CN101222902A - 包括光激活的引发剂的大分子单体组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包括大分子单体和可见光激活的聚合引发剂的组合物和使用这些组合物与发射主要在可见光光谱中的光的光源联合形成基质的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本非临时申请请求2005年6月15日提交的具有顺序号60/690,706且标题为“包括可见光激活的引发剂的大分子单体组合物”的临时申请的利益。
发明领域
本发明涉及包括水溶性光激活的聚合引发剂的可聚合组合物和使用该可聚合组合物在原位形成基质的方法。本发明还涉及使用原位形成的基质改善或恢复组织功能的方法。
发明背景
光可固化并且包含与无机填料合并的可聚合有机单体材料的触变可聚合复合物常用作修补和牙假体操作中的材料。这些牙科材料一般为可聚合有机单体材料、无机填料(为复合物提供结构强化的无机填料)和包括光引发剂和光还原剂,诸如叔胺类的光引发系统的掺合物。更具体地说,这些牙科用组合物一般包括基于丙烯酸酯的可聚合单体材料,诸如甲基丙烯酸甲酯,颗粒填料,诸如作为光引发剂的羟磷灰石,樟脑醌和作为聚合辅因子的叔胺类混合物。这些混合物是非水性的,并且具有糊样稠度,直到因聚合使其变坚硬。
在实施这些牙科操作过程中,一般将这些可聚合复合物施用在口腔内的靶区域上,其中需要可聚合的复合物且然后成形或与待结合在牙齿靶标上的牙假体合并。当操作进展到可聚合复合物可以固化时,导入光源并且照射可聚合复合物以便激活樟脑醌光引发剂,它吸收光并且加速至激发态。激活的光引发剂可以与光还原剂发生相互作用而引发牙科用复合物中单体材料的自由基加成聚合,由此促进复合物变硬。该混合物一般在约20-60秒后相对快速地硬化。
由于可见光激活的光引发剂,诸如樟脑醌在可聚合牙科用复合物中的广泛应用,所以在进行牙科操作的适当位置上通常发现特别用于促进使混合物硬化的该分子活化的灯。由于樟脑醌吸收最佳,并且被约440nm-500nm范围的光激活(约为470nm的最大吸光度),所以优选使用灯或其它具有这一发射光谱的光源。尽管可以使用氩-离子激光激活光引发剂,诸如樟脑醌,但是将等离子弧、常用的卤素灯、快速卤素灯和更常用的LED(发光二极管)源用作激活光源。LED源可以在与樟脑醌最大吸光度一致的窄光谱内发射射线,并且一般不会产生过度的热。注意到由樟脑醌/LED系统提供的光引发机制相对比使用短波长UV(例如UVA)激活的光引发剂并且结合高强度低-UV发射光源,诸如金属卤化物电灯泡的光引发系统弱。
在牙科复合物中材料的聚合一般因触变组合物的物理特性和存在的助剂,诸如光还原剂或催化剂而得以改善。因此,非触变的可聚合组合物(例如含水组合物)通常不用于牙科操作。
尽管触变组合物的物理特性特别适合于牙科操作,但是这些组合物的化学特性低于理想的情况。存在于牙科用组合物中的某些小分子量化合物,诸如单体材料和辅助试剂可能存在相关的毒性。如果在聚合反应中无法完全消耗掉,那么这些单体材料就可能从复合物中沥出。此外,用于触变组合物的溶剂系统,特别是那些具有有机成分的溶剂系统在用于口腔应用时可能低于理想的情况。
尽管触变组合物常用于修补和牙假体操作,但是这些组合物一般不用于处理硬组织,诸如骨或软组织,诸如软骨的变性。这类变性情况通常在牙周炎中观察到,这是一种被存在于菌斑中的细菌导致的牙龈的慢性感染性疾病。这种疾病诱导牙齿支持装置分解,直至牙齿脱落。显示手术可以阻止疾病发展并且再生丢失的组织。已经研发了几种手术技术来再生牙周组织,包括引导组织再生(GTR)、骨移植(BG)和使用釉质基质衍生物(EMD)。
本发明涉及可以用于解决与组织再生相关的挑战的新的可聚合系统和方法。尽管本文所述的本发明组合物和方法特别用于牙齿目的,但是它们也可以用于处理其它医学情况。
发明概述
一般而言,本发明涉及包括大分子单体和被可见光激活的水溶性聚合光引发剂的组合物和由该组合物形成基质的方法。
在某些方面中,形成基质的组合物用于原位处理医学疾病或适应征的方法中。这类处理可以包括恢复,改善和/或增加组织生长或功能。本文所述的本发明组合物可以用于形成接触宿主组织的聚合大分子单体的基质。该基质可以例如通过促进或允许基质之间和基质内的新组织形成来恢复或改善组织生长或功能。可以通过大分子单体自身或大分子单体与一种或多种可以存在于基质中和/或从其中释放的生物活性剂联用产生对组织的作用。
一般而言,本发明提供了包括与可见光发射源结合使用的水溶性可见光激活的聚合引发剂和大分子单体的形成基质的组合物。可见光发射源具有大于400nm并且一般性具有大于430nm的峰值波长。可见光发射源可以选自等离子弧、常用的卤素灯、快速卤素灯和LEDs。优选的源为LED。可见光发射源具有可以激活光引发剂的光谱输出,由此促进大分子单体成分的聚合和形成基质。
本发明的组合物和方法从可见光发射源,诸如LEDs和卤素灯常用于许多牙科和医学方法和/或可商购的观点来看是有利的。此外,这些类型的光源在与生物组织联用时一般是安全的。即从这些光源中发射的光谱输出主要在将对组织的损害,包括对活细胞核酸的损害减至最低限度的可见光内。因此,在某些方面中,本发明的组合物可以与商购牙科用设备一起用于处理影响硬组织,诸如骨或较软组织,诸如软骨的疾病。
可见光激活的光引发剂和可见光源(例如那些具有约400nm或400nm以上峰值激发/发射波长的光源)与大分子单体在水溶性组合物中的应用在技术上可能是挑战。可见光激活的光引发剂为传播溶液中的自由基聚合提供相对弱的机制。一般而言,这些类型的光引发剂与各种辅助共试剂一起用于聚合系统以便促进聚合。还原剂,诸如叔胺为常用的共试剂。叔胺可以在光激活后通过作为还原剂起作用而改善低能光引发剂产生自由基种类的能力,从而促进自由基种类产生过程中的夺氢。
低分子量单体化合物也可以促进聚合。然而,为了原位应用,需要还原或消除存在的某些类型的低分子量化合物,以便改善组合物的生物相容性。本发明的组合物和方法克服了与在非触变组合物中使用该光引发系统相关的挑战。
基于本文所述的进步,本发明提供了包括水溶性光引发剂和大分子单体的形成基质的组合物,该组合物在接触可见光发射源,诸如具有约400nm或400nm以上峰值波长的光源时能够聚合成基质。在本发明的某些方面中,可以在无需存在多种促进组合物聚合的助剂(诸如能存在涉及安全的多种低分子量单体化合物或共引发剂)的情况下制备这些形成基质的组合物。在照射时,本发明的组合物提供了具有特别适合于原位施用的弹性的形成良好的基质。
因此,本发明在一个方面中提供了原位形成基质的方法。该方法包括下列步骤:(a)给表面提供形成基质的组合物,该组合物包括(i)大分子单体和(ii)具有400nm或400nm以上的激发波长的水溶性可见光激活的光引发剂;和(b)使用具有大于400nm峰值发射波长的LED源激活光引发剂以便促进形成基质。在某些优选的实施方案中,水溶性光引发剂具有约440-500nm范围的激发波长。典型方法包括提供包括樟脑醌的组合物并且使用LED源激活该组合物。
本发明在另一个方面中涉及用于恢复或改善牙科操作中的组织生长或功能的方法。例如,可以实施该方法的步骤以便在牙周操作中生成聚合的材料基质。该方法可以包括下列步骤:(a)将形成基质的牙周组合物施用于口腔内的组织,该组合物包含(i)大分子单体和(ii)具有400nm或400nm以上激发波长的水溶性光引发剂;(b)用光处理该组合物以便激活光引发剂并且促进基质形成。例如,可以沿龈线施用该组合物并且照射以便形成基质。可以制备可聚合的牙科组合物以便改善或恢复组织生长或功能,并且它可以包括生物活性剂。
在某些方面中,形成基质的组合物包括生物-大分子单体。生物-大分子单体意指可聚合的天然存在的聚合物或天然存在的聚合物衍生物。一般通过获得天然存在的聚合物或其部分并且衍生该聚合物以便添加可聚合的基团,诸如烯不饱和基团形成生物-大分子单体。
本发明在另一个方面中提供了形成基质的组合物,包含(a)包括多糖的生物-大分子单体;和(b)具有400nm或400nm以上激发波长的水溶性光引发剂。在某些方面中,多糖为粘多糖。例如,粘多糖可以选自包括透明质酸、软骨酸、硫酸角质、硫酸皮肤素和肝素的组。典型的组合物包括浓度在约50mg/mL-约100mg/mL的多糖生物-大分子单体。
在本发明的某些方面中,形成基质的组合物包括多糖大分子单体和多肽或其活性部分。多肽还可以为大分子单体形式。一组有用的多肽类包括那些在结缔组织,诸如胶原蛋白中发现或来源于其中的多肽。
在本发明的某些方面中,形成基质的组合物具有高粘度。从溶液粘度对组合物中光引发剂(或其它辅助试剂)的充分混合提供障碍的观点来看,制备包括粘性生物-大分子单体,诸如透明质酸的形成基质的组合物而言可能是挑战。如果组合物中的试剂无法得到充分混合,那么部分或有缺陷的基质可能形成或基质完全不会形成。在这些方面中,生物-大分子单体部分或完全地导致形成基质的组合物的高粘性。
因此,本发明在另一个方面中提供了形成基质的组合物,包含(a)大分子单体和(b)具有约400nm或400nm以上激发波长的水溶性光引发剂,其中该组合物具有约500厘泊(cP)或500厘泊(cP)以上的粘度。在某些优选的实施方案中,光引发剂具有约440-500nm范围的激发波长。
观察到本发明的其它有益性的方面在于可以在无需多种促进或强化大分子单体组合物聚合反应的辅助试剂的情况下制备形成基质的组合物。一般而言,这可以减少少量单体化合物的存在,在某些情况中,这些化合物可以扩散出形成的基质并且在体内表现出不希望的作用。在一个方面中,已经令人意外地发现可以通过在高粘度组合物中包括中等反应性的无毒性聚合过氧化物共引发剂获得合适的基质-形成。
因此,本发明在另一个方面中提供了可聚合的组合物,它包含大分子单体、具有约400nm或约400nm以上激发波长的水溶性聚合光引发剂和过氧化物共引发剂。聚合共引发剂可以选自有机过氧化物,包括氢过氧化物。在优选的方面中,共引发剂包括氢过氧化物,它包括烷基氢过氧化物,诸如对-甲烷、叔丁基氢过氧化物或过苯甲酸叔丁酯。
详细描述
并非将下述本发明的实施方案指定为穷尽的或将本发明限定到下文详细描述中披露的精确形式。而是选择和描述实施方案,使得本领域技术人员可以理解并且了解本发明的原理和实施。
将本文提及的所有公开文献和专利引入本文作为参考。提供本文披露的这些公开文献和专利仅为了披露其内容。本文决非指定为承认赋予本发明者早于任何公开文献和/或专利,包括本文引述的任何公开文献和/或专利的日期。
本发明一般涉及包括大分子单体和光引发剂的可聚合的组合物,使用这些组合物形成基质的方法,由这些组合物形成的基质和这些基质在各种施用中的应用。典型实施方案例示了形成基质的组合物在牙科操作中的应用。然而,该组合物可以应用于任何合成或天然表面且然后被激活而聚合该组合物。本发明的组合物和方法可以用于各种其它应用,包括细胞包囊;粘合剂、封闭剂和屏障;控释载体、组织替代/支撑;伤口敷料和原位装置形成。在某些方面中,聚合的基质可以在合成制品,诸如可植入医用装置表面上形成涂层。或者,该组合物可以用于例如在细胞包囊过程中涂敷天然制品,诸如细胞或包含细胞的物体,诸如组织的表面。
本发明在某些方面中涉及在原位形成聚合材料基质的方法。本发明的形成基质的组合物可以有利于理想的是治疗需要组织修复或强化的病症的过程。一般而言,本发明的可聚合组合物施用于身体的一个或多个部分,在该部分需要形成聚合的基质。然后将该组合物处理以在该位置上形成聚合材料的基质。形成的基质在形成后可以提供一种或多种功能,包括组织替代,支撑,组织强化或作为粘合剂或封闭剂。
例如,大分子单体组合物可以施用于组织上且随后照射以便聚合大分子单体。这导致形成基质,在此基质上,向内生长的细胞可以迁移并且构成组织。例如,可以通过给诸如骨这类组织提供本发明的组合物,还有生长因子来治疗牙周炎。在某些方面中,大分子单体组合物可以包括生长因子,它可以从基质中洗脱,否则就从其中释放,并且刺激所需细胞类型向内生长。即在基质附近的生长因子的局部浓度导致细胞迁移至该基质的附近,并且在许多情况中,迁移入基质自身中。在其它方面中,基质提供了不从基质中洗脱,而是可以刺激所需细胞类型向内生长的因子。在许多情况中,尽管基质中聚合的大分子单体可以提供这种功能,但是在基质可以包括补充这种功能或提供可变功能的其它因子。在其它方面中,基质可以包括存在于基质内的生物活性剂并且影响细胞生长的因子包括在基质内。在某些方面中,该因子为基质的组成部分。
如此处所述,本发明的大分子单体组合物和方法还可以用于填充组织植入物或预形成的装置与相邻组织之间的空间。例如,大分子单体组合物可以与组织植入物,诸如那些来自自体移植物、同种异体移植物或异种移植物的组织植入物或通过组织工程提供的组织植入物结合使用。目前的组织工程产品通常由植入组织缺损的培养的组织组成。这类产品一般不能充分适应相邻的天然组织,从而遗留不需要的流体和细胞可以蓄积入并且产生不良组织反应的空间。例如,当将培养的软骨植入软骨缺损时,滑液和巨噬细胞可以进入未充满的空间并且导致纤维组织形成,这阻止了植入的软骨与天然软骨整合。可以植入组织缺损并且可以得益于本发明大分子单体组合物形成的基质的其它培养的组织包括,但不限于皮肤、骨、韧带、血管和心脏瓣膜。
本发明的大分子单体组合物和方法还可以用于涂敷和/或填充植入体内部分的装置内部空隙或其表面上。形成的基质可以用于促进组织整合入具有涂敷的基质的装置部分。例如,生物-大分子单体组合物可以用于形成关节植入物(例如髋或膝重建)、牙科植入物、软组织美容用假体(例如乳房植入物)、伤口敷料、血管假体(例如血管移植物和支架)和眼用假体(例如角膜内透镜)上的基质。
在某些方面中,大分子单体组合物可以用作皮肤填充剂。例如,该组合物可以用于软组织强化以便处理可以因疾病、组织创伤、划破、光损害和老化作用导致的外形缺损。
就组织修复而言,可以形成基质以便处理各种组织损伤,诸如慢性溃疡、褥疮伤口和挤压疮、足部溃疡、角膜伤、鼓膜穿孔、手术创伤、皮肤移植物供体部位、灼伤伤口等。
可聚合的组合物可以聚合成强力粘合天然组织的基质。一般而言,可以形成恢复,改善和/或增加组织生长或功能的基质。在某些方面中,基质可以作为可经受住出血压力的止血屏障。如果生物可降解的大分子单体用于形成基质,在一段时间期限后,诸如在适量的组织愈合发生后,那么基质可被生物降解和生物再吸收。
在本发明的一个典型方面中,组合物特别用于组织强化。在这方面,将生物-大分子单体组合物以未聚合的形式施用于靶部位且然后在原位聚合以便得到聚合材料的基质。
尽管本发明的组合物可以用于任一种类的医学操作,但是某些更具体的应用包括在牙科操作中的应用。本发明的组合物特别适合于牙科操作,因为它们可以与通常在进行使用含樟脑醌的混合物的操作的牙科诊所可利用的设备和试剂一起使用。这类设备包括用于引发触变混合物光聚合的灯。在这方面,有利地使用本发明的组合物,因为活化系统,诸如卤素灯和LEDs一般为使用者所拥有。具有与樟脑醌相同范围的激发波长的光引发剂也可以用于本发明的组合物和方法。
本发明的组合物在其最简单的形式中包括至少两种成分。组合物的第一种成分为大分子单体;组合物的第二种成分为光引发剂。本发明组合物的光引发剂为具有最大约400nm或400nm以上吸光度的光引发剂。在本发明的某些方面中,水溶性聚合引发剂具有约440-500nm范围的最大吸光度。具有这些范围内的活化能的光引发剂包括诸如樟脑醌及其水溶性衍生物这类化合物。
可见光可以以足以促进聚合大分子单体基质形成的量施用于组合物。其它成分可以存在于组合物中。这些可以为改善聚合的基质形成的成分,改变或改善聚合基质的物理特性的成分和可以提供治疗功能的成分,诸如生物活性剂。如果组合物中存在额外的成分,那么可以由使用者选择它们以便提供具有所需功能性或特性的形成基质的组合物和/或基质。
″水溶性″光引发剂在大分子单体组合物中具有约0.5%或0.5%以上的溶解度。
在某些实施方案中,使用樟脑醌的水溶性衍生物。可以通过本领域公知的技术衍生樟脑或樟脑醌,以便例如添加带电荷的基团。例如,参见G.Ullrich等(2003)Synthesis and photoactivity of newcamphorquinone derivatives″;Austrian Polymer Meeting 21,International H.F.Mark-Symposium,131。
在本发明的某些方面中,水溶性光引发剂为二酮,它可以选自樟脑醌的水溶性衍生物,即具有400nm和400nm以上吸光度的9,10-菲醌和萘醌。例如,在本发明的某些方面中,光引发剂为水溶性非芳族α二酮类,其选自樟脑醌的水溶性衍生物。
其它合适的长波紫外线(LWUV)或光-可活化的分子包括,但不限于[(9-氧代-2-硫代苍耳烷基)-氧基]乙酸、2-羟基硫代呫吨酮和乙烯氧基甲基安息香甲基醚。合适的可见光可活化的分子包括,但不限于包含吖啶橙、乙基曙红、曙红Y、曙红B、藻红、荧光素、亚甲绿、亚甲蓝、根皮红(phloxime)、核黄素、玫瑰红、硫堇、黄嘌呤染料等的水溶性引发剂形式。
具有约400nm或400nm以上激发波长的光引发剂还以对基质形成而言足够的浓度存在于组合物中。在某些方面中,水溶性光引发剂(例如水溶性非芳族α二酮类,诸如水溶性樟脑醌衍生物)以约10mg/mL或10mg/mL以上的浓度使用。优选的形成基质的组合物包括具有约400nm或400nm以上激发波长,浓度在约10mg/mL-20mg/mL的水溶性光引发剂。
正如本发明所证实的,约10mg/mL或10mg/mL以上的浓度,诸如在约10mg/mL-20mg/mL范围的浓度已经产生了特别坚固的形成基质的组合物,这些组合物与具有大于400nm峰值波长的可见光发射源,诸如LED光源一起使用。
典型的形成基质的组合物包括浓度约为15mg/mL的水溶性樟脑醌衍生物,诸如樟脑醌-10-磺酸。
术语″大分子单体″意指具有一个或两个或两个以上可聚合基团的聚合物。大分子单体的聚合部分可以为均聚物或共聚物并且可以为天然的或合成的。应理解当可聚合的基团加入到天然聚合物中而生成大分子单体时,可以将大分子单体视为天然聚合物的衍生物。形成基质的组合物可以包括一类大分子单体或不同类型的大分子单体的组合。
在本发明的某些方面中,大分子单体为天然存在的多糖。
天然存在的多糖类包括获自天然来源,包括植物、动物和微生物的多糖和/或多糖衍生物。天然存在的多糖可以为同多糖或杂多糖;典型的杂多糖类包括二杂多糖类和三杂多糖类。
典型的天然存在的多糖类包括直链淀粉、麦芽糖糊精、支链淀粉、淀粉、葡聚糖、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、硫酸葡聚糖、多硫酸戊聚糖和脱乙酰壳多糖。天然存在的多糖还可以被酶促降解,但提供一般非酶促水解稳定的优点。
在本发明的某些方面中,形成基质的组合物包括由植物衍生的多糖,诸如直链淀粉、麦芽糖糊精、支链淀粉、淀粉、葡聚糖、硫酸葡聚糖、多硫酸戊聚糖和脱乙酰壳多糖制备的大分子单体。在某些方面中,植物衍生的多糖为几乎具有很少或不具有支链的低分子量聚合物,诸如那些来源于淀粉制品和/或在其中发现的聚合物,例如直链淀粉和麦芽糖糊精。优选的大分子单体包括包含通过α-1,4键连接的吡喃葡萄糖单元的低分子量生物可降解聚合物。因此,植物衍生的多糖可以为基本上非支链的或非支链聚(吡喃葡萄糖)聚合物。
典型的植物衍生的大分子单体包括直链淀粉和麦芽糖糊精。大分子单体,其制备描述在通常指定的美国公开号US 2005/0255142A1和2005年11月11日提交的美国专利申请号US 11/271,238中。在某些实施方式中,将具有约1000Da-约10,000Da平均分子量的生物可降解的多糖大分子单体(诸如直链淀粉或麦芽糖糊精)与具有约400nm或约400nm以上激发波长的光引发剂,诸如水溶性樟脑醌组合,以便在原位形成基质。
这种类型的生物可降解的大分子单体(例如麦芽糖糊精大分子单体)在基质形成中的应用可以为牙科操作提供优点。基质的降解在接触包含能够降解基质的淀粉酶的唾液时开始。因为基质可以高度交联,所以降解速率可以延长。此外,基质降解通过表面侵蚀而非块侵蚀而发生。这维持了基质在其降解过程中的完整性。由这些大分子单体形成的基质可以用于在较长时间期限内从基质中递送生物活性剂。该基质特别适合于递送较大亲水性生物活性剂,诸如多肽类、核酸和多糖类。
在本发明的某些方面中,形成基质的组合物具有高粘度。组合物的高度粘性可以由组合物中一种或多种成分,例如大分子单体成分的特性提供。在许多情况中,基于粘多糖的大分子单体提供了具有高度粘性的形成基质的组合物。可以包括其它基于非粘多糖的大分子单体,诸如羧甲基纤维素和羧甲基葡聚糖以便提供高度粘性的形成基质的组合物。
通常使用诸如旋转锭子仪器这类设备,诸如布鲁克菲尔德粘度计(Brookfield Engineering Laboratories,Middleboro,MA)测定以泊(P)或厘泊(cP)或帕斯卡/秒(PaS-1)的粘度。以泊(P)或厘泊(cP)(1.0P=0.1牛顿-秒/m2)记录旋转锭子(转矩)所需力的量。玻璃毛细管粘度计为用于测定牛顿流体粘度的标准仪器并且参照水的粘度的确定值校准。
可能影响本发明形成基质的组合物的因素包括可聚合材料(大分子单体)在组合物中的浓度、组合物的pH、该组合物的温度和组合物的离子条件。为了证实本发明的某些方面,″高粘度″组合物在本文中以涉及的组合物的特定参数为典型。即″高粘度″组合物意指在选择的大分子单体成分浓度下,在选择的pH下和在选择的温度下组合物的粘度。可以制备包括大分子单体的任何可聚合的组合物,其中大分子单体以选择的浓度存在,并且其中还制备具有选择的pH的组合物。然后可以在选择的温度下测定组合物的粘度。
用于测定可聚合组合物的粘度的典型选择的参数如下。
О大分子单体成分的浓度:5%(w/v)(例如每100mL水溶液中有5g冻干大分子单体)
О组合物的pH:7
О温度:25℃
认为聚合物溶液,诸如基于多糖的溶液的粘度至少是因聚合物之间和其中存在氢键键合的网状构造所致。破坏氢键键合的因素可以使得粘度下降,而促进氢键键合的因素(诸如pH条件)可以导致粘度增加。因此,在测定包括大分子单体,诸如多糖类的可聚合组合物的粘度过程中,需要避免会导致具有极高粘度的组合物形成的pH条件,特别是大分子单体的等电点,所述的高粘度并非在较宽pH范围内组合物粘度的代表。
例如,已知可以将粘多糖类,诸如透明质酸溶解以形成高粘度水溶液。HA溶液的粘度可以根据该溶液pH条件的不同而改变。此外,粘度可以明显受到大分子单体在溶液中的浓度的影响。多糖浓度的小幅增加或下降可以分别显著增加或降低溶液的粘度。
本发明的某些方面包括:(a)将形成基质的组合物施用于受试者的部分,形成基质的组合物包含(i)大分子单体和(ii)具有约400nm或约400nm以上激发波长的水溶性光引发剂,其中该组合物具有500cP或500cP以上的粘度;和(b)用光处理该组合物以便激活光引发剂并且促进包含大分子单体的基质在组织上形成。
更具体地说,所述的步骤可以在牙科操作中进行。例如,该方法包括下列步骤:(a)将形成基质的牙用组合物施用于口腔内的组织上,该组合物包含(i)大分子单体和(ii)具有约400nm或约400nm以上激发波长的水溶性光引发剂,其中可聚合的牙用组合物具有约500cP或500cP以上的粘度;(b)用光处理该组合物以便激活光引发剂并且促进包含大分子单体的水凝胶在组织上形成。
还称作糖胺聚糖类的粘多糖类为带负电荷的聚合物,它们以大分子单体形式包括在本文所述的本发明组合物内以便形成高度粘性的形成基质的组合物。本发明关注的合适的粘多糖类包括那些在关节润滑液中发现并且作为软骨、滑膜液、玻璃体液、骨和心脏瓣膜的成分的粘多糖。典型的粘多糖类为长和非支化聚合物。然而,例如,如果需要较短和/或较少支化的粘多糖类,那么可以对这些聚合物进行修饰以便影响聚合物的支化和长度。粘多糖类一般包括包含两种氨基糖化合物,例如N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰葡萄糖胺任一种和诸如葡萄糖醛酸这类糖醛酸的重复二糖单元。可以包括在可聚合组合物中的典型天然存在的粘多糖类包括:例如透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素。
在本发明的某些方面中,如果患者显示出对基于多肽的生物-大分子单体,诸如胶原蛋白(例如牛胶原蛋白)的敏感性,那么可以使用包括粘多糖类的生物-大分子单体组合物。在其它方面中,理想的是使用基于粘多糖的组合物以避免使用动物来源的材料。
透明质酸为无粘着力的(对蛋白质),非免疫原性的和天然存在的线性聚合物,它包括交替的β1,4-葡糖醛酸和β1,3-N-乙酰基-D-葡糖胺单元。HA为结缔组织液中的主要糖胺聚糖。商购的HA制品(诸如HANa+盐)可以用于制备大分子单体。可以使用具有1×105-2×106范围的分子量的HA类。除在胞外基质中提供结构功能的作用外,还认为HA可通过控制组织的大-和微环境以及通过对基因表达的直接受体介导的作用影响细胞功能。认为HA通过其与胞外基质分子和细胞表面受体结合发挥这种作用。诸如角质化细胞、成纤维细胞和软骨细胞这类细胞可以受到存在的HA的影响。认为HA通过加速炎症早期阶段,并且调节炎症的晚期阶段促进伤口愈合。
任意种类的水溶性HA聚合物或水溶性HA聚合物衍生物可以用作本发明中的大分子单体成分。HA的水溶性酯化衍生物,诸如具有部分酯化的HA类可以包括在形成基质的组合物中。例如,HA的衍生物,诸如HA的苄酯类(Italiano,G.等(1997)Urol.Res.,25(2):137-42)可以用作本发明形成基质的组合物中的大分子单体。在其它方面中,HA的低分子量碎片(Chen和Abatangelo(1999)Wound Repair Regen.,7:79-89)可以用作本发明形成基质的组合物中的大分子单体。已经证实HA类的低分子量碎片加速血管发生和内皮细胞增殖(West和Kumar(1989)Exp.Cell.Res.,183:179-196)。可以在有透明质酸酶存在下使HA碎片化。
透明质酸可以获自真核细胞来源,诸如牛玻璃体液、雄鸡冠或脐带,并且还可以获自细菌来源,诸如兽疫链球菌(Streptococcuszooepidemicus)。根据包括HA的可聚合组合物的所需应用的不同,这些来源中的一种或多种可以用于制备该组合物。
硫酸软骨素N-乙酰半乳糖胺-葡糖醛酸二糖类的聚合物。硫酸软骨素可以在组织和流体,诸如软骨、滑膜和滑膜液中找到。各种软骨素的硫酸化形式,诸如具有不同硫酸化模式的那些,例如C4S∶C6S之比(软骨素-4-硫酸、C4S或硫酸软骨素A;软骨素-6-硫酸、C6S或硫酸软骨素C)可以用于本发明形成基质的组合物中。
多肽类构成了另一类本发明中可用于形成大分子单体的聚合物。本文所用的术语″多肽″以其最广泛的含义使用并且意指包括两种或多种天然存在和/或合成氨基酸残基的聚合物。更具体类型的多肽类包括,例如,具有低于40,30或20个氨基酸的相对短的多肽类和一般称为较大多肽类的蛋白质。任意种类的天然存在的,合成的,重组的或衍生的蛋白质可以用作本发明形成基质的组合物中的大分子单体成分。
多肽大分子单体可以具有可影响接触基质的组织的特性。不同类型的多肽类大分子单体可以形成可改善组织功能或加速组织生长的基质。其它多肽类大分子单体可以用于对基质提供结构功能并且还可以与它们所接触的组织相容。可以适用于形成大分子单体的多肽类的实例包括胶原蛋白、清蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、玻璃体结合蛋白、层粘连蛋白、酪蛋白、各种球蛋白等及其生物学可接受的合成衍生物。一组有用的多肽类包括那些在结缔组织中发现或来源于其中的多肽类。
一类特别有用的多肽为明胶。明胶为结缔组织蛋白胶原蛋白的变性形式。可以制备几种类型的明胶或可以通过商购获得它们。明胶可以由获自各种来源的胶原蛋白制备。所用的提取和生产方法还可以产生各种胶原蛋白/明胶制品。任意合适的明胶制品均可以用于形成明胶大分子单体。合适类型的明胶包括那些提取自动物骨和动物皮肤的明胶。通常动物材料来自牛或猪的来源。根据提取方法的不同,可以制备两种类型的明胶:通过对胶原蛋白进行酸水解制备并且具有约8的等电点的A(或酸性)类;和通过对胶原蛋白进行碱水解制备并且具有约5的等电点的B(或碱性)类。
在某些方面中,组合物可以包括两种或多种不同大分子单体的掺合物。例如,掺合物可以包括粘多糖大分子单体(诸如HA大分子单体)和可以选自粘多糖大分子单体、多肽大分子单体或合成大分子单体的一种或多种其它大分子单体。在其它实例中,掺合物可以包括多肽大分子单体和可以选自粘多糖大分子单体、多肽大分子单体或合成大分子单体的一种或多种其它大分子单体。在本发明的一个方面中,形成基质的组合物包括粘多糖大分子单体和多肽大分子单体,例如来源于结缔组织的多肽大分子单体,诸如胶原蛋白或明胶的混合物。一种典型的混合物包括HA大分子单体和胶原蛋白大分子单体。
因此,本发明的组合物可以包括:(a)包含粘多糖的生物-大分子单体;(b)包含多肽的生物-大分子单体;和(c)具有约400nm或400nm以上激发波长的水溶性光引发剂。
来源于非天然的聚合物,诸如那些具有合成聚合物骨架的大分子单体可以包括在形成基质的组合物中。非天然大分子单体可以改变和/或改善大分子单体组合物聚合成基质后形成的基质的特性。例如,用于形成基质时的非天然大分子单体可以降低基质的生物降解力。非天然大分子单体包括,但不限于可聚合的聚乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)、聚(乙基唑啉)、聚(环氧丙烷)、聚丙烯酰胺(PAA)、聚(乙烯醇)(PVA)、其共聚物等。这些类型的大分子单体一般可溶于水并且在体内比生物可降解的聚合物更为稳定。
非天然水溶性生物可降解的大分子单体,诸如具有合成和生物可降解聚合物骨架的那些也可以包括在可聚合的组合物中。典型的非天然水溶性生物可降解的大分子单体可以包括具有生物可降解丙交酯键和末端丙烯酸酯基的PEG部分。
可以通过将大分子单体成分和聚合引发剂溶于或悬浮于合适的溶液,诸如水溶液中制备形成基质的组合物。如果大分子单体不易溶于溶液,那么理想的是在将其它成分加入到溶液中前首先溶解大分子单体。例如,获得溶于或悬浮于溶液中的大分子单体成分且然后将水溶性聚合引发剂与其它辅助成分(如果需要的话)一起加入到溶液中,以便制备形成基质的组合物。
形成基质的组合物可以包括一定量的大分子单体或提供具有所需特性的基质的用量的大分子单体的组合。例如,可以调整形成基质的组合物中大分子单体的量以改变形成的基质的强度、弹性和/或多孔性。例如,为了原位应用,大分子单体的量可以提供具有适合于口腔施用的足够强度和弹性的基质。
一般而言,大分子单体,诸如生物-大分子单体以足以形成基质的浓度存在于组合物中。可聚合的材料可以包括一种或多种生物-大分子单体或一种或多种生物-大分子单体与非-大分子单体可聚合材料的组合。在某些实施方案中,可聚合材料(即组合物中所有大分子单体成分和(如果存在)任意的非-大分子单体成分)在组合物中的量约为50mg/mL或50mg/mL以上。在某些方面中,大分子单体成分(例如聚粘多糖大分子单体,诸如HA大分子单体)的存在量约50mg/mL或50mg/mL以上。典型范围在约50mg/mL-约125mg/mL,并且更具体地说在约50mg/mL-约100mg/mL的范围。在该范围内的大分子单体浓度提供了便于组合物制备的有益性。典型的可聚合组合物包括浓度约为75mg/mL的HA大分子单体。在某些方面中,如果生物大分子单体赋予组合物高粘度,那么优选生物-大分子单体在组合物中的浓度约达100mg/mL。
本文所用的术语″可聚合的基团″一般意指可在接触约400nm或400nm以上波长光时激活水溶性光引发剂形成的自由基存在下聚合的基团。可聚合的基团一般包括碳-碳双键并且可以为烯不饱和的基团或乙烯基。典型的可聚合基团包括丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、乙基丙烯酸酯基、2-苯基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、衣康酸酯基和苯乙烯基。
聚合物,诸如多糖类和多肽类可以有效地在有机,极性或无水溶剂或溶剂组合中衍生而产生基于多糖或多肽的大分子单体。一般而言,使用考虑到聚合物溶解度并且控制用可聚合基团衍生的溶剂系统。用于聚合物衍生的特别有用的溶剂为甲酰胺。可以使用其它溶剂或溶剂组合。
可以使用任意合适的方法进行大分子单体制备(向聚合物中添加可聚合基团)。可以在直接合成方法中向多糖类和多肽类加入可聚合基团,诸如丙烯酸缩水甘油酯。在某些方面中,可聚合基团以每1mg大分子单体0.05μmol或0.05μmol以上的可聚合基团(诸如丙烯酸酯基)的摩尔比存在于生物-大分子单体上。在某些方面中,使用每1mg大分子单体约0.05μmol-约2μmol可聚合(诸如丙烯酸酯基)的量衍生大分子单体。
例如,可以使透明质酸与包含可聚合基团,诸如丙烯酸缩水甘油酯的化合物在有甲酰胺(和TEA,为控制pH)存在下反应而生成丙烯酸酯衍生的透明质酸分子。可以使用本方法,例如通过控制反应部分与糖基含量的相对浓度来控制丙烯酸酯基的数量和/或密度。
在另一个实例中,可以通过使含胺的赖氨酸残基与丙烯酰氯反应将可聚合基团添加到胶原蛋白上。可以将胶原蛋白在添加有丙烯酰氯(和TEA,为控制pH)的甲酰胺中溶解以便提供丙烯酸酯衍生的胶原蛋白分子。
还可以将交联剂化学用于将可聚合基团添加到天然存在的聚合物上。例如,可以用含可变量的乙烯基的化合物,诸如乙烯基苯甲酸衍生蛋白质,诸如胶原蛋白或明胶。可以在冷环境中混合明胶和乙烯基苯甲酸的中和溶液,随后添加交联剂,诸如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺。
例如,可以通过透析对大分子单体进行纯化,此后用于形成基质的组合物。
在本发明的某些方面中,形成基质的组合物包括:(a)具有每1mg大分子单体0.05μmol或0.05μmol以上可聚合基团(诸如丙烯酸酯基)的生物-大分子单体和(b)具有约400nm或400nm以上激发波长的水溶性光引发剂。典型的生物-大分子单体为具有每1mg透明质酸约0.2μmol丙烯酸酯基的透明质酸。
其它非可聚合的天然或合成材料可以任选包括在大分子单体组合物中。例如,尽管为非-大分子单体形式,但是诸如本文所述的那些任意的粘多糖,多肽,合成聚合物或生物可降解的聚合物仍然可以包括在大分子单体组合物中。可以将用作增塑剂的非衍生聚合物(即未使用可聚合基团衍生的)加入到形成基质的组合物中。
本发明形成基质的组合物可以包括一种和多种不同于生物-大分子单体和水溶性聚合引发剂的其它成分。可以在一种或一种以上辅助试剂存在下形成强弹性基质。然而,在某些方面中,已发现无需多种辅助试剂就可以提供合适的基质形成。这在可聚合组合物制备和使用过程中是有益的,因为它可以减少这些类型化合物的存在,而在某些情况中,这些化合物可能从形成的基质中扩散出来并且在体内表现出不希望的作用。
因此,共引发剂系统可以为一元系统,即仅需要唯一一种主要成分以足以形成基质的方式加速聚合。一元系统具有主要的成分;可以存在其它成分,其用量不会对基质形成过程产生显著影响,或主要成分在共引发剂系统中可以为唯一的成分。
本发明的一个方面已经令人意外地发现可以通过在形成基质的组合物中包括稳定(即非高度反应性)的无毒性的过氧化物聚合共引发剂获得良好的基质形成。
因此,在本发明的另一个方面中,组合物包括生物-大分子单体、具有约400nm和约400nm以上吸光度的水溶性光引发剂和过氧化物聚合共引发剂。在某些方面中,氧化性聚合共引发剂为属于过氧化氢(H2O2)衍生物的有机过氧化物,其中氢原子之一或两个被有机基团取代。有机过氧化物在分子结构内包含-O-O-键并且过氧化物的化学特性来源于该键。
可以使用各种类型的有机过氧化物。尽管可以使用在低于室温下可以进行自我加速的热分解的高度反应性有机过氧化物,但是一般更理想的是使用在有活化剂,诸如引发剂存在下分解的稳定有机过氧化物。稳定的有机过氧化物一般在加热至高温(60℃)时分解,不过,涉及加热至高温的方法一般不在原位聚合过程中进行。
在本发明的某些方面中,过氧化物聚合共引发剂为稳定的有机过氧化物,诸如烷基氢过氧化物。
聚合共引发剂可以选自:例如二酰基过氧化物、过氧酯类、二烷基过氧化物、过氧酮缩醇类、酮过氧化物、氢过氧化物。二酰基过氧化物包括过氧化苯甲酰、2,4-二氯苯甲酰过氧化物、间-甲苯酰过氧化物、月桂酰过氧化物和二苯甲酰过氧化物。过氧酯类包括:例如苯甲酸叔丁基过氧酯、异邻苯二甲酸双-叔丁基过氧酯、2,5-二甲基-2,5-双(苯甲酰过氧)己烷、2-乙基己酸叔丁基过氧酯和碳酸叔丁基过氧异丙基酯。二烷基过氧化物包括:例如过氧化二异丙苯、二叔丁基过氧化物、二异丙基过氧化物和二月桂基过氧化物。过氧酮缩醇类包括:例如1,1-双(叔丁基过氧)-3,3,5-三甲基环己烷、1,1-双(叔丁基过氧)环己烷和1,1-双(己基过氧)环己烷。酮过氧化物包括:例如甲基乙基酮过氧化物、环己酮过氧化物和甲基乙酰乙酸酯过氧化物。氢过氧化物包括:例如叔丁基氢过氧化物、氢过氧化枯烯和对-二异丙基苯过氧化物。
在某些方面中,共引发剂包括氢过氧化物,它包括烷基氢过氧化物,诸如对-甲烷氢过氧化物、叔丁基氢过氧化物、对-二异丙基苯过氧化物、氢过氧化枯烯、过氧化乙酰、叔戊基氢过氧化物和枯基过氧氢。
其它可聚合共引发剂包括1,3-双(叔丁基过氧异丙基)苯、二乙酰基过氧化物、4,4-双(叔丁基过氧)戊酸丁酯、对-氯苯甲酰过氧化物、叔丁基枯基过氧化物、2,5-二甲基-2,5-二叔丁基过氧己烷、2,5-二甲基-2,5-二叔丁基-过氧己-3-炔和4-甲基-2,2-二叔丁基过氧戊烷。
聚合共引发剂可以以足以形成基质的浓度存在于组合物中。在某些方面中,聚合共引发剂以约7mg/mL或7mg/mL以上的浓度存在于组合物中;例如,聚合共引发剂以约7mg/mL-约14mg/mL的浓度存在。在某些方面中,聚合共引发剂为氢过氧化物或过氧化物,例如烷基过氧化物,诸如叔丁基氢过氧化物,它们以约7mg/mL-约14mg/mL的范围存在于生物-大分子单体组合物中。
其它聚合共引发剂包括偶氮化合物,诸如2-偶氮双(异丁腈)、过硫酸铵和过硫酸钾。
在某些方面中,包括大分子单体、聚合引发剂和聚合共引发剂的组合物还可以包括一种或多种其它试剂,诸如还原剂和/或聚合加速剂。还原剂或聚合加速剂可以包括,但不限于本文所述的那些中的任意种。此外,还原剂或聚合加速剂可以以任意有用的浓度包括在组合物中。
在本发明的某些方面中,形成基质的组合物可以包括还原剂,诸如叔胺。例如,组合物可以包括(a)大分子单体,诸如生物大分子单体;(b)具有约400nm或400nm以上激发波长的水溶性光引发剂;和(c)叔胺。在某些方面中,形成基质的组合物具有约500cP或500cP以上的粘度。在许多情况中,还原剂,诸如叔胺可以改善自由基产生。
胺化合物的实例包括:伯胺类,诸如正-丁胺、正-己胺、正-辛胺和苯胺;仲胺类,诸如N-甲基苯胺、N-甲基-对-甲苯胺、二丁胺和二苯胺;脂族叔胺类,诸如三乙胺、三丁胺、三丙胺、N,N′-二甲基苯胺、N,N′-二苄基苯胺和N,N′-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯、乙基二乙氨基苯甲酸酯(EDAB)三甲胺、N-甲基二乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N-正-丁基二乙醇胺、N-月桂基二乙醇胺、三乙醇胺、(2-二甲氨基)乙基甲基丙烯酸酯、N-甲基二乙醇胺二甲基丙烯酸酯、N-乙基二乙醇胺二甲基丙烯酸酯、三乙醇胺一甲基丙烯酸酯、三乙醇胺二甲基丙烯酸酯和三乙醇胺三甲基丙烯酸酯;和芳族叔胺类,诸如对-二甲氨基苯甲酸、对-二甲氨基苯甲酸戊酯、对二甲氨基苯甲酸乙酯、N,N′-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、对-二甲氨基苯乙醇(p-dimethylaminophenetylalcohol)、N,N′-二(β-羟乙基)-对-甲苯胺、N,N′-二甲基-对-甲苯胺和N,N′-二乙基-对-甲苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基-对-甲苯胺、N,N-二乙基-对-甲苯胺、N,N-二甲基-3,5-二甲基苯胺、N,N-二甲基-4-乙基苯胺、N,N-二甲基-4-叔丁基苯胺、N,N-双(2-羟乙基)对-甲苯胺、N,N-双(2-羟乙基)-3,5-二甲基苯胺、N,N-双(2-羟乙基)-3,4-二甲基苯胺、N,N-双(2-羟乙基)-4-乙基苯胺、N,N-双(2-羟乙基)-4-叔丁基苯胺、N,N-双(2-羟乙基)-3,5-二-叔丁基苯胺、4-二甲氨基苯甲酸乙酯、4-二甲氨基苯甲酸正丁氧基乙酯、4-二甲氨基苯甲酸(2-甲基丙烯酰氧基)乙酯和4-二甲氨基二苯甲酮。在本发明的某些特定方面中,叔胺,诸如芳族叔胺可以存在于形成基质的组合物中。
在本发明的某些方面中,填充剂颗粒可以包括在形成基质的组合物中。填充剂颗粒可以用于一种或多种目的,例如对基质提供额外的结构特性,诸如强度,和/或提供形成具有生物活性剂的基质的机制。例如,生物活性剂,诸如为肽的生物活性剂可以结合,偶连或吸附在填充剂颗粒上。
在某些方面中,填充剂颗粒可以包括表面反应性玻璃。实例包括:硼硅玻璃、钠玻璃;(重金属)例如含钡、锶或锆的玻璃;硅铝酸盐;氟硅铝酸盐;玻璃陶瓷;二氧化硅;和复合无机氧化物,诸如二氧化硅-二氧化锆、二氧化硅-氧化钛和二氧化硅-氧化铝、二氧化硅超细粉、氧化铝超细粉、二氧化锆超细粉、氧化钛超细粉、无定形二氧化硅、二氧化硅-氧化钛-氧化钡、石英和氧化铝。
表面反应性玻璃颗粒商购自例如Industrial Corporation或Schott Glass Electronic Packaging Company。表面反应性玻璃颗粒的具体实例为那些包括具有约0.2-约10微米平均颗粒大小的氟硅铝酸盐玻璃粉末的表面反应性玻璃,所述的粉末能够释放氟并且包含占玻璃总重约20-约50%重量的SiO2,约20-约40%重量的Al2O3,约15-约40%重量的BaO和约1-约20%重量的F2,如公开的日本专利申请号JP55882/1995中所述的。表面反应性玻璃颗粒还可以包括镧系金属元素,诸如,例如La、Gd和/或Yb。在某些方面中,表面反应性玻璃在部分牙齿修复时可以释放氟。
填充剂颗粒还可以包括不规则形状的颗粒,球形颗粒或细颗粒或其组合。填充剂颗粒还可以为基于聚合物的填充剂颗粒。这些填充剂可以单独用于形成基质的组合物中或与其它填充剂颗粒,诸如表面反应性玻璃填充剂颗粒联用。其它填充剂的实例包括无定形硅、硅酸铝、氧化铝、氮化铝、硫酸铝、硫酸钡、碳化硼、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙(包括加氨或脱氨的磷酸钙和磷酸三钙)、硫酸钙、粘土、羟磷灰石、高岭土、硅酸锂、硅酸锂铝、云母、石英、碳化硅、氮化硅、硅酸锶、氢氧化锶、硼硅酸锶、滑石氧化锡、氧化钛、氮化钛、氧化锆和沸石。
在本发明的其它方面中,除这些成分外,形成基质的组合物还可以包括一种或多种聚合加速剂。例如,具有生物相容性官能基的聚合加速剂(例如生物相容性聚合加速剂)包括在本发明的形成基质的组合物中。生物相容性聚合加速剂还可以包括N-乙烯基,诸如N-乙烯基酰胺基。这些类型的聚合引发剂可以加速基质形成。
典型的生物相容性聚合加速剂的包括磺化N-乙烯基辛内酰胺(1-乙烯基-氮杂壬环-2-酮)、磺化N-乙烯基乙内酰胺(1-乙烯基-氮杂辛环-2-酮)、磺化N-乙烯基己内酰胺(1-乙烯基-氮杂庚环-2-酮)、磺化N-乙烯基戊内酰胺(1-乙烯基-哌啶-2-酮)和磺化N-乙烯基丁内酰胺(1-乙烯基-吡咯烷-2-酮)等;线性磺化N-乙烯基羧酰胺类,诸如乙烯基氨基甲酰基-甲磺酸酯、2-乙烯基氨基甲酰基-乙磺酸酯、3-乙烯基氨基甲酰基-丙烷-1-磺酸酯、4-乙烯基氨基甲酰基-丁烷-1-磺酸酯、5-乙烯基氨基甲酰基-戊烷-1-磺酸酯、6-乙烯基氨基甲酰基-己烷-1-磺酸酯、7-乙烯基氨基甲酰基-庚烷-1-磺酸酯等;且还有磺化环N-乙烯基亚胺类,诸如磺化N-乙烯基琥珀酰亚胺(磺化1-乙烯基-吡咯烷-2,5-二酮)、磺化N-乙烯基戊二酰亚胺(磺化1-乙烯基-哌啶-2,6-二酮)和磺化N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺(磺酸2-乙烯基-异吲哚-1,3-二酮)等。生物相容性聚合加速剂描述在通常指定的美国专利申请公开号US 2005/0112086中。
聚合加速剂可以以足以加速基质形成的浓度存在于组合物中。在某些方面中,聚合加速剂以约3mg/mL或3mg/mL以上的浓度存在于组合物中;例如,聚合加速剂以约3mg/mL-约7mg/mL的范围存在。其它试剂,诸如UV吸收剂可以包括在组合物中。在某些情况中,它们可用于使基质材料避开如果在聚合过程中施用的UV光。UV吸收剂包括二苯甲酮类、苯并三唑类及其衍生物,诸如TINUVIN P,即购自Ciba-Geigy Corporation(Ardsly,New York)的苯并三唑UV吸收剂。
其它多糖类和水溶性聚合物也可以包括在生物-大分子单体组合物中。例如,天然多糖类的合成衍生物,诸如羧甲基纤维素,各种烷基纤维素,羟乙基纤维素,羧基纤维素和氧化淀粉也可以用于本发明的目的。
在本发明的某些方面中,生物活性剂可以包括在生物-大分子单体组合物中。由该组合物形成的基质由此可以包括生物活性剂,在许多方面中,这些生物活性剂可以在形成的基质附近提供局部药理学活性。该基质由此可以用作生物活性剂从基质涂敷的表面缓慢或受控释放生物活性剂的介质。例如,生物活性剂可以稳定地结合基质或可释放地掺入基质。随后可以通过使活性剂扩散出基质和/或通过基质降解使生物活性剂从基质中释放。
术语″生物活性剂″意指肽、蛋白质、碳水化合物、核酸(诸如基因治疗剂)、脂质、多糖或其组合或合成的无机或有机分子,它们在体内利用时可对动物产生生物作用。合适的基因治疗剂的实例包括:(a)治疗核酸,包括反义DNA、反义RNA和干扰RNA;和(b)编码治疗基因产物的核酸,包括质粒DNA和病毒片段与相关的启动子和赋形剂。其它可以掺入的分子的实例包括核苷、核苷酸、维生素、矿物和类固醇。
尽管并不限于此类,但是本发明的基质特别应用于递送生物活性剂,它们为亲水性分子,诸如多肽类(包括蛋白质和肽类)、核酸(包括DNA和RNA)和多糖类(包括肝素)。这些生物活性剂可以吸附在本文所述的填充剂颗粒上。
具有生物活性的肽类为一类具体的生物活性剂。可以将涉及组织修复的肽类掺入基质的聚合材料和/或与之偶连。涉及组织修复过程的肽类包括那些属于EGF、FGF、PDGF、TGF-β、VEGF、PD-ECGF或IGF家族的肽类并且还有来源于骨形态发生蛋白2或BMP-2的肽类。
在某些方面中,可以使用来源于胞外基质蛋白的肽类。例如,来源于胶原蛋白、清蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、层粘连蛋白或酪蛋白的肽类可以包括在形成基质的组合物中。例如,模拟胶原蛋白细胞结合结构域的P-15肽可以包括在基质中以便促进皮肤成纤维细胞附着和增殖。
生物活性剂可以以任意有用的浓度存在于形成基质的组合物和基质中。例如,生物活性剂,诸如肽可以以约0.1mg/mL-约200mg/mL包括在形成基质的组合物中。
在某些情况中,抗菌剂,诸如抗生素、抗细菌磺酰胺或肽、chinolone或抗霉菌剂可被包括在基质中以便补充基质在组织修复中的功能。
为了制备形成基质的组合物,一般将大分子单体与水溶性聚合引发剂混合以便产生可以活化以便提供具有弹性的形成良好的基质的组合物。形成良好的基质具有一般在整个基质内一致性的物理特性。可以通过在允许光引发剂充分分散入含大分子单体的溶液中的条件下混合含大分子单体的溶液与光引发剂制备典型的形成基质的组合物。
可以将形成基质的组合物单独溶于水或任选溶于包含水与水混溶性有机液体的混合物的水溶液或有机液体中。在某些方面中,醇,诸如乙醇可以包括在可聚合组合物中。
在某些方面中,大分子单体溶液形成高粘度组合物。例如,将包括生物大分子单体,诸如HA大分子单体的组合物与水溶性光引发剂,诸如水溶性樟脑醌混合,其中所述的组合物具有的生物-大分子单体浓度在约50mg/mL-约100mg/mL的范围,并且此外,水溶性光引发剂浓度在约10mg/mL-约20mg/mL的范围。可以将该组合物混合预定的时间,例如,在37℃下约2小时。这种适度的升温能够更快速地混合成分;或者,可以实施较低的温度(例如室温)和较长的混合时间。一般而言,由于使用可见光激活的光引发剂,所以混合在暗处进行。如果向组合物中添加其它试剂,那么可以同时或在将大分子单体和引发剂混合预定时间后包括它们。例如,在某些方面中,在首先混合大分子单体和引发剂后添加聚合物共引发剂。
可以制备组合物且然后在使用前储存一定时间期限。一般而言,储存条件可以包括在暗处和低温下储存以避免材料在使用前分解和/或活化。在使用前储存组合物的时间(储存期限)可以依赖于组合物的确切配方。例如,可以将包括多种反应性聚合共引发剂,诸如多种反应性过氧化物或过氧化氢的组合物储存较短的时间期限。
或者,可以恰在使用前合并组合物中的成分。例如,作为在试剂盒中,可以单独提供组合物中的成分给使用者且然后可以在使用前某一时间点时合并这些成分。例如,试剂盒可以在单独的小瓶或容器内包括(a)大分子单体成分和(b)具有约400nm或400nm以上激发波长的水溶性光引发剂(诸如水溶性樟脑醌)。或者,试剂盒可以包括:(a)大分子单体成分;(b)光引发剂;和(c)聚合共引发剂(例如过氧化物或过氧化氢共引发)。其它试剂,诸如稀释剂(如果有的话)也可以存在于试剂盒中,以干燥或冻干形式提供这些成分中的一种或多种。如果需要,还可以将其它辅助试剂提供在单独的容器内。
可以将来自这些容器的成分以所需量合并以便提供适合于指定应用的形成基质的组合物。在试剂盒中还可以包括用于制备形成基质的组合物的说明书,它可以描述制备一种或多种组合物的方法和施用该组合物和在靶部位形成基质的方法。该试剂盒还可以包括用于给靶部位提供所述组合物的涂布装置。
在本发明的某些方面中,将形成基质的组合物原位施用于靶部位且然后处理以形成聚合材料的基质。在进行施用的过程中,一般制备组合物且然后使用涂布装置,诸如包括注射器的涂布装置将其施用于部位。
在形成基质中的步骤一般包括使组合物以适当形式分布在靶部位上。可以以任意合适的方式和所需的量,诸如通过注射,涂抹,刷布和喷雾使组合物分布在靶部位上。在某些方面中,需要给靶部位提供高粘性形式的组合物。这使得以精确方式在所需位置和以所需形状形成基质。或者,铸塑或模塑可以与形成基质的组合物联用以便控制组合物在靶部位上的铺展。
正如所示的,靶部位可以位于其中待形成基质的身体的任何区域。例如,在口腔内,使组合物分布在软组织,诸如牙龈和/或牙齿上。
形成基质的组合物可以用于皮肤伤口修复,诸如皮肤溃疡,和用于修复软骨缺陷或损害。
可以在组合物分布在靶部位上过程中和/或之后处理组合物,以便激活光引发剂并加速聚合和基质形成。例如,可以在施用时分布和照射一定量的组合物,或在施用后分布且然后照射,或其组合。在整个过程中可以将分布和照射步骤进行一次或一次以上。例如,如果需要积累基质厚度,那么可以在基质形成的整个过程中将分布和照射步骤进行多次。
在进行照射步骤中,可以使用任何合适的可见光发射源。常用的可见光发射源包括等离子弧、常用的卤素灯、快速卤素灯和LEDs。可见光发射可以为能够在促进水溶性光引发剂活化的波长内产生可见光的任意一种。可以使用具有约250nm-约750nm波长的光源且优选具有更特定光发射的光源,其中发射主要的可见光。例如,在许多方面中,使用主要发射约400nm或400nm以上波长的光源。
许多LEDs具有相对确定的约420nm-约530nm的可见光发射光谱,其中峰值发射在约450nm-约490nm。因此,它们实际上适合于激活具有约470nm峰值吸收的水溶性光引发剂,诸如樟脑醌。此外,LEDs的特征在于低功耗,有效输出和最低热量。
由于某些商购LEDs具有不同的峰值发射,所以可以基于光引发剂或其组合选择用于形成基质的组合物的合适的LED。可利用各种类型的LED柄部分设计(例如,″棒″或″枪″形);可以基于喜好和/或应用选择适当的头部分。商购LEDs包括,但不限于Ultra LumeTMLED 5(Ultradent;South Jordan,UT);L.E.DemtronTM1(KerrCorporation,Orange,CA);CoolBluTM2(Dental Systems Intl.,Ormond Beach,FL);LumaCureTM(LumaLite Inc.,Spring Valley,CA);和VersaLuxTM(Centrix,.Shelton,Conn)。
卤素灯,诸如Quartz Tungsten Halogen(QTH)光也为合适的源并且一般具有约390nm-约530nm的光发射光谱。商购QTH光包括:例如Optilux 401TM(Kerr Corporation,Orange,CA)。也可以使用LED/Quartz Tungsten Halogen混合灯(例如,ZAPTM Dual CuringLight,CMS-Dental)。
在提供形成基质的组合物成分和使用的光源的情况下,以足以加速施用组合物的基质形成的量施用来自光源的光。一般而言,施用于分布的基质的能的量取决于光的强度和光处理期限。光强度为指定面积上分布的能的量。可以通过调整总功率的量或调整光的分布面积(例如,光距离分布组合物的距离)增加或减少光强度。一般而言,LEDs提供低于QTH光强度的照射。例如,某些商品LEDs具有可以在约250mW/cm2-约1000mW/cm2的光强度和约150mW-约600mW的输出功率。可以通过使用放射计测定对特定光源获得光强度值。
可以将光源置于距离分布组合物所需的距离上。一般而言,光源放置的距离取决于施用光的斑点大小和分布的组合物的面积。一般而言,理想的是将光顶端到分布的组合物的距离最优化以便提供最大强度,由此将固化时间(即基质形成的时间)减少到最低限度。
为了例证激活光引发剂以加速分布组合物聚合的过程,将具有约400mW输出功率的光源保持在距离分布的组合物约10-20mm的距离上。然后将该组合物照射约40秒期限。
参照下列非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1
将2克透明质酸(Lifecore Biomedical,Chaska,Minn.)溶于100ml干甲酰胺。向该溶液中加入1.0g(9.9mmol)TEA和4.0g(31mmol)丙烯酸缩水甘油酯。将该反应混合物在37℃下搅拌72小时。在使用12-14k MWCO透析袋对去离子水彻底透析后,通过冻干分离产物(2.89克)。
实施例2
将80mg用量的丙烯酸酯化的HA(如实施例1中制备)加入到1mLPBS(pH7.4)中,随后添加1.5mg樟脑醌-10-磺酸水合物(CQ-IO-SAH;Fluka)。将这些成分在37℃下在轨道振荡器上混合2小时。混合后,加入10μL叔丁基氢过氧化物(浓度700mg/mL)和0.5mg正-乙烯基-磺基琥珀酰亚胺(冻干的;如美国专利申请号US2005/0112086实施例4中所述制备)并且在室温下和轨道振荡器上混合2-4小时。试剂在大分子单体组合物中的终浓度如下:80mg/mL丙烯酸酯化的HA;1.5mg/mLCQ-10-SAH;7mg/mL叔丁基氢过氧化物和0.5mg/ml正-乙烯基-磺基琥珀酰亚胺。
然后将30μL用量的该组合物放在载玻片上并且用带有光端距载玻片/组合物约2cm距离的Smartlite IQTMLED固化光(DentsplyCaulk)照射40秒。形成具有弹性的半坚固凝胶。
实施例3
制备包含肽的大分子单体组合物且然后聚合成含肽的基质。按照实施例2制备大分子单体组合物并且具有8%HA,1.5%CQ,0.5%NVSS和1%TBHP的终浓度。然后将250μL用量的大分子单体组合物加入到作为冻干颗粒提供的150mg Pepgen P-15肽(Dentsply CeramedDental,Lakewood,CO)中并且在室温下用刮刀混合3分钟。
然后将30μL用量的该组合物放在载玻片上并且用带有光端距载玻片/组合物约2cm距离的Smartlite IQTMLED固化光(DentsplyCaulk)照射40秒。形成具有弹性的半坚固凝胶。
实施例4
重复如实施例2中所述的过程,其中用0.5%正-乙烯基吡咯烷酮(NVP)取代0.5%NVSS。形成具有弹性的半坚固凝胶。
实施例5
将80mg用量的丙烯酸酯化的HA(如实施例1中制备)加入到1mLPBS(pH7.4)中,随后添加1.5mg CQ-10-SAH。将这些成分在37℃下在轨道振荡器上混合2小时。混合后,加入10μL叔丁基氢过氧化物(浓度700mg/mL)并且在室温下和轨道振荡器上混合2-4小时。试剂在大分子单体组合物中的终浓度如下:80mg/mL丙烯酸酯化的HA;1.5mg/mLCQ-10-SAH;7mg/mL叔丁基氢过氧化物。
然后将30μL用量的该组合物放在载玻片上并且用带有光端距载玻片/组合物约2cm距离的Smartlite IQTMLED固化光照射40秒。形成具有弹性的半坚固凝胶。
实施例6
将5克牛1型胶原蛋白(Kinsey-Nash Corp.,Exton,PA)溶于1700ml 0.012N盐酸并且在4℃下搅拌4小时。向该溶液中加入3克碳酸钠(Sigma)和11.76g碳酸氢钠(Sigma)并且在4℃下混合60分钟。向该溶液中加入350mg丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺(Sigma)。将该反应混合物在4℃下搅拌24小时。在使用6-8k MWCO透析袋对去离子水彻底透析后,通过冻干分离产物(4.93克)。
实施例7
将45mg用量的丙烯酸酯化的胶原蛋白大分子单体(如实施例6中制备)加入到1mL PBS(pH7.4)中,随后添加1.5mg CQ-10-SAH(Fluka)。将这些成分在37℃下在轨道振荡器上混合2小时。混合后,加入10μL叔丁基氢过氧化物(浓度700mg/ml)并且在37℃下和轨道振荡器上混合30分钟。试剂在大分子单体组合物中的终浓度如下:45mg/mL胶原蛋白大分子单体;1.5mg/mL CQ-10-SAH;7mg/mL叔丁基氢过氧化物。
然后将30μL用量的该组合物放在载玻片上并且用带有光端距载玻片/组合物约2cm距离的Smartlite IQTMLED固化光照射40秒。形成具有弹性的半坚固凝胶。
实施例8
将40mg用量的丙烯酸酯化的HA(如实施例1中制备)和30mg丙烯酸酯化的胶原蛋白(如实施例7中制备)加入到1mL PBS(pH7.4)中,随后添加1.5mg CQ-10-SAH(Fluka)。将这些成分在37℃下在轨道振荡器上混合2小时。混合后,加入10μL叔丁基氢过氧化物(浓度700mg/mL)并且在37℃下和轨道振荡器上混合60分钟。试剂在大分子单体组合物中的终浓度如下:40mg/mL丙烯酸酯化的HA;30mg/mL胶原蛋白大分子单体;1.5mg/mL CQ-10-SAH;7mg/mL叔丁基氢过氧化物。
然后将30μL用量的该组合物放在载玻片上并且用带有光端距载玻片/组合物约2cm距离的Smartlite IQTMLED固化光照射40秒。形成具有弹性的半坚固凝胶。
Claims (20)
1.用于在牙周操作中在原位形成基质的方法,包括下列步骤:(a)将形成基质的牙周组合物施用在口腔内的组织上,该组合物包含(i)大分子单体和(ii)具有400nm或400nm以上激发波长的水溶性光引发剂;和(b)处理该组合物以便激活光引发剂并且促进基质形成。
2.权利要求1所述的方法,其中所述的光引发剂具有440nm-500nm范围的激发波长。
3.权利要求2所述的方法,其中光引发剂包含水溶性樟脑醌衍生物。
4.权利要求1所述的方法,其中所述的大分子单体包含生物-大分子单体。
5.权利要求4所述的方法,其中所述的生物-大分子单体包含多糖。
6.权利要求5所述的方法,其中所述的生物-大分子单体包含透明质酸。
7.权利要求4所述的方法,其中所述的生物-大分子以50mg/mL-100mg/mL范围的浓度存在。
8.权利要求1所述的方法,其中所述的组合物具有约500cP或500cP以上的粘度。
9.权利要求1所述的方法,其中所述的组合物包含过氧化物或氢过氧化物共引发剂。
10.权利要求1所述的方法,其中所述的组合物包含烷基氢过氧化物共引发剂。
11.权利要求9所述的方法,其中所述的共引发剂以7mg/mL或7mg/mL以上的浓度存在。
12.权利要求1所述的方法,其中步骤(b)包括用可见光发生光源激活所述的光引发剂,所述的可见光发生光源选自等离子弧源、常用的卤素灯、快速卤素灯和LEDs。
13.权利要求1所述的方法,其中所述的组合物包含生物活性剂。
14.权利要求13所述的方法,其中所述的生物活性剂包含生物活性肽。
15.权利要求14所述的方法,其中所述的生物活性肽包含生物活性胶原蛋白肽。
16.权利要求1所述的方法,其中所述的组合物包含填充剂颗粒。
17.权利要求1所述的方法,其中所述的组合物不包括叔胺共引发剂。
18.权利要求1所述的方法,其中所述的大分子单体具有1×105Da或1×105Da以上的分子量。
19.原位应用的可聚合组合物,包含大分子单体和具有400nm以上激发波长的水溶性聚合光引发剂,其中该组合物具有500cP或500cP以上的粘度。
20.在原位提供基质的方法,包括下列步骤:(a)给表面提供形成基质的组合物,该组合物包括:(i)大分子单体和(ii)水溶性可见光激活的光引发剂;和(b)激活光引发剂以便使用具有400nm以上峰值发射波长的LED源促进基质形成。
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080716 |