CN105770983A - 一种透明质酸生物粘合剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物粘合剂的制备方法,特别是一种透明质酸生物粘合剂的制备方法,属于生物材料制备技术领域。本发明是通过在冷冻干燥法制得的无定型透明质酸分子链上接枝烯基基团,经溶解、混合制备得到的生物粘合剂。本发明采用混合溶剂环境下的冷冻干燥工艺,大大破坏透明质酸的晶型结构,形成无定型结构的透明质酸分子,使得透明质酸的接枝率大大提高,完全克服因接枝率低下引起的紫外固化速度缓慢、形成的凝胶强度差的问题。本发明方法制得的生物粘合剂在紫外光的照射下迅速凝胶,且凝胶安全、生物相容性好、可完全降解吸收。本发明制备方法简单、成本低,易工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物粘合剂的制备方法,特别是一种透明质酸生物粘合剂的制备方法,属于生物材料的制备技术领域。
背景技术
生物粘合剂是一种用于防止组织粘连、止血、手术中防止空气和体液泄漏的生物医学材料,其使用可替代传统复杂耗时的外科手术缝合,起到快速封闭创面、避免创面感染、有效减轻瘢痕的效果。
目前,临床上使用较多的是氰基丙烯酸酯类粘合剂、纤维蛋白类粘合剂等。中国专利公开号为CN104958781A,公开日为2015年10月7日,发明名称为“一种化学医用粘合剂组合物及其制备方法”公开了氰基丙烯酸酯粘合剂的制备方法;中国专利公开号为CN101352581A,公开日为2009年1月28日,发明名称为“关节软骨修复移植物固定用粘合剂及人纤维蛋白原在制备该粘合剂中的应用”等公开了纤维蛋白类粘合剂的制造方法。然而,这些粘合剂仍然存在各种不足之处。氰基丙烯酸酯类粘合剂虽然能在常温下迅速固化,但是在其使用过程中因聚合反应产生的热量会对机体组织造成一定程度的灼伤、组织相容性差造成创面愈合效果差等问题;纤维蛋白类粘合剂虽然具有良好的生物相容性和可降解性,但是因其来源为异体的人或动物血清而可能存在潜在的病毒感染风险,其临床使用的安全性受到广泛关注。
发明内容
针对上述问题,本发明的目的在于提供一种安全、生物相容好、可降解吸收的生物粘合剂的制备方法。
为了实现上述目的,其技术方案如下,一种透明质酸生物粘合剂的制备方法,所述制备方法按以下步骤进行:
a.糊状无定型透明质酸的制备
将透明质酸和非质子溶剂置于去离子水中,透明质酸与去离子水质量体积比为1:10~200,非质子溶剂与去离子水体积比为1:10~50,室温下搅拌1~24小时,将透明质酸、非质子溶剂、去离子水形成的溶液在温度为-10~-50℃、压强为50~200Pa条件下,干燥24~72小时,得到糊状无定型透明质酸;
b.马来酰化透明质酸的制备
将由步骤a得到的糊状无定型透明质酸和马来酸酐置于非质子溶剂中,糊状无定型透明质酸与非质子溶剂质量体积比为1:5~200,糊状无定型透明质酸分子链上羟基与马来酸酐的酸酐基摩尔比为1:0.1~20,室温下搅拌均匀,在25~80℃条件下反应,反应时间为12~48小时,反应结束后,在糊状无定型透明质酸、马来酸酐、非质子溶剂的混合溶液中加入1mol/L的NaHCO3溶液,调整混合溶液的pH至7-8,将混合溶液进行透析,透析时间为2天,形成马来酰化透明质酸溶液,将马来酰化透明质酸溶液在温度为-50℃、压强为1~20Pa条件下,冷冻干燥24~72小时,得到摩尔取代度为0.3~0.8的马来酰化透明质酸;
c.透明质酸生物粘合剂的制备
将由步骤b得到的马来酰化透明质酸与紫外光引发剂、磷酸盐缓冲溶液按照质量百分比分别为:
马来酰化透明质酸1~8%
光引发剂0.05~0.1%
磷酸盐缓冲溶液91.9~98.95%
的比例,室温下混合均匀,得到粘度为5000~500000cps的透明质酸生物粘合剂。
所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种。
所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮或1-羟基环己基苯基甲酮或2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮中的一种。
所述磷酸盐缓冲溶液为pH为7.0~7.4的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液或K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中的一种。
由于采用以上技术方案,本发明的一种透明质酸生物粘合剂的制备方法其有益技术效果是:
(1)本发明的制备方法中采用混合溶剂环境下的冷冻干燥工艺,大大破坏透明质酸的晶型结构,使得透明质酸的接枝率大大提高,完全克服因接枝率低下引起的紫外固化速度缓慢、形成的凝胶强度差的问题。
(2)本发明的制备方法中采用的是安全、生物相容性好、可完全降解吸收的天然高分子,使得制得的生物粘合剂具备安全、生物相容、可降解吸收的特点。本发明制备方法简单、成本低,易工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明一种透明质酸生物粘合剂作进一步详细描述。
一种透明质酸生物粘合剂的制备方法,所述制备方法按以下步骤进行:
a.糊状无定型透明质酸的制备
将透明质酸和非质子溶剂置于去离子水中,透明质酸与去离子水质量体积比为1:10~200,非质子溶剂与去离子水体积比为1:10~50,室温下搅拌1~24小时,将透明质酸、非质子溶剂、去离子水形成的溶液在温度为-10~-50℃、压强为50~200Pa条件下,干燥24~72小时,得到糊状无定型透明质酸,所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种。
透明质酸是一种由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡糖为双糖单元组成的直链型高分子多糖,具有良好的生物相容性与生物可降解性。作为人体组织细胞外基质的主要成分之一,透明质酸能与多种细胞受体相互作用,以此促进细胞的黏附、迁移与生长,且在体内可被透明质酸酶降解为氨基葡萄糖被人体吸收,从而使得透明质酸在皮肤、软骨、神经等组织工程支架领域具有广泛的应用前景。
透明质酸分子链上具有自由羧基和羟基,可以按照分子设计用途进行各种接枝反应,然而,由于其分子内和分子间存在强的氢键作用力,致使透明质酸分子链排列较为规整,形成较高程度的结晶区,不利于反应试剂的进入,反应程度低下。因此,透明质酸在进行反应的时候,尤其是透明质酸以固体的形式进行固-液体系反应时,要尽可能的破坏晶区,使得反应试剂基团与透明质酸分子链上反应基团相互接触,从而提高反应几率。
本发明中将透明质酸置于非质子溶剂与去离子水的混合溶剂中,搅拌至完全溶解。混合溶剂中的去离子水是透明质酸的良溶剂,通过控制透明质酸、非质子溶剂与去离子水的比例,可以保证透明质酸处于完全溶解的状态下,且透明质酸的分子链呈现伸展状态,分子链上羟基基团完全被溶剂分子包围。整个溶液体系在温度为-10~-50℃、压强为50~200Pa条件下,冷冻干燥24~72小时,溶液体系中的去离子水分子完全升华离开,而非质子溶剂由于高沸点、难挥发的特点,得以保留在透明质酸分子链之间,此时透明质酸分子链上羟基基团被非质子溶剂包围,因而得到含有非质子溶剂的无定型结构的透明质酸糊状物。
b.马来酰化透明质酸的制备
将由步骤a得到的糊状无定型透明质酸和马来酸酐置于非质子溶剂中,糊状无定型透明质酸与非质子溶剂质量体积比为1:5~200,糊状无定型透明质酸分子链上羟基与马来酸酐的酸酐基摩尔比为1:0.1~20,室温下搅拌均匀,在25~80℃条件下反应,反应时间为12~48小时,反应结束后,在糊状无定型透明质酸、马来酸酐、非质子溶剂的混合溶液中加入1mol/L的NaHCO3溶液,调整混合溶液的pH至7-8,将混合溶液进行透析,透析时间为2天,形成马来酰化透明质酸溶液,将马来酰化透明质酸溶液在温度为-50℃、压强为1~20Pa条件下,冷冻干燥24~72小时,得到摩尔取代度为0.3~0.8的马来酰化透明质酸,所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种。
在非质子溶剂中,透明质酸与马来酸酐之间的反应属于固液体系反应。经步骤a处理过的透明质酸此时处于无定型态,分子链内、分子链间充斥着非质子溶剂,当马来酸酐加入后,马来酸酐分子会在非质子溶剂的帮助下,迅速扩散至透明质酸的分子链上羟基基团处,大大提高其碰撞几率,因而反应程度能大大提高。通过酰化反应,透明质酸分子链上引入了光活性基团烯酰基,可以使得水溶性的马来酰化透明质酸在紫外光的照射下能发生光交联反应,得到交联的凝胶。步骤b中,通过控制透明质酸的羟基与马来酸酐的酸酐基的摩尔比以及反应条件,来实现透明质酸的羟基上定位取代,且实现马来酰化基团的取代度在0.3~0.8范围内,保证马来酰化透明质酸具有高的双键含量,一方面保证下一步在紫外光照下具有高的交联速率,能迅速凝胶,另外一方面保证下一步在紫外光照下具有高的交联密度,形成的凝胶强度好。因此,选择合适的摩尔比为:1:0.1~20;选择合适的反应条件为:温度25~80℃,反应时间12~48小时。这里的非质子溶剂是该酰化反应的促进剂和良溶剂,可促进该反应的进行以及反应产物的溶解。
c.透明质酸生物粘合剂的制备
将由步骤b得到的马来酰化透明质酸与紫外光引发剂、磷酸盐缓冲溶液按照质量百分比分别为:
马来酰化透明质酸1~8%
光引发剂0.05~0.1%
磷酸盐缓冲溶液91.9~98.95%
的比例,室温下混合均匀,得到粘度为5000~500000cps的透明质酸生物粘合剂,所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮或1-羟基环己基苯基甲酮或2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮中的一种,所述磷酸盐缓冲溶液为pH为7.0~7.4的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液或K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中的一种。
本专利中制备的生物粘合剂,是粘度为5000~500000cps的溶液,溶液粘度过高,流动性较差,不便于挤出使用;溶液粘度过低,塑型困难,不便于在伤口处集中固化。该生物粘合剂在波长为320-480nm、光强为5~20mW/cm2紫外光下照射5~60s,可迅速由液态形成凝胶态。凝胶粘结强度达到1.0MPa以上,压缩强度达到0.8MPa以上,且富有弹性。该凝胶能完全降解吸收,当其用于封闭伤口时,无需去除,避免给伤口造成二次损伤。
具体实施例
实施例1
称取透明质酸5g,加入到50mL去离子水中,加入5mL二甲基甲酰胺,室温下搅拌1小时,将溶液置于-10℃、压强为50Pa条件下,干燥24小时,得到糊状无定型透明质酸。称取糊状无定型透明质酸4g、马来酸酐0.41g加入到20mL二甲基甲酰胺中,室温下搅拌均匀,在25℃条件下反应12小时,反应结束后,加入1mol/L的NaHCO3溶液,调整混合溶液的pH至7-8,将混合溶液进行透析,透析时间为2天,将透析液在温度为-50℃、压强为1Pa条件下,冷冻干燥24小时,得到摩尔取代度为0.3的马来酰化透明质酸。
称取马来酰化透明质酸1g、2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮0.05g,加入到98.95gpH为7.0的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液中,室温下混合均匀,得到粘度为5000cps的透明质酸生物粘合剂。
实施例2
称取透明质酸5g,加入到1000mL去离子水中,加入20mL二甲基乙酰胺,室温下搅拌24小时,将溶液置于-50℃、压强为200Pa条件下,干燥72小时,得到糊状无定型透明质酸。称取糊状无定型透明质酸4g、马来酸酐82.79g加入到800mL二甲基乙酰胺中,室温下搅拌均匀,在80℃条件下反应48小时,反应结束后,加入1mol/L的NaHCO3溶液,调整混合溶液的pH至7-8,将混合溶液进行透析,透析时间为2天,将透析液在温度为-50℃、压强为20Pa条件下,冷冻干燥72小时,得到摩尔取代度为0.8的马来酰化透明质酸。
称取马来酰化透明质酸4g、1-羟基环己基苯基甲酮0.05g,加入到45.95gpH为7.4的K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中,室温下混合均匀,得到粘度为500000cps的透明质酸生物粘合剂。
实施例3
称取透明质酸5g,加入到500mL去离子水中,加入20mL二甲基亚砜,室温下搅拌12小时,将溶液置于-25℃、压强为100Pa条件下,干燥48小时,得到糊状无定型透明质酸。称取糊状无定型透明质酸4g、马来酸酐41.40g加入到400mL二甲基亚砜中,室温下搅拌均匀,在50℃条件下反应24小时,反应结束后,加入1mol/L的NaHCO3溶液,调整混合溶液的pH至7-8,将混合溶液进行透析,透析时间为2天,将透析液在温度为-50℃、压强为10Pa条件下,冷冻干燥48小时,得到摩尔取代度为0.5的马来酰化透明质酸。
称取马来酰化透明质酸4g、2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮0.07g,加入到95.93gpH为7.2的K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中,室温下混合均匀,得到粘度为100000cps的透明质酸生物粘合剂。
Claims (4)
1.一种透明质酸生物粘合剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法按以下步骤进行:
a.糊状无定型透明质酸的制备
将透明质酸和非质子溶剂置于去离子水中,透明质酸与去离子水质量体积比为1:10~200,非质子溶剂与去离子水体积比为1:10~50,室温下搅拌1~24小时,将透明质酸、非质子溶剂、去离子水形成的溶液在温度为-10~-50℃、压强为50~200Pa条件下,干燥24~72小时,得到糊状无定型透明质酸;
b.马来酰化透明质酸的制备
将由步骤a得到的糊状无定型透明质酸和马来酸酐置于非质子溶剂中,糊状无定型透明质酸与非质子溶剂质量体积比为1:5~200,糊状无定型透明质酸分子链上羟基与马来酸酐的酸酐基摩尔比为1:0.1~20,室温下搅拌均匀,在25~80℃条件下反应,反应时间为12~48小时,反应结束后,在糊状无定型透明质酸、马来酸酐、非质子溶剂的混合溶液中加入1mol/L的NaHCO3溶液,调整混合溶液的pH至7-8,将混合溶液进行透析,透析时间为2天,形成马来酰化透明质酸溶液,将马来酰化透明质酸溶液在温度为-50℃、压强为1~20Pa条件下,冷冻干燥24~72小时,得到摩尔取代度为0.3~0.8的马来酰化透明质酸;
c.透明质酸生物粘合剂的制备
将由步骤b得到的马来酰化透明质酸与紫外光引发剂、磷酸盐缓冲溶液按照质量百分比分别为:
马来酰化透明质酸1~8%
光引发剂0.05~0.1%
磷酸盐缓冲溶液91.9~98.95%
的比例,室温下混合均匀,得到粘度为5000~500000cps的透明质酸生物粘合剂。
2.根据权利要求1所述的一种透明质酸生物粘合剂的制备方法,其特征在于:所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种透明质酸生物粘合剂的制备方法,其特征在于:所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮或1-羟基环己基苯基甲酮或2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种透明质酸生物粘合剂的制备方法,其特征在于:所述磷酸盐缓冲溶液为pH为7.0~7.4的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液或K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中的一种。
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Granted publication date: 20190219 |