CN114569798B - 一种多孔植入物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种多孔植入物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多孔植入物及其制备方法和应用，属于医疗器械技术领域。本发明的多孔植入物包括含有孔的基体，填充在基体孔内的填充物；填充物包括组分A和组分B；其中组分A包括生物高分子材料和分散于其中的药物；组分B包括生物高分子材料和分散于其中的骨粉；组分B距多孔植入物表面的距离，小于组分A距多孔植入物表面的距离。本发明的提供的多空植入物，通过结构和成分的相互配合，能够将多孔植入物、药物和骨粉相结合，同时发挥优异的骨生长诱导效果。本发明还提供了上述多孔植入物的制备方法和应用。

Description

一种多孔植入物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种多孔植入物及其制备方法和应用。
背景技术
随着增材制造技术在医疗器械产品开发工艺中的成熟应用，多孔结构植入物如多孔钛合金结构植入物、多孔钽结构植入物等在临床的应用越来越广泛，具体可在关节、脊柱、创伤等骨缺损、修复等方面起到骨填充、骨引导、承力传导等作用。然而，虽然多孔结构的设计可以较好的引导自体骨组织长入，实现骨融合，但是在较大的缺损部位或有较大纵深的缺损部位，引导骨组织长入的时间仍然相对较长。
为解决骨长入慢、难的问题，有研究发现可以借鉴传统的骨缺损修复中，在骨缺损部位引入骨粉(人工骨或自体骨颗粒)的方法，将骨粉引入到多孔金属植入物的孔隙中。骨粉的存在对骨诱长入、融合自体化更加有利，多孔植入物又可以发挥自身优异的骨承载、骨引导特性，两者有机结合后，可共同解决骨缺损和修复中，引导骨组织长入难的问题。
然而，骨粉对诱导骨组织的生长的促进作用有限，若能将骨诱导生长的药物、骨粉和多孔植入物三者相互结合，则对骨诱导生长将产生显著的促进作用。但是一方面诱导成骨生长的药物多为液体或粉末，很难直接附着于多孔植入物结构内，且药物释放速率也难以控制；另一方面传统的骨粉既不易在多孔结构内稳定固定，也难以实现在多孔植入物内的均匀分布。
综上，现有的多孔植入物难以和药物以及骨粉相结合，即使能结合，也难以充分发挥药物和骨粉的效果。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种多孔植入物，通过结构和成分的相互配合，能够将多孔植入物、药物和骨粉相结合，同时发挥优异的骨生长诱导效果。
本发明还提出一种上述多孔植入物的制备方法。
本发明还提出一种上述多孔植入物在治疗骨缺损中的应用。
根据本发明的一个方面，提出了一种多孔植入物，包括：
基体，所述基体上分布有孔；在至少一个维度上，所述孔呈阵列分布；
填充物，所述填充物固定位于所述孔内；所述填充物包括组分A和组分B；
所述组分A包括生物高分子材料和分散于所述生物高分子材料中的药物；
所述组分B包括生物高分子材料和分散于所述生物高分子材料中的骨粉；
所述组分B距所述多孔植入物表面的距离，小于所述组分A距所述多孔植入物表面的距离。
根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：
(1)单纯的药物、骨粉大多是粉状或液态的，难以在基体的孔内稳定存在；本发明中，药物分散在有生物高分子材料中，相当于形成被包裹的状态；同样，组分B中的骨粉同样相当于被生物高分子材料包裹；此外，两种高分子材料可以粘附固定在基体的孔内，也就是本发明提供的多孔植入物中药物被生物高分子材料固定，骨粉被生物活性高分子固定，通过结构和成分结合，避免了所得多孔植入物在存储、使用过程中，药物和骨粉的流失。
(2)药物的浓度与对成骨生长的诱导效果有关；当浓度较小时，随浓度的提升，药物对成骨生长的诱导效果相应提升；但是当浓度过高时，反而会对成骨生长产生抑制作用，甚至毒性；因此当多孔植入物应用于机体时，若组分A中的药物发生突释，则可能产生上述毒性。
本发明中，组分A中的药物分散在生物高分子材料中；生物高分子材料对药物起到了包裹作用，只有随着生物高分子材料的溶解/分解，药物方能释放，即生物高分子材料对药物起到了控释作用，避免了药物突释带来的负面效果；
另一方面，本发明提供的多孔植入物中，组分B距多孔植入物表面的距离，小于组分A距多孔植入物表面的距离，当所述多孔植入物植入基体时，组分B相当于设于药物与机体环境之间，药物要作用于基体环境，需先经过组分B，也就是说，组分B进一步起到了对药物的控释的作用；即便组分A的控释效果不理想，组分B也可作为屏障保护，避免药物突释带来的毒性。
(3)本发明中，将具有骨承载和骨引导生长特性的基体，和促进诱导成骨生长的药物、骨粉相结合；可更好的实现骨组织的诱导长入、融合自体化。
在本发明的一些实施方式中，所述孔的孔径为0.2～1.5mm。
在本发明的一些实施方式中，所述孔的孔径为0.3～1.5mm。由此，可以提升所述孔与所述阵列注射器针头的匹配程度。
在本发明的一些实施方式中，所述孔包括阵列排列的贯穿孔。由此在阵列注射的过程中，阵列注射采用的针头可插入所述孔内，定点填充，所述组分A和组分B在所述多孔植入物内的填充更加致密。
在本发明的一些实施方式中，所述基体的材质为金属或塑料。
在本发明的一些实施方式中，所述金属包括钛、钛合金、钽、不锈钢合钴铬合金中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述塑料包括聚醚醚酮、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸脂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述基体采用3D打印法(增材制造)制备得到。由此制得的基体，容易获得阵列分布的贯穿孔，并可根据需要设计孔径、孔深；即所得多孔植入物的结构、品质更加可控。
在本发明的一些实施方式中，所述基体的体积占所述多孔植入物外轮廓体积的15～30％。
在本发明的一些实施方式中，所述基体和填充物的体积之和占所述多孔植入物外轮廓体积的20～35％。
在本发明的一些实施方式中，所述多孔植入物中，孔隙的体积占所述多孔植入物外轮廓体积的65～80％。由此，孔隙为成骨的生长和延伸提供了空间和位置。
所述外轮廓体积，是真实体积、闭口孔隙体积和开口孔隙体积之和。例如边长为1m的立方体，无论其中是否含有开口孔隙和闭口孔隙，其外轮廓体积均为1m3。
在本发明的一些实施方式中，所述组分B具所述多孔植物乳表面的距离≤2mm。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述组分B具所述多孔植物乳表面的距离≤1.5mm。由此，当所述多孔植入物在机体内应用时，可避免所述药物和机体环境直接接触；同时该厚度也可确保所述组分A中缓释的药物顺利通过。
在本发明的一些实施方式中，所述药物可诱导骨缺损部位的骨长入和自体融合。
在本发明的一些实施方式中，所述药物包括成骨生长因子。
在本发明的一些实施方式中，所述成骨生长因子包括甲状旁腺激素(PTH)、骨形态发生蛋白(BMP)、锌离子和镁离子中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述BMP包括BMP-2；优选地，所述BMP-2包括rhBMP-2。
所述骨形态发生蛋白BMP，具有在脱钙的骨基质有诱导异位成骨作用，BMP的生物学作用无明显的种属特异性，具有跨种诱导成骨能力。其为转化生长因子(TGF-β)超家族成员。BMP中的BMP-2也被认为是活性最强，能单独诱导成骨的因子。目前应用最广的是重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)。
BMP诱导成骨作用大致可分为四个时期：趋化期、分化期、骨质形成期及重塑期。首先是间充质细胞发生化学趋向、聚集、分化形成软骨和骨，最后形成骨髓。BMP的靶细胞是未分化、在一定条件刺激下有成骨潜能的间充质细胞。无论是胚胎期还是成年期，骨组织细胞均来源于间充质细胞，并且成骨细胞、软骨细胞、肌细胞、脂肪细胞和成纤维细胞均是由未分化的间充质细胞衍生而来。间充质细胞在分化过程中受多种调节因子的控制，定向分化为具有各种表型的细胞。如果没有BMP的作用，间充质细胞就不会分化形成软骨和骨。在分化期，成骨细胞的分化经历两个阶段，首先是未分化的间充质细胞定向分化为成骨细胞的前体细胞，接着由前体细胞转化为成熟的成骨细胞。BMP的主要作用就是诱导间充质细胞分化为成骨细胞，进而产生新骨。BMP诱导成骨的方式主要是软骨内化骨，也可以是膜内化骨方式成骨。
所述镁离子，在早期炎症阶段，镁离子通过促进单核-巨噬细胞的募集和极化构建了促进骨组织再生的免疫微环境。同时可促进间充质干细胞募集、增殖与成骨分化的炎症因子，主要为白介素8(IL-8)、趋化因子配体5(CCL5)等，进而促进骨的形成。
在本发明的一些实施方式中，所述镁离子的来源包括氯化镁、硝酸镁和硫酸镁中的至少一种。
所述锌离子，可以促进成骨细胞的增殖，抑制破骨细胞生产，促进骨的形成和矿化。诱导钙磷沉积，具有良好生物活性。锌与骨代谢有密切的关系，通过参与骨盐的形成，影响骨代谢的调节以及骨代谢过程中碱性磷酸酶、胶原酶和碳酸酐酶的作用。锌对骨的形成起着直接作用，并与有机质的钙化过程有关。
在本发明的一些实施方式中，所述锌离子的来源包括氯化锌、硝酸锌、硫酸锌、葡萄糖酸锌和乙酸锌中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述骨粉包括异体骨粉末、异种骨粉末、羟基磷灰石粉末、β-磷酸三钙粉末、磷钙矿粉末、生物活性玻璃粉末和贻贝粉末中的至少一种。
所述异体骨粉是指由同物种，其他个体中取出的骨粉末(例如人体和人体)；所述异种骨粉末是指其他种类个体中取出的骨粉末(例如人体和猴子)。
在本发明的一些实施方式中，所述骨粉的粒径为10um～100um。由此可提升所述骨粉的流动性和可分散性。
在本发明的一些实施方式中，所述组分A和组分B中的生物高分子材料，分别独立选自透明质酸、壳聚糖、甲壳素、纤维素、胶原蛋白、海藻酸钠和聚多巴胺中的至少一种。
上述生物高分子材料和生物高分子材料本身属于生物可降解材料，生物相容性优异，其配合所述骨粉和药物后，形成了完善的骨诱导分分化微环境，可以更好的实现骨组织的重建修复。
在本发明的一些实施方式中，所述生物高分子材料的重均分子量为0.01-300万道尔顿。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述生物高分子材料的重均分子量为0.1-150万道尔顿。
在本发明的一些实施方式中，所述组分A的制备原料还包括所述骨粉。由此，所述骨粉可和所述药物共同作用，进一步提升所述多孔植入物的生物活性。
根据本发明的再一个方面，提出了所述多孔植入物的制备方法，包括以下步骤：
S1.将所述药物和生物高分子材料混合分散，得组分A分散液；
将所述骨粉和生物高分子材料混合分散，得组分B分散液；
S2.采用阵列注射法，将所述组分A分散液注射入所述基体的孔内，干燥；
S3.将所述组分B分散液填充入步骤S2所得部件的孔内，干燥；
所述组分B分散液的填充位置距所述多孔植入物表面的距离，小于所述组分A分散液注射位置距所述多孔植入物表面的距离。
根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：
(1)与所述多孔植入物直接接触的骨组织的成长效果本身就较为优良，若添加了所述药物，可能适得其反造成局部浓度过高，产生毒性。
本发明的阵列注射是将组分A分散液经由微孔阵列注射器，注射进基体孔内的方法；
这种方法的定位性更好(针头尖端的位置，即为注射位置)，因此可避免组分A分散液溢流至基体表面，进而影响所得多孔植入物诱导成骨生长的效果；也避免药物在外部骨再生修复中的非必要使用(毒性)。
同时，由于基体的孔较细，若采用传统的浸润法填充，毛细效应会导致填充密度较低，若要实现同等密度的填充，需要长时间的浸润；而阵列注射法，可以精准控制填充部位，保证填充充分后再更换填充部位。因此本发明制得的多孔植入物，还具有较高的组分A填充密度，即提升了多孔植入物的载药量。与浸润法相比，还节省了浸润时间，提升了生产效率。例如针对
Figure BDA0003513943790000061
长度的基体，其中孔结构的直径为0.6mm，采用阵列注射法1min内可实现80～95％孔隙体积的填充率，采用加压浸润法(3～20个标准大气压)，1min只能实现30～70％的孔隙体积填充率。
综上，本发明采用阵列注射的方法填充所述组分A分散液，所制备的多孔植入物品质更加可控，生产效率也会显著提升。
(2)本发明中，组分A分散液和组分B分散液中均包括高分子，进行干燥、脱溶剂后，原有溶剂占据的位置可形成孔结构，即组分A和组分B具有多孔结构；基体的孔也形成了网状结构；两种孔结构的孔径必定不能完全相同，多层次的孔结构可以更快的实现成骨诱导长入、融合自体化。
在本发明的一些实施方式中，步骤S1中，所述组分A分散液的配置方法包括将所述生物高分子材料分散在含所述药物的分散液中。
在本发明的一些实施方式中，含所述药物分散液中，所述药物浓度为0.01-1mg/ml。
所述药物浓度，按有效成分当量计算，例如如果所述药物是氯化镁，其中的有效成分为镁离子，所述药物浓度表示所述药物分散液中，镁离子的浓度为0.01～1mg/ml。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的分散液，分散剂包括水、磷酸盐缓冲溶液、0.9wt％氯化钠溶液、乙醇、丙二醇、丙酮和二氯甲烷中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述组分A分散液中，所述生物高分子材料的质量百分数为0.005-5wt％。
在本发明的一些实施方式中，组分A分散液的配置方法还包括将所述生物高分子材料分散在所述药物的溶液中后，在其中分散所述骨粉。
在本发明的一些实施方式中，所述骨粉在所述组分A分散液中的浓度为0.05～0.2g/ml。
在本发明的一些实施方式中，步骤S1中，所述组分B分散液的配置方法包括将所述生物高分子材料和骨粉依次分散在溶剂中。
在本发明的一些实施方式中，所述组分B分散液中，所述生物高分子材料的质量百分数为0.005-5wt％。
在本发明的一些实施方式中，所述骨粉在所述组分B分散液中的浓度为0.05～0.2g/ml。
在本发明的一些实施方式中，所述组分B分散液中，溶剂包括水、磷酸盐缓冲溶液、0.9wt％氯化钠溶液、乙醇、丙二醇、丙酮和二氯甲烷中的至少一种。
若无特殊说明，所述分散和混合分散，采用的方法包括超声、震荡和均质搅拌中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述阵列注射采用针头的内径为0.11-0.60mm。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述阵列注射采用针头的外径为0.23-0.90mm。
所述阵列注射可采用的针头尺寸以及对应型号如表1所示。
表1阵列注射采用针头的尺寸
型号 内径(mm) 外经(mm)
20G 0.60 0.90
21G 0.51 0.81
22G 0.41 0.71
23G 0.33 0.63
24G 0.30 0.55
25G 0.26 0.51
26G 0.23 0.45
27G 0.19 0.41
30G 0.13 0.31
32G 0.11 0.23
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述阵列注射的具体方法为：将所述阵列注射的针头插入所述基体的孔内，进行注射；待所述针头插入位置(该位置所在深度的其他孔内)填充完成，针头外移，达到新的注射位置后，继续注射，依次重复，直到将待填充区域完全填充后，将所述针头移出所述基体。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述阵列注射中，针头的个数为2-200个/阵列注射组。由此，一次阵列注射，可对所述基体的2～200个孔进行注射，提升了注射效率；同时，多个孔进行注射，相邻孔之间填充的组分A分散液彼此浸润，提升所述组分A分散液填充的均匀度。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述干燥的方法包括冷冻干燥和烘干中的至少一种。由此，去除所述组分A分散液中的溶剂(分散剂)后，所述生物高分子材料会生成多孔网状结构。在本发明的一些实施方式中，步骤S3中，所述填充的方法包括阵列注射和压浸中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述压浸的压力为3～20个标准大气压。
在本发明的一些实施方式中，所述压浸的方法包括将步骤S2所得部件浸入所述组分B分散液中，并对所述组分B分散液施加压力。
在本发明的一些实施方式中，步骤S3中，所述干燥的方法包括冷冻干燥和烘干中的至少一种。由此，所述生物高分子材料可形成多孔网状结构。
在本发明的一些实施方式中，所述烘干的温度为30～60℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述烘干的温度为35～55℃。
在本发明的一些实施方式中，所述烘干的时长为5～24h。
在本发明的一些实施方式中，所述烘干的时长为8～15h。
由此可知，虽然步骤S2～S3进行了完全填充，但是干燥过程中，溶剂蒸出，所述组分A和组分B中形成了微孔。
所述生物高分子材料和生物高分子材料形成的多孔网状结构，和所述基体的网状结构，形成多层次的孔结构，更有助于诱导骨的生长。
步骤S2～S3中，所述干燥的方法选择与所述药物的种类相关，即若所述药物不耐高温，则需要采用冷冻干燥的干燥方法。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法还包括在步骤S3之后进行灭菌和包装。
在本发明的一些实施方式中，所述灭菌的方法包括辐照灭菌。
在本发明的一些实施方式中，所述辐照灭菌采用的射线包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述辐照灭菌的剂量为10-40KGy。
在本发明的一些实施方式中，所述包装采用的材料包括铝箔袋、吸塑泡壳和纸盒中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述包装包括内包铝箔袋、中包吸塑泡壳和外包纸盒。
根据本发明的再一个方面，提出了所述多孔植入物在制备组织修复和再生材料中的应用。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1所用阵列注射的示意图；
图2为本发明实施例3所得多孔植入物的剖面微观形貌；
图3为本发明实施例3所得多孔植入物的剖面微观形貌；
图4为本发明实施例3所得多孔植入物的剖面微观形貌；
图5为本发明实施例3所得多孔植入物的剖面微观形貌；
图6为本发明实施例1所得多孔植入物术后2个月的组织切面图；
图7为本发明实施例1所得多孔植入物术后2个月的组织切面图；
图8为本发明对比例1所得多孔植入物术后2个月的组织切面图；
图9为本发明对比例1所得多孔植入物术后2个月的组织切面图；
图10为本发明对比例2所得多孔植入物术后2个月的组织切面图；
图11为本发明对比例2所得多孔植入物术后2个月的组织切面图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了一种多孔植入物，具体过程为：
D1.试剂准备：
D1a.制备组分A分散液：
将氯化镁分散在磷酸盐缓冲溶液中，得镁离子浓度为1mg/ml的分散液；
向上述含镁分散液中分散透明质酸，得含镁高分子分散液；其中透明质酸的重均分子量为100万道尔顿，透明质酸在含镁高分子分散液中的浓度为0.05wt％；
将羟基磷灰石粉末经球磨粉碎至粒径范围在25-50um之间，将所得粉末按0.1g/ml的添加量分散于含镁高分子分散液中，超声波震荡环境下均质机搅拌，得组分A分散液；D1b.配置组分B分散液：
用丙二醇配置浓度0.05％的透明质酸分散液，其中所述透明质酸重均分子量为100万道尔顿；并按照0.1g/ml的添加量向其中分散粒径范围为25-50um的羟基磷灰石粉末，在超声波震荡环境下均质机搅拌，得组分B分散液；
D2.组分A制备：
准备基体(材质为TC4钛合金)，该基体中有孔径为0.6mm的孔，在至少一个维度上，上述孔是阵列排列的贯通孔，即可容纳阵列注射的针头顺利通过；
将步骤D1a所得组分A分散液罐装于阵列注射的装置中，阵列注射采用的针头型号规格为内径0.23mm，外经0.45mm；针头数为49个/阵列注射组；
将上述阵列注射的针头插入基体有序排列的贯通孔中注射；
注射位置为：距离基体表面＞1.5mm的区域；
随着注射进行，待填充区域逐渐被灌注填满。随后立即冷冻干燥处理，形成的部件中，距基体表面＞1.5mm的区域填充有组分A，组分A中的透明质酸形成了多孔网状结构，其中固定了镁和羟基磷灰石粉末。
D3.组分B制备：
将步骤D2所得部件放入步骤D1b所得组分B分散液中；给予组分B分散液一定的压力(5个标准大气压)，使其可逐渐填充满基体外部的孔内，具体是距离基体表面≤1.5mm的区域；
取出后经50℃，12h恒温干燥工艺处理，形成填充在距离基体表面≤1.5mm的区域的组分B，其中透明质酸形成多孔网状结构，其中包裹固定了羟基磷灰石粉末。
D4.后处理：
采用30KGy的γ射线辐照灭菌后，采用内包铝箔袋、中包吸塑泡壳、外包纸盒的方法进行包装。
本实施例所得多孔植入物具有多孔基体，基体中的孔形成一级网状结构；
多孔基体内填充有组分A和组分B，其中的透明质酸形成了二级网状结构；
多级网状结构更有利于诱导骨的生长；
多孔植入物的近表面的填充物中不含药，避免了药物突释带来的毒性。
实施例2
本实施例制备了一种多孔植入物，具体过程为：
D1.试剂准备：
D1a.制备组分A分散液：
将氯化锌分散在0.9wt％氯化钠水溶液(生理盐水)中，得锌离子浓度为0.01mg/ml的分散液；
向上述含锌分散液中分散壳聚糖，得含锌高分子分散液；其中壳聚糖的重均分子量为0.1万道尔顿，壳聚糖在含锌高分子分散液中的浓度为2wt％；得组分A分散液。
D1b.配置组分B分散液：
用0.9wt％氯化钠溶液(生理盐水)配置浓度2wt％的壳聚糖分散液，其中壳聚糖的重均分子量为0.1万道尔顿；并按照0.05g/ml的添加量向其中分散粒径范围为15-40um的β-磷酸三钙粉末，在超声波震荡环境下均质机搅拌，得组分B分散液。
D2.组分A制备：
准备基体(聚醚醚酮)，该基体中有孔径为0.8mm的孔，在至少一个维度上，上述孔是阵列排列的贯通孔，即可容纳阵列注射的针头顺利通过；
将步骤D1a所得组分A分散液罐装于阵列注射的装置中，阵列注射采用的针头型号规格为内径0.41mm，外经0.71mm；针头数为25个/阵列注射组；本步骤中，阵列注射的示意图如图1所示；
将上述阵列注射的针头插入基体有序排列的贯通孔中注射；
注射位置为：距离基体表面＞1.5mm的区域；
随着注射进行，待填充区域逐渐被灌注填满。随后立即冷冻干燥处理，形成的部件中，距基体表面＞1.5mm的区域填充有组分A，组分A中的壳聚糖形成了多孔网状结构，其中固定了锌离子和β-磷酸三钙粉末。
D3.组分B制备：
将步骤D2所得部件放入步骤D1b所得组分B分散液中；给予组分B分散液一定的压力(10个标准大气压)，使其可逐渐填充满基体外部的孔内，具体是距离基体表面≤1.5mm的区域；
取出后经55℃，8h恒温干燥工艺处理，形成填充在距离基体表面≤1.5mm的区域的组分B，其中壳聚糖形成多孔网状结构，其中包裹固定了β-磷酸三钙粉末。
D4.后处理：
采用18KGy的γ射线辐照灭菌后，采用内包铝箔袋、中包吸塑泡壳、外包纸盒的方法进行包装。
本实施例所得多孔植入物具有多孔基体，基体中的孔形成一级网状结构；
多孔基体内填充有组分A和组分B，其中的壳聚糖形成了二级网状结构；
多级网状结构更有利于诱导骨的生长；
多孔植入物的近表面的填充物中不含药，避免了药物突释带来的毒性。
实施例3
本实施例制备了一种多孔植入物，具体过程为：
D1.试剂准备：
D1a.制备组分A分散液：
将骨形态发生蛋白BMP分散在乙醇中，得BMP浓度为0.05mg/ml的分散液；
向上述含BMP分散液中分散胶原蛋白，得含BMP高分子分散液；其中胶原蛋白的重均分子量为0.1万道尔顿，胶原蛋白在含BMP高分子分散液中的浓度为1wt％；
将β-磷酸三钙粉末经球磨粉碎至粒径范围在10-30um之间，将所得粉末按0.2g/ml的添加量分散于含BMP高分子分散液中，超声波震荡环境下均质机搅拌，得组分A分散液。
D1b.配置组分B分散液：
用乙醇配置浓度1％的胶原蛋白分散液，其中胶原蛋白的重均分子量为0.1万道尔顿；并按照0.2g/ml的添加量向其中分散粒径范围为10-30um的β-磷酸三钙粉末，在超声波震荡环境下均质机搅拌，得组分B分散液。
D2.组分A制备：
准备基体(纯钽)，该基体中有孔径为1.0mm的孔，在至少一个维度上，上述孔是阵列排列的贯通孔，即可容纳阵列注射的针头顺利通过；
将步骤D1a所得组分A分散液罐装于阵列注射的装置中，阵列注射采用的针头型号规格为内径0.51mm，外经0.81mm；针头数为36个/阵列注射组；
将上述阵列注射的针头插入基体有序排列的贯通孔中注射；
注射位置为：距离基体表面＞1.5mm的区域；
随着注射进行，待填充区域逐渐被灌注填满。随后立即冷冻干燥处理，形成的部件中，距基体表面＞1.5mm的区域填充有组分A，组分A中的胶原蛋白形成了多孔网状结构，其中固定了BMP和β-磷酸三钙粉末。
D3.组分B制备：
将步骤D2所得部件放入步骤D1b所得组分B分散液中；给予组分B分散液一定的压力(15个标准大气压)，使其可逐渐填充满基体外部的孔内，具体是距离基体表面≤1.5mm的区域；
取出后冷冻干燥，形成填充在距离基体表面≤1.5mm的区域的组分B，其中胶原蛋白形成多孔网状结构，其中包裹固定了β-磷酸三钙粉末。
D4.后处理：
采用25KGy的γ射线辐照灭菌后，采用内包铝箔袋、中包吸塑泡壳、外包纸盒的方法进行包装。
本实施例所得多孔植入物具有多孔基体，基体中的孔形成一级网状结构；
多孔基体内填充有组分A和组分B，其中的胶原蛋白形成了二级网状结构；
多级网状结构更有利于诱导骨的生长；
多孔植入物的近表面的填充物中不含药，避免了药物突释带来的毒性。
本实施例所用BMP购自杭州九源基因工程有限公司，具体是一种rhBMP-2骨修复材料。
本实施例所得多孔植入物植入成年绵羊胫骨外侧髁处2个月后(植入对象的选择、准备以及手术过程参考试验例)，取出检测，发现周边组织丰富，有稳定的骨组织结构，多孔植物入内部组织生长较均匀，且组织结构较密，多孔植入物空隙内无明显空洞。具体剖面微观形貌如图2～5所示。具体测试方法为以扫描电镜：对目标骨(多孔植入物植入处骨组织)的超微结构进行扫描电镜观察。
对比例1
本对比例制备了一种多孔植入物，与实施例1的区别在于：
(1)步骤D1b中未添加羟基磷灰石粉末；
对应的，步骤D3中，所得组分B中也未包裹羟基磷灰石粉末。
对比例2
本对比例制备了一种多孔植入物，与实施例1的区别在于：
(1)不包括D1a和D2；
即直接采用步骤D3的方法以组分B分散液对基体进行压浸；
对应的，所得多孔植入物中不含组分A。
试验例
本试验例测试了实施例1～3和对比例1～2制备的多孔植入物诱导骨再生的性能。其中：
测试方法为将上述多孔植入物植入成年绵羊的胫骨外侧髁处，共植入4个月，在植入1个月、2个月、3个月和4个月的时间点，均进行取样并进行硬组织切片处理，做甲基蓝酸性品红染色观察植入物与骨组织融合情况、新生骨生长情况及炎症浸润情况等。并使用Image J软件对实施例1～3和对比例1～2所得多孔植入物的病理的硬组织切片进行分析。
其中植入对象选自健康的成年绵羊，购自西安迪乐普生物医学有限公司(实验动物生产许可证号：SCXK(陕)2019-002，每个具体实施方式设置3个平行试验。在多孔植入物植入前对绵羊经过隔离检疫，术前禁食10～14h，不禁水，手术前采血(静脉)化验作为基础值。注射氢溴酸东莨菪碱注射液(0.3mg/只)用于减轻呼吸道分泌物，面罩吸入异氟烷，气管插管接入异氟烷(麻醉)。在手术开始前给予头孢唑啉钠，如果手术时间超过5h则重新给予头孢唑啉钠。之后进行绵羊的左侧胫骨进行切开术，将目标骨断开，以便更好的植入多孔植入物，随后暴露完整外股骨髁，用空心钻在外侧髁部钻孔，钻孔深度至对侧皮质骨，取出钻头，植入分别植入实施例和对比例所得多孔植入物植入，清洁术区，缝合皮肤。术后5天内，肌肉或静脉注射给予头孢唑啉钠，2.0g/次，每日两次防止感染，并继续实验动物饲养24周，每周观察其外观体征、行为活动、体温、局部刺激性、腺体分泌、粪便性状、摄食量、体重，并对其可能的并发症如：过敏、感染、血肿、伤口愈合时间延长、伤口裂开等进行观察；整个术前、术中和术后的过程中，需严格进行防感染操作。其中在第1个月、第2个月、第3个月和第4个月时均对多孔植入物进行取样、分析。分析结果显示，在第2个月时，多孔植入物诱导骨生长、融合的情况已经非常好，因此以下所有结果均来自第2个月的取样测试结果。
实施例1所得多孔植入物术后2个月骨长入效果良好，其中植骨区骨组织面积占植骨区总面积的62.3±2.79％，其组织切片图如图6～7所示。
对比例1所得多孔植入物术后2个月骨长入效果良好，其中植骨区骨组织面积占植骨区总面积的9.5±7.23％，其组织切片图如图8～9所示。
对比例2所得多孔植入物术后2个月骨长入效果良好，其中植骨区骨组织面积占植骨区总面积的26.2±6.42％，其组织切片图如图10～11所示。
术后2个月，实施例1～3和对比例1～2所得多孔植入物植骨区骨组织面积占植骨区总面积的百分比如表1所示。
表1实施例1～3和对比例1～2所得多孔植入物植骨区骨组织面积占比(术后2个月)
Figure BDA0003513943790000171
上述结果说明，本发明实施例1～3所得多孔植入物可起到良好的诱导骨组织生长的效果；在组分B中包括骨粉，与基体组织直接接触，可显著提升诱导骨长入、融合自体化的过程；对比例2中，若直接采用压浸，则一方面由于压浸的填充比例低，另一方面由于不包含药物，其诱导骨长入、融合自体化的过程显著差于实施例1；此外，由于阵列注射所得植入物中，填充物的密度和均匀性均更高，从多孔植入物长入效果稳定性考虑看，阵列注射填充工艺植入物骨长入效果稳定性优于浸没填充工艺植入物。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (7)

1.一种多孔植入物，其特征在于，所述多孔植入物由基体和填充物组成：
所述基体上分布有孔；在至少一个维度上，所述孔呈阵列分布；
所述填充物固定位于所述孔内；所述填充物包括组分A和组分B；
所述组分A包括生物高分子材料和分散于所述生物高分子材料中的药物；
所述组分B包括生物高分子材料和分散于所述生物高分子材料中的骨粉；
所述组分B距所述多孔植入物表面的距离，小于所述组分A距所述多孔植入物表面的距离；
所述组分B距所述多孔植入物表面的距离≤2mm；
所述药物包括成骨生长因子；
所述填充物的体积占所述多孔植入物外轮廓体积的20~30%。
2.根据权利要求1所述的多孔植入物，其特征在于，所述孔的孔径为0.2~1.5mm。
3.根据权利要求1~2任一项所述的多孔植入物，其特征在于，所述组分A和组分B中的生物高分子材料，分别独立选自透明质酸、壳聚糖、甲壳素、纤维素、胶原蛋白、海藻酸钠和聚多巴胺中的至少一种。
4.一种如权利要求1~3任一项所述多孔植入物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将所述药物和生物高分子材料混合分散，得组分A分散液；
将所述骨粉和生物高分子材料混合分散，得组分B分散液；
S2.采用阵列注射法，将所述组分A分散液注射入所述基体的孔内，干燥；
S3.将所述组分B分散液填充入步骤S2所得部件的孔内，干燥；
所述组分B分散液的填充位置距所述多孔植入物表面的距离，小于所述组分A分散液注射位置距所述多孔植入物表面的距离。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述组分A分散液的配置方法，包括将所述高分子材料分散在含所述药物的分散液中。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述填充的方法包括阵列注射和压浸中的至少一种。
7.一种如权利要求1~2任一项所述多孔植入物在制备组织修复和再生材料中的应用。
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