CN102702539B - 一种多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，属于高分子材料和天然大分子技术领域。本发明通过酰胺化反应在透明质酸主链上引入多巴胺基元，赋予透明质酸一定的双亲性，从而可在水溶液中自组装形成粒径在100～700nm纳米范畴内的胶束。此透明质酸胶束具有优良的生物相容性、亲水性和粘弹性，可应用于生物材料、亲水胶体等领域，且多巴胺的粘附性赋予其良好的界面性能，以此为乳化剂可应用于乳液、食品和化妆品等领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，在透明质酸主链上引入多巴胺基元，通过透明质酸在水溶液中的自组装得到具有乳化性能的胶束，属于高分子材料和天然大分子技术领域。
背景技术
几乎所有的实际乳液中，需要加入某种乳化剂来形成稳定的乳液，乳化剂的存在对乳液的形成和稳定是至关重要的。表面活性剂、高分子物质和固体颗粒等都可作为乳液的乳化剂和稳定剂。其中，由固体颗粒吸附于油/水界面来稳定的乳液滴所形成的乳液被称为Pickering乳液，所用的乳化剂被称为颗粒乳化剂。与传统的小分子表面活性剂相比，固体颗粒乳化剂在流体界面上的吸附几乎是不可逆的，并且具有有很强的表面活性能覆盖在乳液液滴表面有效阻止液滴之间的聚集，制备的乳液具有超级稳定性，因此体现出更优异的性能。纳米科技时代的到来，让有着百年历史的颗粒乳化剂方兴未艾，颗粒乳化剂的体系已从固体颗粒拓展到有机颗粒、有机/无机复合颗粒等。
其中，有机颗粒乳化剂作为双亲性大分子组装体应用的一个分支，已在双亲性共聚物上实现了突破。然而，一些制备合成大分子的原料具有一定的毒性，合成过程中会引入有机溶剂和副产物等，因此合成大分子作为乳化剂的应用领域必然受到一定的限制。而天然大分子材料由于无毒性、优异的水溶性、良好的生物相容性、生物降解性和可再生性等特点，制备天然大分子颗粒乳化剂具有得天独厚的优势和潜在的应用价值。
透明质酸(HA)是天然大分子的一种，又名玻璃酸，广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中，分子量变化于105～107间。HA的结构单元为β-D-N-乙酰氨基葡萄糖和β-D-葡萄糖醛酸，是以β-1，3和β-1，4糖苷链交替连接形成一种直链线型阴离子粘多糖。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质(可塑性、优良的生物相容性和可降解性)显示出重要的生理功能，被广泛应用于医学领域。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子，已被应用于高级化妆品。
然而，透明质酸亲水性较强，表面活性不佳，不易制得稳定的乳液。由于颗粒乳化剂一般要先得到具有纳米尺寸的粒子，才能有较佳的乳化能力。因此，若能对透明质酸进行改性，提高其疏水性，制备双亲性透明质酸自组装胶束，那么就能用作乳化剂，从而安全、可靠、环保地应用于乳液、化妆品、食品和制药等领域。
多巴胺亲水性较好，并具有一种重要特性----粘附性，这种很强的界面粘合能力在于其邻苯二酚羟基可以与金属基面形成可逆的共价键，与有机材料表面形成不可逆的共价键，因此由多巴胺制备的膜材料有良好的界面性能，可以附着于多种有机和无机材料表面。但是，利用多巴胺的这一优异的粘附性，将其引入到天然大分子中，从而一定程度上优化乳化性的研究鲜有报道。因此本专利在水溶液中通过多巴胺对透明质酸进行接枝改性，制备双亲性透明质酸胶束，并用于乳化研究，拓展乳化剂的应用领域。
发明内容
本发明的目的是提供了一种多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，此方法简单、绿色，并能得到形貌规整、粒径分布均一的胶束。
本发明的另一目的还在于得到的透明质酸胶束具有优良的生物相容性、亲水性和粘弹性，此胶束作为颗粒乳化剂可得到性能稳定的乳液，因而可以应用于生物材料、乳液和化妆品等领域。
它的设计思路是：(1)选择合适分子量的透明质酸用多巴胺对其进行改性，赋予透明质酸一定的双亲性；(2)改性后的透明质酸在水溶液中自组装形成胶束；(3)以此胶束为颗粒乳化剂制备乳液。
本发明的技术方案为：
(1)透明质酸和多巴胺在催化剂的作用下，在水溶液中通过酰胺化反应得到反应液；
所述催化剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基-碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或几种。
(2)将步骤(1)中的反应液经透析、冷冻干燥得到透明质酸接枝多巴胺的产物；
(3)将步骤(2)中的产物溶解在水中，搅拌得到一定浓度的胶束溶液；
(4)将步骤(3)中的胶束溶液作为水相，选用白油、硅油、棕榈酸异辛酯、碳酸二辛酯、丙基庚基辛酸酯、肉豆蔻基丙酸酯中的一种或几种为油相，在4000-10000转/分钟的转速下经高速分散机分散后制备乳液。
本发明的主要优点在于：
1、本发明以天然大分子透明质酸为原料，属于可再生资源，顺应时代的发展，安全无毒，具有独特的保湿型，优良的生物相容性和生物降解性，具有合成大分子无法比拟的优点。
2、多巴胺是儿茶酚胺类神经递质的一种，亦是人体不可或缺的元素，同样无毒性。同时，多巴胺属于水溶性物质，因而以水溶剂，与透明质酸进行反应得到接枝产物，并且可通过控制反应条件达到一定接枝率，那么多巴胺的苯环结构即可形成疏水微区，赋予透明质酸一定的双亲性从而自组装成胶束。与用疏水性物质改性透明质酸的方法相比，此制备过程不仅反应周期短，且未涉及有机溶剂，操作简单无污染，更重要的是，反应容易进行，接枝率较高，得到的胶束形态规整，粒径较小。
3、此透明质酸胶束具有优良的生物相容性、亲水性和粘弹性，且多巴胺的粘附性赋予其良好的界面性能，因而以此为乳化剂可制备稳定乳液，拓展了颗粒乳化剂的应用领域。
附图说明：
图1HA(a)和透明质酸-多巴胺接枝物(HA-DOPA)(b)的1H-NMR谱图
图2不同反应条件下HA-DOPA的接枝率DS(％)
图3HA-DOPA胶束的TEM
图4HA-DOPA胶束乳化白油的乳液表观照片(左：乳化前；右：乳化后)
图5不同pH值HA-DOPA胶束溶液乳化白油的乳液表观照片
图6HA-DOPA胶束溶液乳化不同油相的乳液表观照片(a：白油；b：硅油；c：棕榈酸异辛酯；d：碳酸二辛酯；e：丙基庚基辛酸酯)
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于此。
实施例1：
(1)透明质酸接枝物的制备
称取2g分子量为3.1×105Da透明质酸(HA)，装入250mL单口烧瓶中，加入80mL去离子水，抽真空后常温下搅拌溶解1h。待完全溶解后调节溶液的pH为5.5，加入1.91gEDC、1.15gNHS及1.35gHOBt，搅拌1h活化羧基。另称取1.8g盐酸多巴胺(DOPA)，装入溶有HA的烧瓶中，抽真空15min后，室温反应24h。反应液在去离子水中透析4～6天除去催化剂及未反应的单体，用紫外光谱仪跟踪透析液中多巴胺在280nm左右的吸收峰，直至吸光度为0后冷冻干燥得到接枝产物HA-DOPA。
(2)透明质酸胶束的制备
称取0.5g HA-DOPA，溶于100mL去离子水中，搅拌过夜得到5mg/mL的HA-DOPA胶束水溶液。
(3)乳液的制备
取上述胶束水溶液3mL，加入等体积白油，在8000rpm转速下混合均质2min得到乳液，见附图4。
实施例2：
(1)透明质酸接枝物的制备，与例1相同。
(2)透明质酸胶束的制备，与例1相同。
(3)乳液的制备
调一系列不同pH的上述胶束水溶液3mL，加入等体积白油，在8000rpm转速下混合均质2min得到一系列乳液。该乳液的乳化效果可以通过体系的酸碱性得到很好的控制。
实施例3：
(1)透明质酸接枝物的制备
称取2g透明质酸(HA)，装入250mL单口烧瓶中，加入80mL去离子水，抽真空后常温下搅拌溶解1h。待完全溶解后调节溶液的pH为5.5，加入1.91gEDC、1.15gNHS及1.35gHOBt，搅拌1h活化羧基。另称取9g盐酸多巴胺(DOPA)，装入溶有HA的烧瓶中，抽真空15min后，室温反应24h。反应液在去离子水中透析4～6天以除去催化剂及未反应的单体，用紫外光谱仪跟踪透析液中多巴胺在280nm左右的吸收峰，直至吸光度为0后冷冻干燥得到接枝产物HA-DOPA。
(2)透明质酸胶束的制备，与例1相同。
(3)乳液的制备
取一系列上述胶束水溶液3mL，分别加入等体积的白油、硅油、棕榈酸异辛酯、碳酸二辛酯和丙基庚基辛酸酯，在8000rpm转速下混合均质2min得到稳定乳液。所用油相均为化妆品常用油，因此该胶束乳化剂可应用于化妆品乳液等方面。HA-DOPA胶束溶液乳化这5种油相的乳液表观照片见附图5。
实施例4：
(1)透明质酸接枝物的制备
称取2g分子量为3.1×105Da透明质酸(HA)，装入250mL单口烧瓶中，加入80mL去离子水，抽真空后常温下搅拌溶解1h。待完全溶解后调节溶液的pH为5.5，控制反应温度为4℃，分别加入1.91gEDC和2.3gNHS，搅拌10～15min。另称取3.6g盐酸多巴胺(DOPA)，装入溶有HA的烧瓶中，抽真空15min后，4℃反应24h。反应液在去离子水中透析4～6天除去催化剂及未反应的单体，并冷冻干燥得到接枝产物HA-DOPA。
(2)透明质酸胶束的制备，与例1相同。
(3)乳液的制备，与例1相同。
实施例5：
分子量为4.5×105Da透明质酸与多巴胺在水溶液进行酰胺化反应，得到接枝产物，在水溶液中自组装成胶束并作为乳化剂制备乳液。具体实施步骤参照实例4。
实施例6：
分子量为2.1×105Da透明质酸与多巴胺在水溶液进行酰胺化反应，得到接枝产物，在水溶液中自组装成胶束并作为乳化剂制备乳液。
具体实施步骤参照实例4。
实施例7：
分子量为1.1×105Da透明质酸与多巴胺在水溶液进行酰胺化反应，得到接枝产物，在水溶液中自组装成胶束并作为乳化剂制备乳液。
具体实施步骤参照实例4。
实施例8：
分子量为4.91×104Da透明质酸与多巴胺在水溶液进行酰胺化反应，得到接枝产物，在水溶液中自组装成胶束并作为乳化剂制备乳液。
具体实施步骤参照实例4。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，其特征步骤为：
(1)透明质酸和多巴胺在水溶液中通过酰胺化反应得到反应液；
(2)将步骤(1)中的反应液经透析、冷冻干燥得到透明质酸接枝多巴胺的产物；
(3)将步骤(2)中的产物溶解在水中，搅拌得到一定浓度的胶束溶液；
(4)将步骤(3)中的胶束溶液作为水相，选用白油、硅油、棕榈酸异辛酯、碳酸二辛酯、丙基庚基辛酸酯、肉豆蔻基丙酸酯中的一种或几种为油相，在4000-10000转/分钟的转速下经高速分散机分散后制备乳液。
2.根据权利要求1所述的多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，其特征在于第一步中选择的透明质酸相对分子量在5×103Da～1×106Da之间。
3.根据权利要求1所述的多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，其特征在于第一步中以水为溶剂，未涉及有机溶剂，制备过程简单无污染。
4.根据权利要求1所述的多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，其特征在于，第一步中的酰胺化反应，以水溶性的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或几种作为催化剂，反应温度为4℃或25℃，反应条件温和。
5.根据权利要求1所述的多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，其特征在于第一步中透明质酸结构单元中羧酸基团与多巴胺用量之比为1∶0.1～1∶20。
6.根据权利要求1所述的多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，其特征在于第三步中制得的透明质酸胶束粒径在100nm～700nm之间，呈规整的球形，亲水性较好，且具有pH响应性，胶束粒径随着pH值减小而减小。
7.根据权利要求1所述的多巴胺改性的透明质酸胶束的制备方法，其特征在于第四步中胶束粒子作为乳化剂使用，水相与油相之比为1∶2～10∶1，混合均质时间2min，所选用油相均为化妆品用油，安全无毒，胶束粒子乳化不同油相均能得到稳定乳液。
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