CN115286820B - 一种光交联胶原基水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及组织工程材料制备技术领域，公开一种光交联胶原基水凝胶及其制备方法和应用，具体制备步骤如下：将胶原蛋白均匀溶解于α‑酮戊二酸，并通过胶原蛋白的氨基和N‑羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯的酯基反应，在胶原蛋白的侧链接上双键，一步引发双键交联形成胶原基水凝胶。该制备方法不需要去除对胶原蛋白进行改性步骤的催化剂、未反应的原料等，具有快速简便的特点，且创新使用了α‑酮戊二酸同时作为溶剂和光引发剂，赋予凝胶物理粘附性。本发明的制备方法可在1分钟内经紫外光照交联成胶，具有可原位注射成型性、多孔结构、良好的机械性能、可降解性和生物相容性等，操作步骤简单，手术操作性强，可填充任意形状的创伤部位。
Description
技术领域
本发明涉及光固化水凝胶，具体涉及一种快速简便的光交联胶原基水凝胶及其制备方法和应用，属于组织工程材料制备技术领域。
背景技术
胶原蛋白是细胞外基质的主要成分，具有良好的生物相容性、可降解性、低免疫原性等优点，广泛用于组织工程领域的生物医用材料的制备。但胶原蛋白不溶于水，仅溶于冰醋酸、盐酸等酸性溶液，市面上的胶原蛋白主要用的是冰醋酸溶解的，其会具有一定的刺激性。此外，胶原蛋白水凝胶的形成需要化学修饰以接上双键或与其他功能性材料发生反应等，反应步骤多且复杂。具体可参见以下一些现有的光交联胶原基水凝胶的制备方法。
如公开日为2019年04月02日、专利公开号为CN109553783A的中国发明专利申请公开一种光固化水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：1）将胶原与甲基丙烯酸缩水甘油酯按照60～80：1的摩尔比混合，于15～30℃反应15～30h，获得双键修饰的胶原；2）将透明质酸与甲基丙烯酸酐按照1：10～30的摩尔比混合，于0～10℃反应10～30h，获得双键修饰的透明质酸；3）将所述双键修饰的胶原与双键修饰的透明质酸按照1：10～1：15的质量比于磷酸盐缓冲溶液中混合，并加入光引发剂形成光引发反应体系，之后在波长295～395nm、光强5～10mW/cm2的光照条件下反应1～5min，获得光固化水凝胶。
又如公开日为2020年02月14日、专利公开号为CN110790950A的中国发明专利申请公开一种光交联重组胶原蛋白水凝胶的制备方法，其具体步骤如下：1）将甲基丙烯酸酐加入到重组胶原蛋白的磷酸盐溶液中，充分搅拌反应，离心取上清液，加水稀释上清液，透析，透析结束后冷冻干燥，得到甲基丙基酸酐改性重组胶原蛋白；2）甲基丙基酸酐改性重组胶原蛋白溶解于培养基中，加入光引发剂水溶液，混合均匀得到水凝胶前驱液，光反应交联固化得到重组胶原蛋白水凝胶。
再如公开日为2021年07月23日、专利公开号为CN113150313A的中国发明专利申请公开一种中性溶解的改性光固化胶原的制备方法，其包括如下步骤：1）酸溶解型胶原溶液的制备：以提取的Ⅰ型胶原为原材料，将Ⅰ型胶原加入0.1-0.5mol/L的酸溶液中，制备3-10mg/mL的酸溶解型胶原溶液；2）将步骤1）中的酸溶解型胶原溶液用0-5倍质量的水稀释后，采用强碱溶液将稀释后的酸溶解型胶原溶液的pH值调节至7-10，并在0-10℃条件下保存，备用；3）酸酐溶液的制备：将降冰片烯二酸酐溶于溶剂中，获得酸酐溶液；4）将步骤3）所得酸酐溶液逐滴加入步骤2）中的pH值7-10和0-10℃条件下的胶原溶液中进行反应，同时滴加氢氧化钠溶液使pH维持在7-10；反应温度0～37℃，反应时间30min-1day；5）将步骤4）所得反应产物使用蒸馏水透析，再经冻干即得到所述中性溶解的改性光固化胶原。
发明内容
本发明的目的在于提供一种快速简便的光交联胶原基水凝胶的制备方法，无需酸溶液溶解胶原蛋白、也无需利用酸酐于胶原上接枝“酸酐基团”（改性胶原蛋白），直接一步成胶。
为达到以上目的，本发明采用如下技术方案。
一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，其具体步骤如下：先将胶原蛋白均匀溶于α-酮戊二酸（α-KA），然后加入N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）并搅拌均匀，最后用NaOH溶液调节体系的pH值为中性，得到胶原基凝胶前驱液，将胶原基凝胶前驱液加入模具或小瓶并置于紫外光固化灯中，经过紫外光固化，得到胶原基水凝胶（ColGel）。
其中，α-酮戊二酸（α-KA）除了作为溶剂外还同时作为光引发剂。根据实际需要的不同，也可以另外加入苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂（LAP）作为光引发剂。
本发明中，优选所述胶原蛋白的浓度为10-30mg/mL，进一步优选为20-30mg/mL。这里的浓度是指将胶原蛋白均匀溶于α-酮戊二酸（α-KA）后的浓度。
本发明中，优选所述α-酮戊二酸（α-KA）的浓度为0.5-2mg/mL，进一步优选为0.5-1mg/mL。
本发明中，优选所述苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂（LAP）的浓度为2mg/mL。
本发明中，优选所述N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）的浓度为5-20mg/mL，进一步优选为10-20mg/mL。
本发明中，优选所述NaOH溶液浓度为0.5mol/L，优选用NaOH溶液调节体系的pH值为7.0。
本发明中，优选所述紫外光固化时间为1–10分钟，进一步优选为1–3分钟。
本发明提供的一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，以胶原蛋白为基底材料，将胶原蛋白创新溶解于α-酮戊二酸（α-KA）中，降低胶原蛋白溶解于醋酸、盐酸等溶液所带有的刺激性，溶解温和无刺激性；同时α-酮戊二酸（α-KA）作为光引发剂且能赋予凝胶物理黏附性，无需另外加入光引发剂。此外，通过进一步加入N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）并搅拌均匀调节pH值为中性后，即可通过胶原蛋白的氨基和N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）的酯基反应，将带双键的N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）接到胶原蛋白的侧链上，赋予其双键的反应官能团，无需去除催化剂和未反应原料等复杂步骤，最后通过简单的紫外光固化即可形成胶原基水凝胶，一步成胶。
并且，利用本发明的制备方法制备胶原基水凝胶时，可以通过调节胶原蛋白、α-酮戊二酸（α-KA）、N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）的含量和紫外光固化的时间来控制光原基水凝胶力学强度、降解速率等，得到性能可控的胶原基水凝胶。
本发明提供的一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，胶原蛋白溶解条件温和无刺激性、并将溶解胶原蛋白的溶剂α-酮戊二酸（α-KA）作为光引发剂无需额外加入引发剂、凝胶成胶的操作步骤简便、凝胶光固化时间短、凝胶性能可控和具有良好的生物相容性和生物活性，可作为组织工程和再生医学领域的生物医用材料，具有可注射性、反应迅速、可原位成型的优势，手术操作性强、可粘合创面无需缝合固定，对任何形状的创面都可有效的贴附和保护。
相对于现有技术，本发明具有如下的优点及有益效果。
1）本发明原料来源丰富，溶解胶原蛋白的溶剂α-酮戊二酸（α-KA）无刺激性且溶解操作简单，此外α-酮戊二酸（α-KA）还可作为光引发剂，避免额外加入光引发剂所带来的成本及潜在的细胞毒性等。
2）本发明制备胶原基水凝胶的反应体系反应条件温和、反应快速，操作简便和易于控制。
3）本发明可以通过调节胶原蛋白、α-酮戊二酸（α-KA）、N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）等的含量和紫外光固化的时间等，控制胶原基水凝胶的凝胶时间、凝胶力学强度、降解速率等，得到性能可控的胶原基水凝胶。
4）本发明制备胶原基水凝胶的操作步骤简便，具有可注射性、且紫外光固化反应迅速、可原位成型，手术操作性强、可粘合创面无需缝合固定，对任何形状的创面都可有效的贴附和保护。
附图说明
图1所示为本发明提供的光交联胶原基水凝胶的制备流程图。
图2所示为胶原基凝胶前驱液的凝胶时间测试结果图。
图3所示为胶原基凝胶前驱液的注射成型测试结果图。
图4所示为胶原基水凝胶的内部结构形貌图。
图5所示为压缩性能测试的压缩应力-应变曲线图。
图6所示为压缩性能测试的压缩强度和压缩模量图。
图7A所示为胶原基水凝胶的细胞活性测试对比图。
图7B所示为胶原基水凝胶的活死细胞测试对比图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步的描述，使本发明的技术方案及其有益效果更加清楚、明确。下面描述实施例是示例性的，旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述部分中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
本发明的基本构思为：本发明人在实践研究发现，光引发剂α-酮戊二酸（α-KA）可以很好地溶解胶原蛋白，N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）能够与胶原蛋白的氨基结合接上双键，进而通过光交联形成凝胶。
因此，为了克服胶原蛋白溶解于醋酸、盐酸等所带有的刺激性和简化胶原蛋白引入双键等的复杂改性步骤，创新性地利用α-酮戊二酸（α-KA）溶解胶原蛋白并将其作为光引发剂，同时将溶解的胶原蛋白接上N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS），赋予胶原蛋白双键反应性官能团，然后一步引发（紫外光照射）双键交联形成胶原基水凝胶（ColGel），如图1所示。
这种快速简便的新型光交联胶原基水凝胶的制备方法，简化了反应步骤，制得的胶原基水凝胶具有良好的生物相容性，能够为组织工程和再生医学领域的生物医用材料的制备及应用提供新的研究方向、研究基础和思路。
实施例1。
将100mg胶原蛋白均匀溶解于5mL浓度为1mg/mL的α-酮戊二酸（α-KA）水溶液中，然后加入50mgN-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS），混合均匀后，用0.5mol/LNaOH溶液将体系pH调至7，形成粘稠的胶原基凝胶前驱液1，胶原基凝胶前驱液1的制备在-4℃的温度下进行。最后将胶原基凝胶前驱液1置于模具或小瓶中，并放入紫外光固化仪（370nm，36W）中，经过紫外光固化3分钟即可形成胶原基水凝胶1（ColGel）。
实施例2。
将50mg胶原蛋白均匀溶解于5mL浓度为0.5mg/mL的α-酮戊二酸（α-KA）水溶液中，然后加入25mgN-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS），混合均匀后，用0.5mol/LNaOH溶液将体系pH调至7，形成粘稠的胶原基凝胶前驱液2，胶原基凝胶前驱液2的制备在-4℃的温度下进行。最后将胶原基凝胶前驱液2置于模具或小瓶中，并放入紫外光固化仪（370nm，36W）中，经过紫外光固化5分钟形成胶原基水凝胶2（ColGel）。
实施例3。
将150mg胶原蛋白均匀溶解于5mL浓度为2mg/mL的α-酮戊二酸（α-KA）水溶液中，然后加入100mgN-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS），混合均匀后，用0.5mol/LNaOH溶液将体系pH调至7，形成粘稠的胶原基凝胶前驱液3，胶原基凝胶前驱液3的制备在-4℃的温度下进行。最后将胶原基凝胶前驱液3置于模具或小瓶中，并放入紫外光固化仪（370nm，36W）中，经过紫外光固化10分钟形成胶原基水凝胶3（ColGel）。
实施例4。
将100mg胶原蛋白均匀溶解于5mL浓度为1mg/mL的α-酮戊二酸（α-KA）水溶液中，然后加入10mg苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂（LAP）和50mgN-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS），混合均匀后，用0.5mol/LNaOH溶液将体系pH调至7，形成粘稠的胶原基凝胶前驱液4，胶原基凝胶前驱液4的制备在-4℃的温度下进行。最后将胶原基凝胶前驱液4置于模具或小瓶中，并放入紫外光固化仪（370nm，36W）中，经过紫外光固化1分钟形成胶原基水凝胶4（ColGel）。
在上面的各实施例中，胶原蛋白选自I型猪皮胶原蛋白，胶原蛋白的β链为220kDa，α1链为130kDa，α2链为120kDa。其他使用的各原料及试剂，除特别指出外，均可从商业渠道获得。
性能测试。
1、胶原基水凝胶的理化性能测试。
1）凝胶时间测试。
测试方法：凝胶时间通过小瓶倒置法测量，将实施例1中的胶原基凝胶前驱液1加入小瓶中，记录胶原基凝胶前驱液1通过紫外光固化交联从流动态变为固态的凝胶时间。
经过紫外光固化1分钟后，可见在小瓶底部形成倒置后不脱落的固体的凝胶态，如图2所示。
2）凝胶可注射成型性测试。
测试方法：使用1mL注射器注射实施例1中的胶原基凝胶前驱液1并观察其可注射特性，可以看到凝胶具有原位可注射成型性，如图3所示。
3）胶原基水凝胶形貌观察。
将实施例1制备的胶原基水凝胶1用液氮冷冻，然后用冷冻干燥机真空冷冻干燥，得到干态的胶原基水凝胶试样，最后用液氮对试样进行脆断，观察其横截面的内部形貌。
结果如图4所示，可以明显看到胶原基水凝胶1的内部为多孔结构。
4）力学性能观察。
利用实施例1的制备方法制得直径为13mm、高度为6mm的圆柱形水凝胶样品，将圆柱形水凝胶样品置于万能试验机上，以2mm/min的速度进行压缩试验，直至变形为60%，计算出最大压缩应力和压缩模量。
试验结果如图5、图6所示。从图5、图6可以看出，本发明实施例1制得的胶原基水凝胶（ColGel）的压缩强度为29.33±2.52kPa，压缩模量为15.61±3.79kPa，具有良好的力学性能。
2、胶原基水凝胶的细胞相容性测试。
测试方法：通过凝胶浸提液评价凝胶的细胞相容性。
步骤如下：1）在1mL无血清培养基中加入0.1g本发明实施例1制得的胶原基水凝胶1，孵育24小时后，将浸提液离心，并用0.22μm滤膜过滤上清液，最后加入10%的胎牛血清（FBS）和1%双抗（青霉素/链霉素），得到胶原基水凝胶浸提液。
2）收集细胞并以每孔一万个细胞接种于96孔板中，分别用100μL胶原基水凝胶浸提液孵育1天和3天，然后去除旧培养基，用PBS洗涤，加入100μL新培养基和10μLCCK-8溶液孵育4小时，将溶液转移到新的96孔板中，用酶标仪测量450nm处的吸光度，计算得到细胞活性。
3）如上所述培养细胞，用活死细胞染色试剂盒（吖啶橙/溴化乙锭（AO/EB）染色试剂盒）染色，用荧光显微镜观察细胞的活死情况，结果如图7A、图7B所示，空白组作为对照。
从图7A可以看出：细胞活性都在83%以上，没有明显的细胞毒性；从图7B也可以看出：细胞呈梭形生长，无明显的死细胞，说明本发明制得的胶原基水凝胶具有良好的细胞相容性，具有应用于组织工程和再生医学领域的生物医用材料的良好前景。
需要说明的是，以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。具体实施例中未阐述的部分均为现有技术或公知常识。
另外需要说明的是，在本发明的描述中，参选以上本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本发明使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
在本发明中，所用术语“由…制备”与“包含”同义。本发明中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
在本发明中，当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本发明中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
Claims (8)
1.一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：先将胶原蛋白均匀溶于α-酮戊二酸水溶液，然后加入N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯并搅拌均匀，最后用NaOH溶液调节体系的pH值为中性，使胶原蛋白的氨基和N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）的酯基反应，将带双键的N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（AA-NHS）接到胶原蛋白的侧链上，得到粘稠的胶原基凝胶前驱液，胶原基凝胶前驱液经过紫外光固化，得到胶原基水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，其特征在于，在制备过程中还加入苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂作为光引发剂。
3.根据权利要求1所述的一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述胶原蛋白的浓度为10-30mg/mL，这里的浓度是指将胶原蛋白均匀溶于α-酮戊二酸水溶液后的胶原蛋白浓度。
4.根据权利要求1所述的一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述α-酮戊二酸的浓度为0.5-2mg/mL。
5.根据权利要求2所述的一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂的浓度为2mg/mL。
6.根据权利要求1所述的一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯的浓度为5-20mg/mL。
7.根据权利要求1所述的一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述NaOH溶液浓度为0.5mol/L，用NaOH溶液调节体系的pH值为7.0。
8.根据权利要求1所述的一种光交联胶原基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述紫外光固化时间为1–10分钟。
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