안구의 누공억제용 주사바늘의 제조방법.