CN111592618A - 一种透明质酸水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种透明质酸水凝胶及其制备方法和应用。这种透明质酸水凝胶是由双键改性透明质酸与小分子交联剂经双键交联形成。这种透明质酸水凝胶的制备方法是将双键改性透明质酸、小分子交联剂和光引发剂进行光引发交联而得到的。本发明提供了一种小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶，其机械强度显著提升，溶胀性能大幅提升，综合性能明显提高，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，特别是涉及一种透明质酸水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶是一种在水中溶胀，并且可在高分子空隙中保留水分的网状聚合物，在生物材料领域有广泛应用。透明质酸(hyaluronic acid,HA)是一种在生物医用方面有着广泛应用的聚多糖，富阴离子且具有阻抗蛋白质粘附的性能。然而传统共价化学交联的双键透明质酸水凝胶机械性能弱，在外力作用下容易产生永久性破裂，严重限制了其在组织修复中的应用。如何解决现有传统化学交联水凝胶存在的问题，开发出一种力学性能增强的新型透明质酸水凝胶，成为了本领域研究者关注的热点课题。
发明内容
为了克服现有传统化学交联水凝胶存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶，本发明的目的之二在于提供这种透明质酸水凝胶的制备方法，本发明的目的之三在于提供这种透明质酸水凝胶的应用。
本发明的发明构思如下：小分子交联剂通常含有两个双键，在传统的凝胶构建方法，由于单体上只有一个双键，需要小分子交联剂在凝胶形成过程中作为桥梁，形成完整的化学交联网络结构，因此小分子交联剂在材料领域有较为重要的应用。本发明提出了一种小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶的构建方法，该方法通过引入小分子交联剂，能够显著提高透明质酸凝胶的机械性能和溶胀性能。所以，本发明通过凝胶网络的结构设计，引入小分子交联剂，开发出了力学性能增强的新型透明质酸水凝胶。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶，该水凝胶是由双键改性透明质酸与小分子交联剂经双键交联形成；小分子交联剂的结构式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，n＝1～5。
本发明所选用的小分子交联剂为含有双键的交联剂。优选的，式(Ⅰ)所示结构的小分子交联剂中，n＝1～2。在本发明一些优选的具体实施方式中，小分子交联剂选自N,N’-乙烯基双丙烯酰胺和N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)中的至少一种。
这种透明质酸水凝胶中，双键交联是指碳碳双键交联。
优选的，这种透明质酸水凝胶中，双键改性透明质酸为烯基酸酐改性透明质酸；进一步优选的，双键改性透明质酸为甲基丙烯酸酐改性透明质酸。甲基丙烯酸酐改性透明质酸是由透明质酸和甲基丙烯酸酐制备而成。
本发明还提供了上述小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶的制备方法。
一种透明质酸水凝胶的制备方法，是将双键改性透明质酸、小分子交联剂和光引发剂进行光引发交联，得到上述的透明质酸水凝胶。
优选的，这种透明质酸水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)将双键改性透明质酸、小分子交联剂、光引发剂和水混合，得到水凝胶前体溶液；
2)将水凝胶前体溶液转移至模具，在紫外光照下进行交联反应，形成透明质酸水凝胶。
优选的，这种制备方法步骤1)所述的水凝胶前体溶液中，双键改性透明质酸的浓度为5mg/mL～30mg/mL；进一步优选的，双键改性透明质酸的浓度为8mg/mL～20mg/mL。
优选的，这种制备方法步骤1)所述的水凝胶前体溶液中，光引发剂的质量浓度为0.02％～0.1％；进一步优选的，光引发剂的质量浓度为0.05％～0.08％。
优选的，这种制备方法中，光引发剂选自苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(光引发剂LAP)、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮(光引发剂2959)中的至少一种。在本发明一些优选的具体实施方式中，光引发剂选用LAP。
优选的，这种制备方法步骤1)中，小分子交联剂的用量为双键改性透明质酸质量的0.3％～20％；进一步优选的，小分子交联剂的用量为双键改性透明质酸质量的0.5％～10％。
这种制备方法步骤1)中，水凝胶前体溶液各组分的浓度均是指在溶液中的最终浓度。
优选的，这种制备方法步骤1)中，混合是在避光条件下进行。
优选的，这种制备方法步骤2)中，紫外光的波长范围为350nm～380nm；进一步优选的，紫外光的波长范围为360nm～370nm。
优选的，这种制备方法步骤2)中，交联反应的温度为20℃～30℃，交联反应的时间为5秒～30秒。交联反应可以在室温下进行。
优选的，这种制备方法步骤2)中，交联的方法为共价键交联。
本发明还提供了上述小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶的应用。
一种上述透明质酸水凝胶作为药物载体或组织修复医用材料的应用。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶，其机械强度显著提升，溶胀性能大幅提升，综合性能明显提高，应用前景广阔。
具体来说，本发明提供的小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶的制备方法，是一种大分子网络双键结合小分子引发剂双键化学交联的方法。所用的制备原料具有良好的生物形容性和生物可降解性，得到的水凝胶力学性能显著增强，综合性能好，可以作为药物载体或组织修复医用材料。
附图说明
图1是实施例1的透明质酸和双键改性透明质酸的核磁共振谱图；
图2是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1BIS增强凝胶在水中溶胀率的体积变化比率图；
图3是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1BIS增强凝胶的机械性能图；
图4是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1BIS增强凝胶的红外光谱图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例和对比例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有技术方法得到。除非特别说明，试验或测试方法均为本领域的常规方法。
实施例1
1、双键改性透明质酸的制备
将1g透明质酸搅拌溶解于90mL混合溶剂中(DMF30mL，水60mL)。充分溶解后，冰降温至4℃，用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8～9之间。缓慢滴加3.7mL甲基丙烯酸酐，在冰水浴中搅拌过夜。该反应需将pH值稳定在8～9之间。将反应后的溶液倒入500mL无水乙醇中，使MA-HA(甲基丙烯酸酐改性透明质酸)沉淀完全后离心，沉淀产物重新溶解，通过分子量14000的透析袋透析，透析5天后冻干，制得甲基丙烯酸酐改性透明质酸。
2、小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶的制备
将2％(w/v，20mg/mL)的双键改性透明质酸水溶液，0.2％的BIS(N,N’-亚甲基双丙烯酰胺)，0.05％(w/v，0.5mg/mL)的LAP(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂)光引发剂，涡旋混合使其成均一溶液。365nm紫外光照交联5s(秒)成凝胶。室温放置12h。
本例透明质酸原料和制得的双键改性透明质酸的核磁共振谱图见附图1。从图1的透明质酸和双键改性透明质酸核磁共振图谱对比可知，双键改性透明质酸在5.5ppm和6.1ppm处有双键特征峰。
实施例2
1、双键改性透明质酸的制备
本例双键改性透明质酸的制备方法与实施例1的相同。
2、小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶的制备
将2％(w/v，20mg/mL)的双键改性透明质酸水溶液，0.1％的N,N’-乙烯基双丙烯酰胺，0.08％(w/v，0.8mg/mL)的LAP(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂)光引发剂，涡旋混合使其成均一溶液。365nm紫外光照交联5s(秒)成凝胶。室温放置12h。
对比例1
1、双键改性透明质酸的制备
本例双键改性透明质酸的制备方法与实施例1的相同。
2、双键改性透明质酸凝胶的制备
将2％(w/v，20mg/mL)双键改性透明质酸水溶液，0.05％(w/v，0.5mg/mL)的LAP光引发剂，涡旋混合使其成均一溶液。365nm紫外光照交联5s成凝胶。室温放置12h后备用。
性能测试
将实施例1制得的小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶和对比例1制得的透明质酸凝胶进行性能测试。
1、溶胀对比
将实施例1小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶和对比例1双键透明质酸凝胶在水中溶胀。附图2是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶(BIS-透明质酸凝胶)在水中溶胀的体积变化比率图。从图2可见，双键改性透明质酸凝胶在水中显著溶胀，而小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶的体积溶胀较小。
2、机械性能测试
水凝胶的模量由万能力学实验机(Instron 5540A)测定。水凝胶脱模后为直径8mm，高度4mm的圆柱体。测试过程中压缩速率为2mm/min。应力-应变曲线线性区域处的斜率(15-25％)定义为水凝胶的压缩模量。
附图3是对比例1双键改性透明质酸凝胶(HA)和实施例1小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶(HA-BIS)的机械性能图。从图3可见，双键改性透明质酸凝胶的力学强度约为5.5kPa，小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶的力学强度约为15kPa，力学强度提高到3倍。
3、红外光谱测试
水凝胶冻干后的红外光谱由红外光谱仪(Nicolet iS10，Thermo Scientific)测定。测试过程中波数扫描范围为4000-400cm-1。
附图4是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶(Bis-透明质酸)的红外光谱扫描图。从图4对比发现，小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶上有明显的酰胺键吸收峰。
经过性能测试结果可知，实施例1制得的这种小分子交联剂增强的透明质酸水凝胶与对比例1的双键改性透明质酸凝胶相比，其机械强度更高，综合性能相对更优。
综上所述，本发明以改性天然生物材料大分子多糖和小分子交联剂为原料，通过甲基丙烯酸酐修饰大分子透明质酸，引入小分子交联剂，紫外光照交联成凝胶。采用该方法制备的水凝胶具有成胶速度极快、力学性能显著增强且可调控、生物相容性优异等特点。该制备方法简单易行、节省时间、重复性好。本发明所构建的水凝胶可以广泛应用于组织工程领域，如可用于作为药物载体或组织修复医用材料，具有良好的临床应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种透明质酸水凝胶，其特征在于：所述水凝胶是由双键改性透明质酸与小分子交联剂经双键交联形成；所述小分子交联剂的结构式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，n＝1～5。
2.根据权利要求1所述的一种透明质酸水凝胶，其特征在于：所述双键改性透明质酸为烯基酸酐改性透明质酸。
3.一种透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：是将双键改性透明质酸、小分子交联剂和光引发剂进行光引发交联，得到权利要求1或2所述的透明质酸水凝胶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将双键改性透明质酸、小分子交联剂、光引发剂和水混合，得到水凝胶前体溶液；
2)将水凝胶前体溶液转移至模具，在紫外光照下进行交联反应，形成透明质酸水凝胶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)的水凝胶前体溶液中，双键改性透明质酸的浓度为5mg/mL～30mg/mL，光引发剂的质量浓度为0.02％～0.1％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述光引发剂选自苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，小分子交联剂的用量为双键改性透明质酸质量的0.3％～20％。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，紫外光的波长范围为350nm～380nm。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，交联反应的温度为20℃～30℃，交联反应的时间为5秒～30秒。
10.一种权利要求1或2所述透明质酸水凝胶作为药物载体或组织修复医用材料的应用。
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