CN112494729B - 含药组织移植物及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含药组织移植物及其制备方法、应用。该制备方法包括以下步骤：(1)取脐带进行纵向切割，去除静脉和动脉，制备含有羊膜和沃顿胶的空白组织移植物；(2)将药物溶液导入步骤(1)所制备的空白组织移植物中，得到含药组织移植物；所述导入的方法包括注射或浸泡。本发明方法操作简单，制备得到的含药组织移植物具有很好的药物缓释功能。

Description

含药组织移植物及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及生物材料领域，特别是涉及一种含药组织移植物及其制备方法、应用。
背景技术
现实社会中因为各种各样的原因会造成组织损伤，临床上常常采取手术用移植材料修补受损的组织。构成补片的材料包括高分子材料和生物材料。其中，高分子材料尽管具有一定的生物相容性，但作为惰性材料，因缺乏生物活性，不可避免地会使人体产生排异、侵蚀或瘢痕等不良发应。因此，将从天然来源(例如，人，非人类的灵长类动物，猪或牛)衍生的产品来修复、重建、替换或补充受损组织，已经成为了研发的热点。
从人胎盘中分离出的羊膜是主要由上层细胞组成的薄膜，其表面光滑，具有良好的生物活性，非常适合作为组织修复材料。但胎盘来源的羊膜却薄而透明，且羊膜容易早期发生溶解，在手术操作过程中容易卷曲、撕裂，影响手术。此外，只单独使用脐带制备的组织移植物，一是其修复效果有限，二是材料的溶解进程很难与创口愈合过程相匹配。因此，需要在组织移植物中采取其他辅助手段。例如负载药物，有利于促进组织的愈合，并且最好能够具有一定的缓释效果，从而可以与组织愈合的进程相匹配。然而现有的补片实现药物缓释的方法是将药物制备成缓释微球后再与补片交联，其操作复杂，成本多。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种含有药物的组织移植物的制备方法，其可以实现缓慢释放药物，并且操作简单。
具体技术方案如下：
一种含药组织移植物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取脐带进行纵向切割，去除静脉和动脉，制备含有羊膜和沃顿胶的空白组织移植物；
(2)将药物溶液导入步骤(1)所制备的空白组织移植物中，得到含药组织移植物；
所述导入的方法包括注射或浸泡。
在其中一些实施例中，所述注射为微针注射。
在其中一些实施例中，所述微针注射包括：使用空心微针阵列将药物溶液注入所述空白组织移植物。
在其中一些实施例中，所述浸泡包括：使用实心微针阵列插入所述空白组织移植物，再将所得空白组织移植物浸泡在药物溶液中。
在其中一些实施例中，所述空心微针阵列插入空白组织移植物的深度大于10μm，进一步地为，10μm～400μm或10μm～350μm。
在其中一些实施例中，所述空白组织移植物的厚度为200μm～1200μm。
在其中一些实施例中，所述浸泡的时间为3小时以上。
在其中一些实施例中，所述药物溶液中的药物为抗菌剂、抗生素类药物、促组织愈合类药物、抗凝血类药物、抗炎类药物和免疫调节类药物中的一种或几种。
在其中一些实施例中，去除动脉和静脉后，再根据所需组织移植物的厚度去除沃顿胶，得到空白组织移植物。
在其中一些实施例中，将脐带中的血细胞从脐带中去除。
在其中一些实施例中，所述抗菌剂为纳米银、银离子、三氯生、洗必泰和铋化合物中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述抗生素类药物为丝裂霉素C、万古霉素、庆大霉素、利福平和异烟肼中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述促组织愈合类药物为生长因子、细胞因子、趋化因子、核酸和多肽中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述抗凝血类药物为肝素和/或水蛭素。
在其中一些实施例中，所述抗炎类药物为布洛芬、对乙酰氨基酚和COX-2受体拮抗剂中的一种或几种。
本发明的另一目的是提供一种上述的制备方法制备得到的组织移植物。
本发明的另一目的是提供一种上述的组织移植物在制备医疗器械中的应用。
在其中一些实施例中，所述医疗器械为治疗青光眼、烧伤、神经组织损伤、椎间盘突出、肩袖撕裂、牙龈萎缩、糖尿病足溃疡、肿瘤切除形成的组织创面或鼓膜穿孔的医疗器械。
在其中一些实施例中，所述医疗器械为用于修复、重建、替换或填充受损或缺失组织的医疗器械。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的发明人在研究中发现，将脐带去除静脉和动脉后得到的含有脐带组织和沃顿胶的空白组织移植物是一种很好的药物缓释载体，本发明方法通过将药物直接导入空白组织移植物中，得到的含药组织移植物具有很好的药物缓释功能。并且，本发明方法还可以通过控制药物导入空白组织移植物中的深度来控制药物缓释的速度，从而实现药物释放速度与组织愈合速度相互配合，从而实现更好的促进组织修复的作用。
此外，本发明方法工艺简单，原料成本低，且制备得到的组织移植物可长期保存并具有良好生物活性。
附图说明
图1实施例1中制备的样品4的HE染色(×100)；
图2实施例2中不同包埋方式制备含药物的组织移植物稳定释放效果；
图3实施例3中不同包埋深度制备含药物的组织移植物稳定释放效果。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
在胎盘哺乳动物中，脐带将发育中的胎儿连接到胎盘。脐带由羊膜和沃顿胶组成。此外，脐带还包括两条动脉(脐动脉)和一条静脉(脐静脉)，埋在沃顿胶内。沃顿胶是脐带中的一种凝胶状物质，主要由粘多糖(透明质酸和硫酸软骨素)组成，还包含一些成纤维细胞和巨噬细胞。
本实施方式提供一种组织移植物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取脐带进行纵向切割，去除静脉和动脉，制备含有脐带羊膜和沃顿胶的空白组织移植物；
(2)将药物溶液导入步骤(1)所制备的空白组织移植物中，得到含药组织移植物；
所述导入的方法包括注射或浸泡。
优选地，本发明所述注射为微针注射。具体地，所述微针注射包括：使用空心微针阵列将药物溶液注入所述空白组织移植物。
本发明的另一导入方式浸泡可以包括：使用实心微针阵列插入所述空白组织移植物，再将所得空白组织移植物浸泡在药物溶液中。
在其中一些实施方式中，本发明所使用的实心微针阵列顶端的直径为120～140μm，微针阵列的高度为200μm～400μm，微针间距为200～300μm。另外，本发明所使用的空心微针阵列的顶端高为200μm～400μm，内径为20～40μm，微针间距为200～300μm。
在其中一些实施方式中，所述空心微针阵列插入或实心微针阵列注入所述空白组织移植物的深度大于10μm，进一步地为10μm～400μm，进一步为10μm～350μm、50μm～350μm、100μm～350μm、150μm～350μm、150μm～300μm或150μm～250μm。
本发明使用空心微针阵列将药物溶液注入所述空白组织移植物，可精准控制空白组织移植物中药物的浓度，甚至一片脐带片材不同区域植入不同的药物。所制备的含药组织移植物产品中药物成分为均匀分布，重复性好，可控制产品的药物含量。并且，根据空心微针阵列注入的深度可有效控制药物的缓释效果。
在其中一些实施方式中，所述空白组织移植物的厚度为200μm～1200μm。
在其中一些实施方式中，所述浸泡的时间为3小时以上，进一步地，所述浸泡的时间为为3～24小时。
在其中一些实施方式中，所述药物溶液中的药物为抗菌剂、抗生素类药物、促组织愈合类药物、抗凝血类药物、抗炎类药物和免疫调节类药物中的一种或几种。所述抗菌剂为纳米银、银离子、三氯生、洗必泰和铋化合物中的一种或几种。所述抗生素类药物为丝裂霉素C、万古霉素、庆大霉素、利福平和异烟肼中的一种或几种。所述促组织愈合类药物为生长因子、细胞因子、趋化因子、核酸和多肽中的一种或几种。所述抗凝血类药物为肝素和/或水蛭素。所述抗炎类药物为布洛芬、对乙酰氨基酚和COX-2受体拮抗剂中的一种或几种。
在其中一些实施方式中，去除动脉和静脉后，再根据所需含药组织移植物的厚度去除沃顿胶。
本实施方式所述的脐带来自哺乳动物，例如可选自人、非人灵长类、牛或猪。
在其中一些实施方式中，对脐带进行纵向切割的工具可以为手术刀、剪刀或其他常规裁切工具。其中，对脐带进行纵向切割，一种可使脐带不被切割成两半，另一种可使脐带被切割成两半。进一步地，在沃顿胶中进行切割以帮助展平脐带形成脐带片。进一步地，通过对脐带的切割，可以根据需要控制组织移植物的尺寸和形状。其中，所述组织移植物可以是任意形状，例如正方形，圆形，三角形或矩形。
在一些实施方案中，在得到含药组织移植物后，还包括灭菌步骤；具体可通过任何医学上可接受的灭菌方法对所述含药组织移植物进行终末灭菌。例如，所述灭菌方法为将所述含药组织移植物暴露于γ射线下进行灭菌。或者所述灭菌方法将所述含药组织移植物暴露于23～27kGy的γ辐射下进行灭菌。又或者所述灭菌方法将所述含药组织移植物暴露于电子束进行灭菌。所述灭菌方法还可以将所述含药组织移植物暴露于X射线辐射进行灭菌。
在一些实施方案中，切开脐带组织用缓冲液进行洗涤，以去除过量的血液和组织。
本实施方式还提供另一实施例，为上述的制备方法制备得到的含药组织移植物。
本实施方式还提供另一实施例，为上述的含药组织移植物在制备医疗器械中的应用。
其中，所述医疗器械可以为治疗青光眼、烧伤、眼溃疡、神经组织损伤、椎间盘突出、肩袖撕裂、牙龈萎缩、足溃疡、外科手术切除形成的组织创面或鼓膜穿孔的医疗器械。或者所述医疗器械可以为用于修复、重建、替换或填充受损或缺失组织的医疗器械。
进一步地，所述外科手术切除包括肿瘤切除或椎板切除。所述肿瘤包括膀胱肿瘤
如本发明所用“青光眼”是指以视神经中的视网膜神经节细胞丧失为特征的疾病。在某些情况下，青光眼部分或全部由前房(AC)眼内压升高引起。眼内压的变化取决于通过眼的睫状突产生的液态房水以及房水通过小梁网的排出。
青光眼引流设备(GDD)是植入眼内以通过提供房水引流的替代途径来减轻眼内压的医疗设备。然而，GDD管会腐蚀，使眼睛容易受到眼内感染。因此，需要盖上GDD管。当前，用于覆盖GDD管的贴剂是由心包，巩膜和角膜制成的。这些贴片的厚度约为400-550微米。这些补丁的薄度导致它们在2年内融化了25％，可能会使分流管再次暴露。
在其中一些实施方式中，所述医疗器械为覆盖GDD管的贴剂。
在其中一些实施方式中，所述医疗器械为用于修复、重建、替换、支撑、增强或填充受损或缺失组织的医疗器械。
在其中一些实施方式中，所述医疗器械用作伤口覆盖物。具体用作器官伤口的覆盖物。
在其中一些实施方式中，所述受损或缺失组织为机体组织由于坏死、溃疡、烧伤、创伤而形成的受损或缺失组织。此时，将所述含药组织移植物置于受损受损或缺失组织上。
在其中一些实施方式中，所述烧伤为一级烧伤、二级烧伤或三级烧伤。
在其中一些实施方式中，所述创伤指机械因素引起人体组织或器官的破坏，例如切口，割伤，擦伤，撕裂伤，穿刺，穿透。
在其中一些实施方式中，所述受损或缺失组织为受损或缺失的皮肤、脑、胃、肾、肝、肠、肺、膀胱、气管、食道、阴道、输尿管、血管壁或神经。例如为结肠切除或胃切除或乳房手术(例如，乳房缩小手术，隆胸手术和乳房切除术)之后形成的手术切口。
在其中一些实施方式中，所述溃疡为足溃疡，例如包括糖尿病性足溃疡或动脉供血不足溃疡。
例如治疗足溃疡包括：(a)准备伤口(例如，使伤口清创)；以及(b)将本发明的含药组织移植物产品放置在伤口上。或者治疗足溃疡包括：(a)准备伤口(例如，使伤口清创)；以及(b)将本发明的含药组织移植物产品放置在伤口上；(c)用保护性屏障(例如，银质细胞敷料，美皮，纱布或绷带)覆盖含药组织移植物产品。
在其中一些实施方式中，所述溃疡为静脉性溃疡或角膜溃疡或眼溃疡。
例如治疗静脉性溃疡包括：(a)准备伤口(例如，使伤口清创)；以及(b)将本发明的含药组织移植物产品放置在伤口上。或者治疗静脉溃疡包括：(a)准备伤口(例如，使伤口清创)；以及(b)将本发明的含药组织移植物产品放置在伤口上；(c)用保护性屏障(例如，银质细胞敷料，美皮，纱布或绷带)覆盖含药组织移植物产品。
例如治疗角膜脉性溃疡包括：(a)准备伤口(例如，使伤口清创)；以及(b)将本发明的含药组织移植物产品放置在伤口上。或者治疗角膜溃疡包括：(a)准备伤口(例如，使伤口清创)；以及(b)将本发明的含药组织移植物产品放置在伤口上；(c)用保护性屏障(例如，银质细胞敷料，美皮，纱布或绷带)覆盖含药组织移植物产品。
例如治疗眼溃疡包括：用外科手术海绵清理溃疡的根部，并去除邻近溃疡边缘的粘附力差的上皮(例如，粘附到眼膜的上皮变得非常粘附的部分)。将含药组织移植物产品转移到接受者的眼中，使基质表面面向眼睛，并通过修剪掉含药组织移植物产品的多余边缘来装配以覆盖缺陷。然后通过缝合线(例如，间断的10-0尼龙缝合线或连续的10-0尼龙缝合线)将含药组织移植物产品固定至眼睛，其中缝合线结被掩埋。其中，通过使用纤维蛋白胶将含药组织移植物产品固定到眼睛。或在含药组织移植物产品或整个眼睛(例如，隐形眼镜)上施加保护层。同时，可将抗生素施用于含药组织移植物产品或整个眼睛(例如，新霉素，硫酸多粘菌素b和地塞米松)。
在其中一些实施方式中，所述受损或缺失组织为受损或缺失的软组织。
在其中一些实施方式中，所述软组织为肌腱、关节或韧带。例如，本发明的含药组织移植物产品用作软组织中的切口上方的覆盖物(例如：将眼睑形成软组织的不同层之间的组织平面)。
在其中一些实施方式中，所述医疗器械为用于防止受损或缺失组织粘附的医疗器械。
在其中一些实施方式中，所述肌腱为包括胫骨后肌腱、屈肌腱、伸肌腱、手肌腱、股四头肌或棘上肌腱。所述韧带为踝关节韧带。
在其中一些实施方式中，所述受损或缺失组织为受损或缺失的肩袖。
在其中一些实施方式中，所述医疗器械为用作骨移植的骨膜贴剂。
在其中一些实施方式中，所述受损或缺失组织为受损或缺失的牙龈或筋膜。
在其中一些实施方式中，所述受损或缺失组织为疝气，进一步为腹股沟疝或切口疝。
在其中一些实施方式中，所述受损或缺失组织为受损或缺失的椎间盘(例如修复椎间盘突出、椎间盘的切口或撕裂)、瓣膜(心脏瓣膜)(瓣膜纤维化的切口或撕裂)、脑膜(硬脑膜、软脑膜或蛛网膜)、胸膜、鼓膜、腹膜、结膜(由交指素裂解引起的)、巩膜、心包膜、眼睑、眶缘或骨组织。
在其中一些实施方式中，所述受损或缺失的结膜是指由肿瘤手术切除、病变和/或疤痕组织手术切除、准分子激光屈光性角膜切除术和治疗性角膜切除术引起的受损或缺失的结膜。
在其中一些实施方式中，所述受损或缺失组织为受损或缺失的眼组织。
在一些实施方式中，所属医疗器械为防止或最小化疤痕形成，包囊，慢性压迫，神经束缚和神经夹带的医疗器械。
在一些实施方式中，所属医疗器械为防止或最小化神经瘤的形成的医疗器械。
在一些实施方式中，所属医疗器械为防止或最小化在神经修复期间存在的内源性生长因子(即神经生长因子)的迁移的医疗器械。
在其中一些实施方式中，所述医疗器械为预防脊柱外科手术后的硬膜外纤维化、瘢痕粘连、硬膜外压迫、硬脑膜出牙或神经根发育的医疗器械。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
脐带：从任何合法的来源(例如医院或组织库)中取得健康产妇产后的脐带都可以作为脐带的来源。
实施例1制备不同厚度的组织移植物
1.取得脐带后，将脐带保存在-80℃，直到确定了供体和样品合格：合格供体就是健康产妇，这个在产妇生产前的各项检查可以知悉；样品，就是产妇生产后，采集的脐带组织。样品合格是指所有处理均按相关规范进行，以确保含药组织移植物中没有污染物，即确保采集的脐带中不含HIV-1，HIV-2，HTLV-1，乙型和丙型肝炎，西尼罗河病毒，巨细胞病毒，人类可传播的海绵状脑病(例如，克雅氏病)和梅毒螺旋体。
2.然后将脐带的一部分纵向切割(使用手术刀、剪刀或其他裁切工具)(脐带没有被切成两半)，展平脐带。
3.切开脐带组织用1X PBS缓冲液进行洗涤以去除过量的血液，方便找到静脉和动脉血管。
4.从脐带去除静脉和动脉。
5.去除沃顿胶，所需的组织移植物厚度决定了沃顿胶冻的去除量。
6.在获得基本上纯的脐带之后，用1X PBS缓冲液洗涤脐带以去除过量的血液和组织。
根据沃顿胶冻的去除量，本实施例制备了4种不同厚度的组织移植物，分别为样品1、样品2、样品3、样品4。其中样品1的厚度为400μm，样品2的厚度为600μm，样品3的厚度为800μm，样品4的厚度为1000μm(详见附图1)。
实施例2使用不同包埋方式制备含药物的组织移植物
本实施例基于实施例1制备的样品3，使用不同的包埋方式制备含药物的组织移植物，本实施例所使用的药物为促组织愈合类药物生长因子bFGF，所制备的样品分别为样品5、样品6、样品7。
本实施例样品5的制备方法为：将样品3浸泡于含生长因子浓度为5000IU/mL的培养液中3小时以上，为保证样品充分吸收含生长因子的培养液，可适当延迟浸泡时间。所述的培养液的体积比组成：50％甘油+50％DMEM。
本实施例样品6的制备方法为：先使用的实心微针阵列处理样品3，插入深度为200μm，然后将样品浸泡于含生长因子浓度为5000IU/mL的培养液(50％甘油+50％DMEM)中3小时以上，为保证样品充分吸收含生长因子的培养液，可适当延迟浸泡时间。所使用的实心微针阵列顶端的外径130μm，微针间距250μm，顶端高度为300μm，阵列大小为2cm×2cm。
本实施例样品7的制备方法为：使用的空心微针阵列将含生长因子浓度为5000IU/mL的生理盐水导入样品3中。导入深度200μm，每平方厘米导入量为5μl。所述的空心微针阵列顶端高为300μm，内径30μm，微针间距250μm，阵列大小为2cm×2cm。
体外释放检测：分别将样品5、样品6、样品7剪取1cm×1cm大小，置于琼脂糖培养皿中，分别培养30天，每天提取琼脂糖，回收生长因子，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)依次测定标准品溶液的吸光度值(OD值)，以OD值和bFGF浓度(C)进行拟合，建立回归方程。并用ELISA法测定不同时间点样品中bFGF浓度。计算各点的累积释放率。根据结果作bFGF累积释放率一时间曲线。结果表明：样品5、样品6、样品7均具有药物缓释的效果，其中样品5可以维持14天的稳定释放，样品6可以维持17天的稳定释放，样品7可维持24天的稳定释放(详见附图2)。由此可知，通过使用的空心微针阵列将生长因子导入样品3中的缓释效果最好。
实施例3不同导入深度对缓释效果的影响
本实施例使用的空心微针阵列将含不同药物的生理盐水导入样品3中。本实施例的药物以促组织愈合类药物-碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)为例，bFGF在生理盐水中的浓度为10000IU/mL。具体方案如下：
表1
Figure BDA0002812814150000111
根据实施例3的体外释放检测的方法，鉴定释放药物的浓度。结果表明，样品8可以维持10天的稳定释放，样品9可以维持15天的稳定释放，样品10可以维持20天的稳定释放，样品11可以维持24天的稳定释放，样品12可以维持26天的稳定释放(详见附图3)。从上述结果可以看出，在一定导入深度范围内，药物稳定释放的天数随着药物导入的深度增加而增加。根据这一规律，可根据临床实际情况，制备不同药物缓释速度的含药物组织移植物。
实施例4制备含不同药物的组织移植物
本实施例使用的空心微针阵列将含不同药物的生理盐水导入样品4中。本实施例使用促组织愈合类药物为碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，抗菌剂为纳米银，抗生素类药物分别为万古霉素、丝裂霉素C；抗凝血类药物为肝素；抗炎类药物为布洛芬。
本实施例所述的空心微针阵列顶端高为300μm，内径30μm，微针间距250μm，阵列大小为2cm×2cm。
表2制备含不同药物的组织移植物
Figure BDA0002812814150000121
实施例5组织移植物在治疗青光眼中的应用
选择国际标准实验动物纯种健康新西兰白兔24只，雌雄不限，体重2.5～3.0kg。随机分为4个处理组：全麻下施行小梁切除术联合实施例1制备的样品4植入(A组)，小梁切除术联合丝裂霉素C(MMC)(B组)，小梁切除术联合实施例4制备的样品14植入(C组)，单纯小梁切除术(D组)。
1、小梁切除术联合实施例1制备的样品4植入(A组)
充分麻醉后，给兔右眼消毒、铺巾，选取额上象限施行手术。在球结膜做5mm2大小以穹隆部为基底的结膜瓣，深达巩膜厚度的1/2，分离巩膜瓣达角膜缘并反转向角膜。于巩膜瓣下作小梁切除，大约2～2.5mm×1～1.5mm大小，并尽量靠前，不做周边虹膜切除，把实施例1制备的样品4填充在巩膜瓣床上，位于小梁切除口后1～2mm，将巩膜瓣复位后用10—0的尼龙线在其基底部间断缝合2针，两侧各缝合1针，线头埋于巩膜瓣下，缝合结膜瓣结束手术，球结膜下注射庆大霉素2万U及地塞米松2.5mg。
2、小梁切除术联合丝裂霉素C(MMC)(B组)
做以穹窿部为基底的结膜瓣，分离结膜下组织，烧灼止血，做4mm×5mm的角膜缘为基底、1/2厚度的梯形巩膜瓣，用浸有0.2mg/mL的MMC小棉片置巩膜瓣下及Tennon囊下，维持5min，取下小棉片，用大量生理盐水冲洗巩膜瓣下及结膜囊，常规小梁切除术，不做虹膜根切术，间断缝合巩膜瓣2针，缝合结膜，使结膜与角膜缘严密对合。术毕结膜下注射地塞米松2.5mg，庆大霉素2万u。
3、小梁切除术联合实施例4制备的样品14植入(C组)
参考1的方法，把实施例4制备的样品14填充在巩膜瓣床上，其他步骤与1一致。
4、单纯小梁切除术(D组)
实施单纯小梁切除术，不做周边虹膜切除。
观察指标
1、眼压：观察每一组手术前、手术后第l、2、3、5、7、14天同一时刻眼压，每一时间点眼压测定3次取平均值，进行手术前与手术后及组间眼压对照。具体结果见表3。其中，眼压增高是青光眼的主要形成因素，手术的主要目的是降低眼压，减少眼组织损害。
2、滤过泡情况按Kronteld分型法为，Ⅰ型：微小囊泡型；Ⅱ型：弥散型；Ⅲ型：包裹型；Ⅳ型：滤过泡缺如。其中Ⅰ、Ⅱ型为功能性滤过泡，Ⅲ、Ⅳ型为非功能性滤过泡。计算A、B、C各组中不同类型滤过泡所占例数，具体结果见表4。形成功能性滤过泡是青光眼滤过手术成功的重要标志。
表3各组术前、术后不同时间点眼压情况(mmHg)
t/d A组 B组 C组 D组
术前 21.0±2.10 20.9±2.02 21.0±1.89 20.9±2.15
1 15.63±3.08 14.72±4.01 14.55±5.02 18.00±3.33
2 16.26±3.41 15.48±3.03 14.67±3.21 17.94±3.07
3 16.46±2.96 14.50±2.54 13.99±3.52 18.00±2.96
5 16.68±2.73 15.01±3.07 13.04±2.94 17.51±3.04
7 15.92±1.49 15.58±1.63 13.45±2.04 17.56±2.77
14 16.22±1.33 14.80±1.28 12.95±2.10 18.09±1.85
从表3可以看出，A、B、C组的眼压值在第1、2、3、5、7、14天分别与术前比较，差异有显著性意义，P＜0.05。A、B、C组的眼压值在第1、2、3、5、7、14天分别与D组(单纯小梁切除术)比较，差异有显著性意义，P＜0.05。术前、术后第1、2、3天时C组分别与A、B组比较差异无显著性意义，P＞0.05。术后第5、7、14天时C组分别与A、B组比较差异有显著性意义，P＜0.05。眼压值总体情况为：C＜B＜A＜D。
表4各组术后滤过泡情况
Figure BDA0002812814150000141
如表4所示，A、B、C、D组功能性滤过泡所占总比例分别为70％、80％、100％和50％。C组与A、B、D组比较，差异有显著性意义，P＜0.05。
从上述结果可以看出，小梁切除术中联合应用本发明制备的含药物脐带移植物治疗青光眼，具有疗效确切，成功率高等优点。
实施例6组织移植物在皮肤缺损中的应用
1、选择国际标准实验动物纯种健康新西兰白兔12只，雌雄不限，体重2.5～3.0kg。随机分为2个处理组：实验组植入本发明实施例4制备的样品18，对照组为凡士林油纱组。
2、具体实验步骤：
术前用8％硫化钠溶液背部脱毛，2％戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉成功后，背部术野皮肤消毒，铺巾。在背部中线两侧制作2×2cm正方形全层皮肤缺损，左侧为实验组，创面植本发明实施例4制备的样品18，右侧为对照组，创面覆盖凡士林油纱。术毕，包扎固定。
3、术后观察
术后1W、2W、3W、4W观察创面愈合情况，测量伤口大小，计算伤口愈合率。术后4W取愈合区组织用病理学观察。
创面愈合率＝愈合面积/原创面面积×100
创面愈合率两组间采用t检验，p<0.05为差异有统计学意义。
4、结果
对照组：伤后1W均见较多渗出物及不同程度坏死物，2W可见深红色痂皮，3W创面明显缩小，痂皮变小、色淡，4W伤口愈合。
实验组：伤后创面与人工皮肤紧密贴合，创面少许渗液及积血，1W时无渗出，2W创面明显缩小，3W伤口表面小许痂皮，愈合组织可见大量被毛生长，4W伤口完全愈合，表皮有毛长生长(详见表5、表6)。
表5平均创面愈合时间(n＝32)
Figure BDA0002812814150000151
＊p<0.05；
表6实验组和对照组创面愈合率比较
3d<sup>△</sup> 7d<sup>＊</sup> 14d<sup>＊</sup> 21d<sup>＊</sup>
实验组 14 58 96 100
对照组 11 37 80 100
△p＞0.05，＊p<0.05；
从上述结果可以看出，本发明提供的组织移植物的生物相容性好，无免疫排斥性，无毒无菌。跟传统的油纱相比较，可以加快创面组织愈合，减少疤痕形成，并能部分使创面皮肤组织完全再生。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种含药组织移植物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取脐带进行纵向切割，去除静脉和动脉，制备含有羊膜和沃顿胶的空白组织移植物；所述空白组织移植物的厚度为200μm~1200μm；
（2）将药物溶液导入步骤（1）所制备的空白组织移植物中，得到含药组织移植物；
所述导入的方法包括：使用空心微针阵列将药物溶液注入所述空白组织移植物；所述空心微针阵列注入所述空白组织移植物的深度为10μm~400μm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述空心微针阵列注入所述空白组织移植物的深度为150-350μm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述空心微针阵列注入所述空白组织移植物的深度为150μm~250μm。
4.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述药物溶液中的药物为抗菌剂、抗生素类药物、促组织愈合类药物、抗凝血类药物、抗炎类药物和免疫调节类药物中的一种或几种。
5.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于，去除动脉和静脉后，再根据所需含药组织移植物的厚度去除沃顿胶，得到空白组织移植物。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述抗菌剂为纳米银、银离子、三氯生、洗必泰和铋化合物中的一种或几种；
所述抗生素类药物为丝裂霉素C、万古霉素、庆大霉素、利福平和异烟肼中的一种或几种；
所述促组织愈合类药物为生长因子、细胞因子、趋化因子、核酸和多肽中的一种或几种；
所述抗凝血类药物为肝素和/或水蛭素。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述抗炎类药物为布洛芬、对乙酰氨基酚和COX-2受体拮抗剂中的一种或几种。
8.权利要求1~7任一项所述的制备方法制备得到的含药组织移植物。
9.权利要求8所制备得到的含药组织移植物在制备医疗器械中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述医疗器械为治疗青光眼、烧伤、眼溃疡、神经组织损伤、椎间盘突出、肩袖撕裂、牙龈萎缩、足溃疡、外科手术切除形成的组织创面或鼓膜穿孔的医疗器械。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述医疗器械为用于修复、重建、替换或填充受损或缺失组织的医疗器械。
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