CN111286045A - 一种多酚类物质氢键增强水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多酚类物质氢键增强水凝胶，是由多酚类物质与富含羟基的水凝胶通过氢键交联形成。这种多酚类物质氢键增强水凝胶的制备方法包括以下步骤：1)将富含羟基的水凝胶基质进行交联，得到凝胶；2)将凝胶浸泡在多酚类物质的碱性溶液中，进行交联反应可得。这种多酚类物质氢键增强水凝胶可以作为药物载体或组织修复医用材料。本发明这种多酚类物质氢键增强水凝胶的机械强度显著提升，降解速率大幅度下降，综合性能明显提高，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，特别是涉及一种多酚类物质氢键增强水凝胶。
背景技术
水凝胶是一种在水中溶胀，并且可在高分子空隙中保留水分的网状聚合物，在生物材料领域有广泛应用。但是，传统共价化学交联的水凝胶机械性能弱，在外力作用下容易产生永久性破裂，而且它们内部的网络交联结构单一，因此严重限制了水凝胶在组织修复中的应用。
传统化学交联水凝胶的力学性能差主要源于凝胶网络内缺乏相应的能量耗散机制，而导致网络对于裂纹的扩展具有很低的阻抗性。因为在外力加载下，水凝胶网络中的交联结构会发生破坏，产生裂纹，能量会聚集在裂纹尖端得不到耗散，导致裂纹的扩展直至整个水凝胶网络的破裂。
发明内容
为了克服现有传统化学交联水凝胶存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种多酚类物质氢键增强水凝胶，本发明的目的之二在于提供这种多酚类物质氢键增强水凝胶的制备方法，本发明的目的之三在于提供这种多酚类物质氢键增强水凝胶的应用。
本发明的发明构思如下：多酚类物质是植物次生代谢物中的一个大类，在各种植物中广泛存在。多酚类物质是一类含有酚羟基基团的物质统称，因为含有大量的羟基，容易与富含羟基的单体/聚合物形成交联网络结构，在材料领域有较为重要的应用。为克服传统化学交联水凝胶的力学性能差的问题，本发明提出的一种多酚类物质氢键增强水凝胶的方法。该方法有多酚类分子间π-π共轭增强，以及多酚类分子与单体/聚合物间氢键交联增强的双重作用机制，能够显著提高凝胶的机械性能。且由于多酚类物质的抗氧化作用，能够大幅度降低凝胶的降解速率。所以，本发明通过凝胶网络的结构设计，引入能量耗散的第二重氢键交联网络，开发出了力学性能优异的新型水凝胶。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种多酚类物质氢键增强水凝胶，该水凝胶是由多酚类物质与富含羟基的水凝胶通过氢键交联形成。
优选的，这种多酚类物质氢键增强水凝胶中，多酚类物质选自多巴胺、单宁酸、没食子酸中的至少一种。在本发明一些优选的具体实施方式中，多酚类物质选用单宁酸。
这种多酚类物质氢键增强水凝胶中，富含羟基的水凝胶是指通过化学交联或者物理交联已经成型的水凝胶。优选的，富含羟基的水凝胶选自聚乙烯醇水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮水凝胶、聚乙二醇水凝胶、双键改性透明质酸水凝胶、海藻酸钠水凝胶、氧化改性葡聚糖水凝胶、双键改性明胶水凝胶中的至少一种。
本发明提供了一种上述多酚类物质氢键增强水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)将富含羟基的水凝胶基质进行交联，得到凝胶；
2)将凝胶浸泡在多酚类物质的碱性溶液中，交联反应，得到多酚类物质氢键增强水凝胶。
这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤1)中，水凝胶基质含有大量羟基活性基团，优选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、双键改性透明质酸、海藻酸钠、氧化改性葡聚糖、双键改性明胶中的至少一种；进一步优选的，富含羟基的水凝胶基质选自双键改性透明质酸、海藻酸钠中的至少一种。
这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤1)中，交联的方法可以是共价键交联，或者是非共价键交联。优选的，步骤1)中，交联的方法选自氢键交联、希夫碱键交联、双键交联、巯基-双键交联、离子交联中的至少一种。其中，双键交联是指碳碳双键交联。
优选的，这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤1)中，得到的凝胶为双键改性透明质酸凝胶或海藻酸钠凝胶。在本发明一些优选的具体实施方式中，双键改性透明质酸凝胶为甲基丙烯酸酐改性透明质酸凝胶。
优选的，这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤2)中，多酚类物质的碱性溶液中多酚类物质的浓度为0.5mg/mL～100mg/mL；进一步优选的，多酚类物质的碱性溶液中多酚类物质的浓度为2mg/mL～50mg/mL。
这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤2)中，多酚类物质的碱性溶液为弱碱性溶液，多酚类物质的碱性溶液的pH值范围优选为大于7且小于或等于9；进一步优选的，多酚类物质的碱性溶液pH值大于或等于7.4且小于或等于8.5。
优选的，这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤2)中，碱性溶液为选自三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液；进一步优选的，碱性溶液为选自三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液。三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液即三羟甲基氨基甲烷-盐酸盐缓冲溶液，其配制方法为本领域的常规方法，配制得到的三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液满足上述的pH范围即可。在本发明一些优选的具体实施方式中，可配制浓度为0.1mol/L的三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液。
这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤2)中，多酚类物质的碱性溶液的用量可以根据实际需要进行调整，以能完全浸泡凝胶为宜。
优选的，这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤2)中，交联反应为避光交联反应。
优选的，这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤2)中，交联反应的温度为20℃～30℃，交联反应的时间为3天～5天。
在本发明一些优选的具体实施方式中，步骤2)的交联反应是在室温下避光震荡反应4天。
优选的，这种多酚类物质氢键增强水凝胶制备方法的步骤2)中，在交联反应后还包括将水凝胶产物用磷酸盐缓冲溶液漂洗的步骤。
本发明还提供了一种上述多酚类物质氢键增强水凝胶作为药物载体或组织修复医用材料的应用。
本发明的有益效果是：
本发明这种多酚类物质氢键增强水凝胶的机械强度显著提升，降解速率大幅度下降，综合性能明显提高，应用前景广阔。
具体来说：本发明提供的这种多酚类物质氢键增强水凝胶的制备方法，是一种对富含羟基的水凝胶的后处理二次增强的方法。所用的制备原料具有良好的生物形容性和生物可降解性，得到的水凝胶力学性能显著增强，降解速率大幅下降，综合性能好，可以作为药物载体或组织修复医用材料。
附图说明
图1是实施例1的透明质酸和双键改性透明质酸的核磁共振谱图；
图2是对比例1双键改性透明质酸凝胶溶胀前、对比例1双键改性透明质酸凝胶溶胀后以及实施例1制得单宁酸增强凝胶溶胀后的宏观图；
图3是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1单宁酸增强凝胶在水中溶胀的体积变化比率图；
图4是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1单宁酸增强凝胶的机械性能图；
图5是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1单宁酸增强凝胶在透明质酸酶中的降解行为图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例和对比例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有技术方法得到。除非特别说明，试验或测试方法均为本领域的常规方法。
实施例1
1、双键改性透明质酸的制备
将1g透明质酸搅拌溶解于100mL混合溶剂中(DMF:水＝1:2，v:v)。充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用5M(mol/L)氢氧化钠溶液调节pH至8～9之间。缓慢滴加3.7mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜，维持pH值稳定在8～9之间。将反应后的溶液倒入1L无水乙醇中，在4℃下静置过夜，使MA-HA(甲基丙烯酸酐-透明质酸)沉淀完全。离心，沉淀产物重新溶解于超纯水，通过分子量14000的透析袋透析，每4小时换水，透析5天后冻干，制得甲基丙烯酸酐改性透明质酸，即双键改性透明质酸。
2、单宁酸增强透明质酸水凝胶的制备
将2％(w/v)的双键改性透明质酸水溶液，0.05％(w/v)的LAP(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂)光引发剂，涡旋混合使其成均一溶液。紫外光照交联10s(秒)成凝胶。室温放置12h后备用。
配制pH＝8.5，浓度0.1M的Tris缓冲溶液。配制10mg/mL的单宁酸/Tris溶液，将制备的凝胶浸泡其中，室温避光震荡4天。取出后用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)漂洗3次，得到单宁酸增强透明质酸凝胶。
本例透明质酸原料和制得的双键改性透明质酸的核磁共振谱图见附图1。从图1的透明质酸和双键改性透明质酸核磁共振图谱对比可知，双键改性透明质酸在5.5ppm和6.1ppm处有双键特征峰。
实施例2
1、海藻酸钠水凝胶的制备
配制5％(w/v)海藻酸钠水溶液。配制一定浓度(如10mmol/L)的氯化钙溶液，逐滴加入到海藻酸钠水溶液中直至凝胶成型。室温放置2h备用。
2、单宁酸增强海藻酸钠凝胶的制备方法
配制pH＝8.5，浓度0.1M的Tris缓冲溶液。配制10mg/mL的单宁酸/Tris溶液，将制备的凝胶浸泡其中，室温避光震荡4天。取出后用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)漂洗3次，得到单宁酸增强海藻酸钠凝胶。
对比例1
1、双键改性透明质酸的制备
将1g透明质酸搅拌溶解于100mL混合溶剂中(DMF:水＝1:2，v:v)。充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用5M氢氧化钠调节pH至8～9之间。缓慢滴加3.7mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜，维持pH值稳定在8～9之间。将反应后的溶液倒入1L无水乙醇中，在4℃下静置过夜，使MA-HA沉淀完全。离心，沉淀产物重新溶解于超纯水，通过分子量14000的透析袋透析，每4小时换水，透析5天后冻干，制得甲基丙烯酸酐改性透明质酸，即双键改性透明质酸。
2、双键改性透明质酸凝胶的制备
将2％(w/v)双键改性透明质酸水溶液，0.05％(w/v)的LAP光引发剂，涡旋混合使其成均一溶液。紫外光照交联10s成凝胶。室温放置12h后备用。在PBS中漂洗3次，得到双键改性透明质酸凝胶。
性能测试
将实施例1制得的单宁酸增强透明质酸凝胶和对比例1制得的透明质酸凝胶进行性能测试。
1、溶胀对比
将实施例1单宁酸增强透明质酸凝胶和对比例1双键透明质酸凝胶在水中溶胀，附图2是对比例1双键改性透明质酸凝胶溶胀前、对比例1双键改性透明质酸凝胶溶胀后以及实施例1单宁酸增强凝胶溶胀后的宏观图。经过单宁酸增强的水凝胶由透明变成棕色，体积变小，表面有单宁酸π-π共轭自聚合及氢键交联存在。
2、溶胀体积变化
附图3是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1单宁酸增强凝胶在水中溶胀的体积变化比率图。从图3可见，双键改性透明质酸凝胶在水中显著溶胀，而单宁酸增强凝胶的体积溶胀不明显。
3、机械性能测试
水凝胶的模量由万能力学实验机(Instron 5540A)测定。水凝胶脱模后为直径8mm，高度6mm的圆柱体。测试过程中压缩速率为2mm/min。应力-应变曲线线性区域处的斜率(2-3％)定义为水凝胶的压缩模量。
附图4是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1单宁酸增强凝胶的机械性能图。从图4可见，双键改性透明质酸凝胶的力学强度约为6kPa，单宁酸增强凝胶的力学强度约为40kPa，力学强度提高6倍以上。
3、降解性能测试
将水凝胶用50U/mL的透明质酸酶孵育，37℃下PBS中分别孵育至16天。在每个时间点将水凝胶取出，滤纸擦干表面残液后称重Wt，测试前水凝胶的质量记为W0。水凝胶随时间变化的质量分数百分比通过以下方程计算得到：WL＝Wt/W0×100％。
附图5是对比例1双键改性透明质酸凝胶和实施例1单宁酸增强凝胶在透明质酸酶中的降解行为图。图5中的透明质酸凝胶即为双键改性透明质酸凝胶。从图5可见，经过单宁酸增强的水凝胶可以显著降低水凝胶的降解速率。
经过性能测试结果可知，实施例1制得的这种多酚类物质氢键增强的水凝胶与对比例1的双键改性透明质酸凝胶相比，其机械强度更高，降解速率更低，综合性能相对更优。
综上所述，本发明以改性天然生物材料大分子多糖和改性明胶为原料，通过甲基丙烯酸酐修饰大分子多糖和明胶，紫外光照交联成凝胶后，通过多酚类物质的弱碱性溶液浸泡，将氢键交联与π-π共轭交联引入水凝胶体系，得到新型增强水凝胶。采用该方法制备的多酚/多糖/明胶水凝胶具有力学性能显著增强且可调控、降解速率显著降低、生物相容性优异等特点。该制备方法简单易行、能耗低、节省时间和材料、重复性好，所构建的多酚/多糖/明胶水凝胶可以广泛应用于组织工程领域，如可用于作为药物载体或组织修复医用材料，具有良好的临床应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种多酚类物质氢键增强水凝胶，其特征在于：所述水凝胶是由多酚类物质与富含羟基的水凝胶通过氢键交联形成。
2.根据权利要求1所述一种多酚类物质氢键增强水凝胶，其特征在于：所述多酚类物质选自多巴胺、单宁酸、没食子酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述一种多酚类物质氢键增强水凝胶，其特征在于：所述富含羟基的水凝胶选自聚乙烯醇水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮水凝胶、聚乙二醇水凝胶、双键改性透明质酸水凝胶、海藻酸钠水凝胶、氧化改性葡聚糖水凝胶、双键改性明胶水凝胶中的至少一种。
4.一种权利要求1至3任一项所述多酚类物质氢键增强水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将富含羟基的水凝胶基质进行交联，得到凝胶；
2)将凝胶浸泡在多酚类物质的碱性溶液中，交联反应，得到多酚类物质氢键增强水凝胶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，富含羟基的水凝胶基质选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、双键改性透明质酸、海藻酸钠、氧化改性葡聚糖、双键改性明胶中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，交联的方法选自氢键交联、希夫碱键交联、双键交联、巯基-双键交联、离子交联中的至少一种。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，多酚类物质的碱性溶液中多酚类物质的浓度为0.5mg/mL～100mg/mL。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，多酚类物质的碱性溶液pH值大于7且小于或等于9。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，碱性溶液选自三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。
10.一种权利要求1至3任一项所述多酚类物质氢键增强水凝胶作为药物载体或组织修复医用材料的应用。
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