CN113512131B - 一种多巴胺增强透明质酸凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多巴胺增强透明质酸凝胶及其制备方法和应用，所述多巴胺增强透明质酸凝胶含有双键改性透明质酸凝胶和多巴胺，所述双键改性透明质酸凝胶与多巴胺通过酰胺键接枝。本发明利用多巴胺对交联后的双键改性透明质酸凝胶进行二次增强，能够显著提高凝胶的机械强度；同时相较将多巴胺与透明质酸进行交联，结果得到不透明凝胶的相关技术，本发明能够显著提高凝胶的透明度，在将凝胶作为药物载体或组织修复医用材料时的方便观察与操作，综合性能明显提高。

Description

一种多巴胺增强透明质酸凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种多巴胺增强透明质酸凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸凝胶是一种以透明质酸为主要成分，在水中溶胀，并且可在高分子空隙中保留水分的网状聚合物，因其组成物质为天然物质，具有良好的生物相容性和可降解性，普遍作为生物材料广泛应用于医疗、美容等领域。传统人工合成透明质酸凝胶的方法包括光交联法，该法反应温和，不会破坏透明质酸的结构，而且反应时间短。不过传统光交联的透明质酸水凝胶机械性能弱，弹性模量显著不能满足可操作的需求，因此严重限制了水凝胶在组织修复中的应用。
为了增强透明质酸凝胶的机械性能，相关技术一般在透明质酸凝胶制备过程中加入其他物质进行交联，虽然能够一定程度上改善凝胶的机械性能，但是同时也会影响凝胶的透明度，也限制了凝胶的应用。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种多巴胺增强透明质酸凝胶，具有高透明度和优异的机械性能。
同时，本发明还提供所述多巴胺增强透明质酸凝胶的制备方法和应用。
具体地，本发明采取如下的技术方案：
本发明的第一方面是提供一种多巴胺增强透明质酸凝胶，所述多巴胺增强透明质酸凝胶含有双键改性透明质酸凝胶和多巴胺，所述双键改性透明质酸凝胶与多巴胺通过酰胺键接枝。
根据本发明第一方面的多巴胺增强透明质酸凝胶，至少包括如下有益效果：
透明质酸凝胶一般存在机械性能较差的问题，主要原因是凝胶网络结构单一，缺乏相应的能量耗散机制。在外力加载下，水凝胶网络中的交联结构非常容易发生破坏，产生裂纹，裂纹的扩展直至整个水凝胶网络的破裂。多巴胺是贻贝黏蛋白中含量丰富的酪氨酸的一种衍生物。贻贝的伪足可分泌大量多巴胺，多巴胺的自聚性能与分子间的π-π共轭结构使得贻贝在复杂的海水环境中能够稳固地粘附在多种表面，具有极强的粘附能力。因此，将多巴胺加入凝胶中可有效增强凝胶的机械性能。然而，多巴胺与形成凝胶的其他原料进行交联后，一般都会得到黑色或棕黑色的产品，难以得到透明的产品。本发明在双键改性透明质酸凝胶的网络结构中通过羧基-氨基缩合反应生成酰胺键的接枝作用引入多巴胺分子，通过多巴胺分子间相互作用，形成第二重增强的交联网络结构，利用多巴胺分子间π-π共轭增强，以及多巴胺分子与双键改性透明质酸凝胶中的单体/聚合物间氢键交联增强的双重作用机制，能够显著提高凝胶的机械性能，同时具有高透明度，克服了传统多巴胺掺杂改性凝胶透明度不足的缺陷。
在本发明的一些实施方式中，所述双键改性透明质酸凝胶由双键改性透明质酸经自身交联而得。
本发明的第二方面是提供上述多巴胺增强透明质酸凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)将透明质酸和双键载体混合，反应后得到双键改性透明质酸；
2)所述双键改性透明质酸进行交联得到双键改性透明质酸凝胶；
3)使所述双键改性透明质酸凝胶与多巴胺进行接枝反应，得到多巴胺增强透明质酸凝胶。
在本发明的一些实施方式中，所述透明质酸的分子量为5万～100万。透明质酸的分子量过小时难以形成凝胶网络结构，而分子量过大又会影响双键改性透明质酸凝胶的溶解性，从而不利于与多巴胺的接枝。
在本发明的一些实施方式中，所述双键载体为丙烯酸类单体，包括甲基丙烯酸酐、降冰片烯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸中的任意一种或多种，优选甲基丙烯酸酐。
在本发明的一些实施方式中，所述透明质酸与双键载体的比例为1g：(1～10)mL。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，所述反应的温度为0～30℃，时间为5～24h。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，所述反应结束后还包括透析步骤，得到分子量为5万～100万的双键改性透明质酸。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述交联具体为，将所述双键改性透明质酸与引发剂混合配成成交联溶液，进行交联反应，得到双键改性透明质酸凝胶。
在本发明的一些实施方式中，所述引发剂为光引发剂，包括2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮中的至少一种，优选2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮。
在本发明的一些实施方式中，所述交联剂与双键改性透明质酸的质量比为1：(10～30)。
在本发明的一些实施方式中，所述交联溶液中，所述双键改性透明质酸的质量体积百分浓度为0.5％～5％，优选为0.5％～3％。质量体积百分浓度指的是l00ml溶剂中所含溶质的克数。
在本发明的一些实施方式中，所述交联反应在紫外光照下进行，紫外光照波长为325～465nm，优选365～425nm。
在本发明的一些实施方式中，所述交联反应的时间为3～30s。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，所述双键改性透明质酸凝胶与多巴胺进行接枝反应前，还包括采用活化溶液对所述双键改性透明质酸凝胶进行活化的步骤。
在本发明的一些实施方式中，所述活化溶液的pH为4～6，优选5～5.5。
在本发明的一些实施方式中，所述活化溶液为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的磷酸盐缓冲溶液或2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲溶液；优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲溶液。2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲溶液其配制方法为本领域的常规方法，配制缓冲溶液满足上述的pH范围即可，例如2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲溶液的浓度可以为0.1～0.5mol/L。
在本发明的一些实施方式中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1：(0.2～1)。
在本发明的一些实施方式中，所述活化时间为10～60min。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，所述双键改性透明质酸凝胶与多巴胺进行接枝反应具体为，将所述双键改性透明质酸凝胶浸泡在多巴胺溶液中，进行接枝反应。
在本发明的一些实施方式中，所述多巴胺溶液的浓度为1～500mg/mL，优选为10～200mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述接枝反应的温度为10～50℃，时间为1～24h。
在本发明的一些实施方式中，所述活化溶液和多巴胺溶液的用量可以根据实际需要进行调整，以能完全浸泡双键改性透明质酸凝胶为宜，接枝反应结束后用水洗去未反应的多巴胺。
本发明的第三方面是提供所述多巴胺增强透明质酸凝胶在作为药物载体制备药物，或在制备组织修复医用材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明利用多巴胺对交联后的双键改性透明质酸凝胶进行二次增强，能够显著提高凝胶的机械强度；同时相较将多巴胺与透明质酸进行交联，结果得到不透明凝胶的相关技术，本发明能够显著提高凝胶的透明度，在将凝胶作为药物载体或组织修复医用材料时的方便观察与操作，综合性能明显提高。同时，本发明所用的制备原料具有良好的生物形容性和生物可降解性，不需要对多巴胺进行任何的预处理改性，制备方法简单，适合大规模工业生产，应用前景广阔。
附图说明
图1为实施例1的透明质酸和双键改性透明质酸的核磁共振谱图；
图2为实施例1的多巴胺增强透明质酸凝胶实物图；
图3是对比例1的双键改性透明质酸凝胶和实施例1的多巴胺增强透明质酸凝胶的溶胀率；
图4是对比例1的双键改性透明质酸凝胶和实施例1的多巴胺增强透明质酸凝胶的机械性能图；
图5是对比例1的双键改性透明质酸凝胶和实施例1的多巴胺增强透明质酸凝胶的透明度表征图。
具体实施方式
以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
一种多巴胺增强透明质酸凝胶，其制备方法包括如下步骤：
1)双键改性透明质酸的制备
将1g 10万分子量的透明质酸搅拌溶解于90mL混合溶剂中(DMF:水＝1:2，v:v)。充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用氢氧化钠溶液调节pH至8～9之间。缓慢滴加5mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜。将所得产物在乙醇中沉淀后离心，沉淀产物重新溶解于超纯水，使用透析袋透析5天后冻干，制得约10万分子量甲基丙烯酸酐改性透明质酸，即双键改性透明质酸。
2)双键改性透明质酸凝胶的制备
将双键改性透明质酸、LAP(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂)光引发剂溶解于水混合均匀，得到2％(w/v)的双键改性透明质酸、0.1％(w/v)LAP(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂)光引发剂的交联溶液，然后365nm紫外光照交联10s成双键改性透明质酸凝胶。
3)多巴胺增强透明质酸凝胶的制备
配制pH＝5.5，浓度0.2M的2-(N-吗啡啉)乙磺酸(MES)缓冲溶液。将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺质量比5:3溶解于MES缓冲溶液，得到活化溶液。
使步骤2)所得双键改性透明质酸凝胶在活化溶液中浸泡30min，活化溶液完全浸没双键改性透明质酸凝胶。配制100mg/mL的多巴胺/活化溶液，将活化后的双键改性透明质酸凝胶浸泡其中，37℃反应5h。反应结束后用超纯水洗去未反应的多巴胺，得到多巴胺增强透明质酸凝胶。所得多巴胺增强透明质酸凝胶为淡黄色透明凝胶，如图2所示。
步骤1)中的透明质酸原料和制得的双键改性透明质酸的核磁共振谱图见图1。从图1的透明质酸和双键改性透明质酸核磁共振图谱对比可知，双键改性透明质酸在5.5ppm和6.1ppm处有双键特征峰，说明步骤1)成功对透明质酸进行了双键改性。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：本对比例没有加入多巴胺对双键改性透明质酸凝胶进行接枝，即没有进行实施例1步骤3)的操作。
具体地，本对比例提供一种双键改性透明质酸凝胶，其制备方法包括如下步骤：
1)双键改性透明质酸的制备
将1g 10万分子量的透明质酸搅拌溶解于90mL混合溶剂中(DMF:水＝1:2，v:v)。充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用氢氧化钠溶液调节pH至8～9之间。缓慢滴加5mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜。将所得产物在乙醇中沉淀后离心，沉淀产物重新溶解于超纯水，使用透析袋透析5天后冻干，制得约10万分子量的甲基丙烯酸酐改性透明质酸，即双键改性透明质酸。
2)双键改性透明质酸凝胶的制备
将双键改性透明质酸、LAP(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂)光引发剂溶解于水中，涡旋混合使其成均一溶液，得到2％(w/v)的双键改性透明质酸、0.1％(w/v)LAP(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂)光引发剂的交联溶液，然后365nm紫外光照交联10s成凝胶。室温放置12h后备用。在PBS中漂洗3次，得到双键改性透明质酸凝胶。
性能测试
将实施例1制得的多巴胺增强透明质酸凝胶、对比例1制得的双键改性透明质酸凝胶进行性能测试。
1、溶胀性能
将实施例1多巴胺增强透明质酸凝胶和对比例1的双键透明质酸凝胶放入水中溶胀，得到平衡后得到二者的溶胀率如图3所示。从图3可以看出，未加入多巴胺的凝胶具有较大的溶胀率。
2、机械性能测试
凝胶的模量由万能力学实验机(Instron 5540A)测定。水凝胶脱模后为直径7mm，高度4mm的圆柱体。测试过程中压缩速率为2mm/min。应力-应变曲线线性区域处的斜率(10％～15％)定义为水凝胶的压缩模量。
附图4是对比例1的双键改性透明质酸凝胶和实施例1的多巴胺增强透明质酸凝胶的机械性能图。从图4可见，双键改性透明质酸凝胶的力学强度约为5.3kPa，多巴胺增强透明质酸凝胶的力学强度约为95kPa，力学强度提高6倍以上。
3、透光率测试
将实施例1的多巴胺增强透明质酸凝胶和对比例1的双键透明质酸凝胶在模具中制备成直径14mm，高3mm的圆片状。通过酶标仪扫描凝胶在400～700nm波长范围的吸光度，根据公式转换成透光率。测试结果如图5所示。从图5可以看出，在可见光范围内，多巴胺增强透明质酸凝胶的透光率相较双键透明质酸凝胶略有下降，但是仍然在90％以上，表现出高透明性质。
综上所述，本发明以改性天然生物材料大分子透明质酸为原料，通过甲基丙烯酸酐，紫外光照交联成凝胶后，通过多巴胺的接枝，将多巴胺π-π共轭交联及氢键作用引入水凝胶体系，得到新型透明的增强水凝胶。采用该方法制备的多巴胺增强透明质酸水凝胶具有力学性能显著增强且可调控、透明度高、生物相容性优异等特点；同时制备方法简单易行、能耗低、节省时间和材料、重复性好，所构建的多巴胺增强透明质酸水凝胶可以广泛应用于组织工程领域，如可用于作为药物载体或组织修复医用材料，具有良好的临床应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种多巴胺增强透明质酸凝胶，其特征在于，所述多巴胺增强透明质酸凝胶由以下制备方法制得：
1)双键改性透明质酸的制备：
将1g 10万分子量的透明质酸搅拌溶解于90mL的DMF与水的体积比为1:2的混合溶剂中，充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用氢氧化钠溶液调节pH至8～9之间，缓慢滴加5mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜，将所得产物在乙醇中沉淀后离心，沉淀产物重新溶解于超纯水，使用透析袋透析5天后冻干，制得约10万分子量甲基丙烯酸酐改性透明质酸，即双键改性透明质酸；
2)双键改性透明质酸凝胶的制备：
将双键改性透明质酸、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂光引发剂溶解于水混合均匀，得到2％质量体积分数的双键改性透明质酸、0.1％质量体积分数的苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂光引发剂的交联溶液，然后365nm紫外光照交联10s成双键改性透明质酸凝胶；
3)多巴胺增强透明质酸凝胶的制备：
配制pH＝5.5，浓度0.2M的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲溶液，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺质量比5:3溶解于所述缓冲溶液，得到活化溶液；使步骤2)所得双键改性透明质酸凝胶在活化溶液中浸泡30min，活化溶液完全浸没双键改性透明质酸凝胶，配制100mg/mL的多巴胺/活化溶液，将活化后的双键改性透明质酸凝胶浸泡其中，37℃反应5h，反应结束后用超纯水洗去未反应的多巴胺，得到多巴胺增强透明质酸凝胶。
2.权利要求1所述多巴胺增强透明质酸凝胶在作为药物载体制备药物，或在制备组织修复医用材料中的应用。
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