JPH06304242A - コラーゲン−リン酸カルシウム複合材料およびその用途 - Google Patents
コラーゲン−リン酸カルシウム複合材料およびその用途Info
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- JPH06304242A JPH06304242A JP5101520A JP10152093A JPH06304242A JP H06304242 A JPH06304242 A JP H06304242A JP 5101520 A JP5101520 A JP 5101520A JP 10152093 A JP10152093 A JP 10152093A JP H06304242 A JPH06304242 A JP H06304242A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 コラーゲンを含む材料にリン酸カルシウムが
化学的に複合化されることが可能であり、生体への親和
性と骨・組織修復機能とを兼ね備えた複合材料およびそ
の用途を提供する。 【構成】 コラーゲンを含む複合材料であって、化学活
性を有するリン酸カルシウム化合物とリン酸イオン源が
配合されてなることを特徴とするコラーゲン−リン酸カ
ルシウム複合材料。
化学的に複合化されることが可能であり、生体への親和
性と骨・組織修復機能とを兼ね備えた複合材料およびそ
の用途を提供する。 【構成】 コラーゲンを含む複合材料であって、化学活
性を有するリン酸カルシウム化合物とリン酸イオン源が
配合されてなることを特徴とするコラーゲン−リン酸カ
ルシウム複合材料。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、歯周組織における組
織再生膜（ＧＴＲ膜）、止血剤、骨補填材、軟骨補填
材、硬組織細胞の三次元培養基材等として用いるコラー
ゲン−リン酸カルシウム複合材料およびその用途に関す
る。
織再生膜（ＧＴＲ膜）、止血剤、骨補填材、軟骨補填
材、硬組織細胞の三次元培養基材等として用いるコラー
ゲン−リン酸カルシウム複合材料およびその用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、ＧＴＲ膜や骨補填材として、コラ
ーゲンをポリフェノール系の架橋剤で架橋させた材料
（たとえば、コラーゲン膜等）が用いられている。これ
らの材料は、コラーゲンが生体に由来するため、生体親
和性や柔軟性に優れている。しかし、この材料は、組織
や骨の修復を促進することはできなかった。
ーゲンをポリフェノール系の架橋剤で架橋させた材料
（たとえば、コラーゲン膜等）が用いられている。これ
らの材料は、コラーゲンが生体に由来するため、生体親
和性や柔軟性に優れている。しかし、この材料は、組織
や骨の修復を促進することはできなかった。
【０００３】また、従来コラ─ゲン膜、綿状物あるいは
フィブリン糊が止血剤として使用されているが、特に硬
組織では、その止血効果およびその後の硬組織修復が不
充分であった。一方、α−リン酸三カルシウム（以下、
α−ＴＣＰと記す）、リン酸四カルシウム（以下、Ｔｅ
ＣＰと記す）、リン酸八カルシウム（以下、ＯＣＰと記
す）等の化学活性を有するリン酸カルシウム化合物は、
たとえば、生体内や口腔内において、生体硬組織の主成
分であるハイドロキシアパタイト（以下、ＨＡｐと記
す）、炭酸アパタイト（以下、ＣＯ3−Ａｐと記す）へ
徐々に転化し、生体硬組織と一体化し得るものである。
しかし、化学活性を有するリン酸カルシウム化合物のみ
では、柔軟性に乏しく成型が困難であり、患部への適切
な補填が難しいうえ、止血効果もない。
フィブリン糊が止血剤として使用されているが、特に硬
組織では、その止血効果およびその後の硬組織修復が不
充分であった。一方、α−リン酸三カルシウム（以下、
α−ＴＣＰと記す）、リン酸四カルシウム（以下、Ｔｅ
ＣＰと記す）、リン酸八カルシウム（以下、ＯＣＰと記
す）等の化学活性を有するリン酸カルシウム化合物は、
たとえば、生体内や口腔内において、生体硬組織の主成
分であるハイドロキシアパタイト（以下、ＨＡｐと記
す）、炭酸アパタイト（以下、ＣＯ3−Ａｐと記す）へ
徐々に転化し、生体硬組織と一体化し得るものである。
しかし、化学活性を有するリン酸カルシウム化合物のみ
では、柔軟性に乏しく成型が困難であり、患部への適切
な補填が難しいうえ、止血効果もない。
【０００４】そこで、コラーゲンを主原料として用いた
材料に、上記化学活性を有するリン酸カルシウム化合物
を化学的に結合させれば、柔軟性や成型性があって、組
織や骨の修復を促進できるコラーゲン材料を得ることが
できる。ところで、生体用接着剤としては、フィブリン
糊、ゼラチン−レゾルシノール−ホルムアルデヒド接着
剤（ＧＲＦ）等があった。しかしながら、フィブリン糊
は、生体親和性は高いが接着性が弱い。一方、ＧＲＦ接
着剤は、接着性は強いが生体親和性が低く、患部の炎症
や細胞の塊死を引き起こすこともあった。
材料に、上記化学活性を有するリン酸カルシウム化合物
を化学的に結合させれば、柔軟性や成型性があって、組
織や骨の修復を促進できるコラーゲン材料を得ることが
できる。ところで、生体用接着剤としては、フィブリン
糊、ゼラチン−レゾルシノール−ホルムアルデヒド接着
剤（ＧＲＦ）等があった。しかしながら、フィブリン糊
は、生体親和性は高いが接着性が弱い。一方、ＧＲＦ接
着剤は、接着性は強いが生体親和性が低く、患部の炎症
や細胞の塊死を引き起こすこともあった。
【０００５】上記の、コラーゲンを主原料として用いた
材料に、化学活性を有するリン酸カルシウム化合物を化
学的に結合させた材料は、止血剤、生体用接着剤として
の用途にも好適である。
材料に、化学活性を有するリン酸カルシウム化合物を化
学的に結合させた材料は、止血剤、生体用接着剤として
の用途にも好適である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって、この発明
は、コラーゲンを含む材料にリン酸カルシウムが化学的
に複合化されることが可能であり、生体への親和性およ
び柔軟性と骨・組織修復機能とを兼ね備えた複合材料お
よびその用途を提供することを課題とする。
は、コラーゲンを含む材料にリン酸カルシウムが化学的
に複合化されることが可能であり、生体への親和性およ
び柔軟性と骨・組織修復機能とを兼ね備えた複合材料お
よびその用途を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、この発明にかかるコラーゲン−リン酸カルシウム複
合材料は、コラーゲンを含む複合材料であって、化学活
性を有するリン酸カルシウム化合物とリン酸イオン源が
配合されてなることを特徴とする。この発明に用いられ
るコラーゲンとしては、特に限定はされないが、アテロ
コラーゲンを用いるのが好ましい。アテロコラーゲン
は、酵素処理により分子末端のテロペプタイドが一部ま
たは全部除去されているコラーゲンであり、生体為害性
を持たないものである。コラーゲンは、溶液として用い
てもよいし、粉末状態で用いてもよい。
め、この発明にかかるコラーゲン−リン酸カルシウム複
合材料は、コラーゲンを含む複合材料であって、化学活
性を有するリン酸カルシウム化合物とリン酸イオン源が
配合されてなることを特徴とする。この発明に用いられ
るコラーゲンとしては、特に限定はされないが、アテロ
コラーゲンを用いるのが好ましい。アテロコラーゲン
は、酵素処理により分子末端のテロペプタイドが一部ま
たは全部除去されているコラーゲンであり、生体為害性
を持たないものである。コラーゲンは、溶液として用い
てもよいし、粉末状態で用いてもよい。
【０００８】コラーゲン溶液のコラーゲン濃度は、０．
２〜２．０％の範囲が好ましい。この範囲を上回ると粘
度が高すぎて溶液としての提供が困難となり、下回ると
希薄すぎてコラーゲンの持つ効果が発揮されない。コラ
ーゲンを粉末状態で用いる場合には、平均粒子径が３２
μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下であることが好まし
い。平均粒子径が大きくなると、反応溶液中への溶解が
困難となり、コラーゲンの均一分散が不可能となる。
２〜２．０％の範囲が好ましい。この範囲を上回ると粘
度が高すぎて溶液としての提供が困難となり、下回ると
希薄すぎてコラーゲンの持つ効果が発揮されない。コラ
ーゲンを粉末状態で用いる場合には、平均粒子径が３２
μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下であることが好まし
い。平均粒子径が大きくなると、反応溶液中への溶解が
困難となり、コラーゲンの均一分散が不可能となる。
【０００９】この発明では、リン酸イオン源が配合され
る。これは、通常、水溶液の形で加えられる。リン酸イ
オン源は、複合化の際に化学活性を有するリン酸カルシ
ウム化合物の結晶成長を助け、ＯＣＰ、Ｃａ欠損ＨＡ
ｐ、ＣＯ3−Ａｐの生成を促進する。リン酸イオンの供
給源としては、第一リン酸カリウム、第二リン酸ナトリ
ウム等が挙げられる。水溶液中のリン酸イオンのモル濃
度は、２／１〜１／３０Ｍが好ましい。この範囲より低
濃度だと、前述の通りリン酸カルシウムの結晶成長が遅
延し、高濃度だと、第一リン酸カリウム、第二リン酸ナ
トリウム等が溶解せずに析出沈殿する。また、リン酸イ
オンを含有する緩衝液や培養液（たとえば、ＭＥＭ培地
溶液、ＢＧＪ−ｂ培地溶液等）を加えてもよい。
る。これは、通常、水溶液の形で加えられる。リン酸イ
オン源は、複合化の際に化学活性を有するリン酸カルシ
ウム化合物の結晶成長を助け、ＯＣＰ、Ｃａ欠損ＨＡ
ｐ、ＣＯ3−Ａｐの生成を促進する。リン酸イオンの供
給源としては、第一リン酸カリウム、第二リン酸ナトリ
ウム等が挙げられる。水溶液中のリン酸イオンのモル濃
度は、２／１〜１／３０Ｍが好ましい。この範囲より低
濃度だと、前述の通りリン酸カルシウムの結晶成長が遅
延し、高濃度だと、第一リン酸カリウム、第二リン酸ナ
トリウム等が溶解せずに析出沈殿する。また、リン酸イ
オンを含有する緩衝液や培養液（たとえば、ＭＥＭ培地
溶液、ＢＧＪ−ｂ培地溶液等）を加えてもよい。
【００１０】この発明に用いられる化学活性を有するリ
ン酸カルシウム化合物としては、α−リン酸三カルシウ
ム（以下、α−ＴＣＰと記す）、リン酸四カルシウム
（以下、ＴｅＣＰと記す）、リン酸八カルシウム（以
下、ＯＣＰと記す）等が挙げられる。上記化学活性を有
するリン酸カルシウム化合物は、単独で用いても２種以
上を併用してもよい。これらは粉末状態で用いるとよ
い。使用量は、乾燥後の複合材料中の重量比が、コラー
ゲン：リン酸カルシウム化合物＝９９．９：０．１〜
０．７：９９．３であることが好ましい。リン酸カルシ
ウム化合物量がこれを上回れば、コラーゲンとの良好な
複合化が行われない。
ン酸カルシウム化合物としては、α−リン酸三カルシウ
ム（以下、α−ＴＣＰと記す）、リン酸四カルシウム
（以下、ＴｅＣＰと記す）、リン酸八カルシウム（以
下、ＯＣＰと記す）等が挙げられる。上記化学活性を有
するリン酸カルシウム化合物は、単独で用いても２種以
上を併用してもよい。これらは粉末状態で用いるとよ
い。使用量は、乾燥後の複合材料中の重量比が、コラー
ゲン：リン酸カルシウム化合物＝９９．９：０．１〜
０．７：９９．３であることが好ましい。リン酸カルシ
ウム化合物量がこれを上回れば、コラーゲンとの良好な
複合化が行われない。
【００１１】この発明では、さらに、ポリフェノール系
の架橋剤を配合してもよい。コラーゲンは、架橋剤によ
って架橋される。架橋剤としてはポリフェノール系の架
橋剤が望ましく、特に、タンニン酸、リグニン等が好ま
しい。タンニン酸やリグニンは、生体関連物質であり、
生体為害性を持たないからである。架橋剤の使用量は、
コラーゲンに対して０．０５〜５％が好ましい。この範
囲を上回れば、部分的に強く架橋されて逆にコラーゲン
のゲル化を阻害する可能性がある。
の架橋剤を配合してもよい。コラーゲンは、架橋剤によ
って架橋される。架橋剤としてはポリフェノール系の架
橋剤が望ましく、特に、タンニン酸、リグニン等が好ま
しい。タンニン酸やリグニンは、生体関連物質であり、
生体為害性を持たないからである。架橋剤の使用量は、
コラーゲンに対して０．０５〜５％が好ましい。この範
囲を上回れば、部分的に強く架橋されて逆にコラーゲン
のゲル化を阻害する可能性がある。
【００１２】この発明では、必要に応じてはアスコルビ
ン酸を添加してもよい。アスコルビン酸は生体内でビタ
ミンＣ作用を示し、コラーゲンの合成を活性化して細胞
増殖を促進する。その他、この発明の複合材料には、テ
トラサイクリン等の抗生物質、シスプラチン等の抗癌
剤、ｂ−ＦＧＦ、ＴＧＦ−βスーパーファミリーおよび
それらのＤＮＡあるいは細胞増殖因子や生理活性因子等
を添加してもよい。
ン酸を添加してもよい。アスコルビン酸は生体内でビタ
ミンＣ作用を示し、コラーゲンの合成を活性化して細胞
増殖を促進する。その他、この発明の複合材料には、テ
トラサイクリン等の抗生物質、シスプラチン等の抗癌
剤、ｂ−ＦＧＦ、ＴＧＦ−βスーパーファミリーおよび
それらのＤＮＡあるいは細胞増殖因子や生理活性因子等
を添加してもよい。
【００１３】この発明の複合材料は、上記の成分を反応
させた複合物を乾燥させて得られる。エタノール等の生
体に無害な溶媒を用いて風乾させるか、凍結乾燥させて
もよい。また、この発明にかかる生体用接着剤は、請求
項１記載の複合材料に、ゼラチンおよびレゾルシノール
が添加されてなる。
させた複合物を乾燥させて得られる。エタノール等の生
体に無害な溶媒を用いて風乾させるか、凍結乾燥させて
もよい。また、この発明にかかる生体用接着剤は、請求
項１記載の複合材料に、ゼラチンおよびレゾルシノール
が添加されてなる。
【００１４】ゼラチンを添加することにより、硬化後の
強度を高めることができる。また、ゼラチンのカルボキ
シル基がアパタイトに付いて、バイオポリマー複合化炭
酸アパタイト（以下、単にＣＯ3−Ａｐと記す）が生成
する。このＣＯ3−Ａｐは、生体組織と完全に置きかわ
ることができる。この発明に用いられるゼラチンとして
は、局方ゼラチン、ゼラチン２１（新田ゼラチン社製）
等が挙げられるが、パイロジェンフリーゼラチンが特に
好ましい。パイロジェンフリーゼラチンは、生体への為
害性が少ないからである。ここで、パイロジェンフリー
ゼラチンとは、細菌の内毒素（高分子リポポリサッカラ
イド）等の発熱物質を除去したゼラチンである。パイロ
ジェンフリーゼラチンは、たとえば、ゼラチンの原料で
あるオセインまたは獣皮をアルカリ処理してパイロジェ
ンフリー水で洗浄した後、ゼラチンを抽出する方法（米
国特許第４３７４０６３号参照）、ゼラチンを加水分解
した後、限外濾過膜を透過させてパイロジェンを濾別除
去する方法（特開昭５６−６８６０７号公報参照）等に
よって得ることができる。
強度を高めることができる。また、ゼラチンのカルボキ
シル基がアパタイトに付いて、バイオポリマー複合化炭
酸アパタイト（以下、単にＣＯ3−Ａｐと記す）が生成
する。このＣＯ3−Ａｐは、生体組織と完全に置きかわ
ることができる。この発明に用いられるゼラチンとして
は、局方ゼラチン、ゼラチン２１（新田ゼラチン社製）
等が挙げられるが、パイロジェンフリーゼラチンが特に
好ましい。パイロジェンフリーゼラチンは、生体への為
害性が少ないからである。ここで、パイロジェンフリー
ゼラチンとは、細菌の内毒素（高分子リポポリサッカラ
イド）等の発熱物質を除去したゼラチンである。パイロ
ジェンフリーゼラチンは、たとえば、ゼラチンの原料で
あるオセインまたは獣皮をアルカリ処理してパイロジェ
ンフリー水で洗浄した後、ゼラチンを抽出する方法（米
国特許第４３７４０６３号参照）、ゼラチンを加水分解
した後、限外濾過膜を透過させてパイロジェンを濾別除
去する方法（特開昭５６−６８６０７号公報参照）等に
よって得ることができる。
【００１５】上述のゼラチンは、そのまま、粉末状態で
添加してもよく、溶液として使用してもよい。添加量は
特に限定されない。この発明において、レゾルシノール
は、接着成分として作用する。レゾルシノールは、生体
為害性が低い。添加量は、０．１〜２０％（重量比）が
好ましい。これ以上高濃度になると、生体為害性が無視
できなくなり、また、架橋後の接着剤の弾性が低下して
操作性が悪くなり、適用部位から剥がれやすくなる。
添加してもよく、溶液として使用してもよい。添加量は
特に限定されない。この発明において、レゾルシノール
は、接着成分として作用する。レゾルシノールは、生体
為害性が低い。添加量は、０．１〜２０％（重量比）が
好ましい。これ以上高濃度になると、生体為害性が無視
できなくなり、また、架橋後の接着剤の弾性が低下して
操作性が悪くなり、適用部位から剥がれやすくなる。
【００１６】
【作用】この発明にかかるコラーゲン−リン酸カルシウ
ム複合材料は、生体硬組織を構成するコラーゲンを主材
料とするため、生体親和性や柔軟性に優れている。さら
に、これに化学活性を有するリン酸カルシウムを配合し
ているため、生体組織と経時的に置換する。化学活性を
有するリン酸カルシウムは、加水分解反応に伴って生体
硬組織の主成分であるＣＯ3 −Ａｐ、ＯＣＰを合成する
からである。
ム複合材料は、生体硬組織を構成するコラーゲンを主材
料とするため、生体親和性や柔軟性に優れている。さら
に、これに化学活性を有するリン酸カルシウムを配合し
ているため、生体組織と経時的に置換する。化学活性を
有するリン酸カルシウムは、加水分解反応に伴って生体
硬組織の主成分であるＣＯ3 −Ａｐ、ＯＣＰを合成する
からである。
【００１７】また、ゲル化エネルギーを有するコラーゲ
ンに、結晶転化エネルギーを有するリン酸カルシウムを
加水分解反応させて複合化させているため、両者の効果
を良好に得ることができる。化学活性を有するリン酸カ
ルシウムは、リン酸イオンを含有する水溶液中で加水分
解反応を行うことによって、結晶界面上で経時的に相転
移反応により、結晶転化する。この結晶転化において、
中性ｐＨ領域では、準安定相のＯＣＰが生成・生長す
る。このＯＣＰが、カルボキシル基を有するコラーゲン
のゾル→ゲル相転移反応と共役することにより、層間複
合物を形成する。
ンに、結晶転化エネルギーを有するリン酸カルシウムを
加水分解反応させて複合化させているため、両者の効果
を良好に得ることができる。化学活性を有するリン酸カ
ルシウムは、リン酸イオンを含有する水溶液中で加水分
解反応を行うことによって、結晶界面上で経時的に相転
移反応により、結晶転化する。この結晶転化において、
中性ｐＨ領域では、準安定相のＯＣＰが生成・生長す
る。このＯＣＰが、カルボキシル基を有するコラーゲン
のゾル→ゲル相転移反応と共役することにより、層間複
合物を形成する。
【００１８】この発明にかかる生体用接着剤は、上記こ
の発明の複合材料にゼラチンおよびレゾルシノールを添
加してなるため、生体親和性が高く、しかも高い接着性
を有する。
の発明の複合材料にゼラチンおよびレゾルシノールを添
加してなるため、生体親和性が高く、しかも高い接着性
を有する。
【００１９】
【実施例】以下に、この発明の実施例を示すが、この発
明は下記実施例に限定されない。 −実施例１− 無菌濾過（０．４５μｍ）を行ったリン酸緩衝液（ｐＨ
７）に、紫外線滅菌したＯＣＰを、ＯＣＰ／リン酸緩衝
液＝０．２５ｇ／１０mlの割合で加え、１時間攪拌し
た。次に、紫外線滅菌したコラーゲン−ＩＰ（セルマト
リックス−ＩＰ：新田ゼラチン社製）の０．３％水溶液
（ｐＨ３）を、リン酸緩衝液：コラーゲン溶液＝１：１
の比で混合し、５分間攪拌した。得られた複合物をマル
チプレートへ分注し、ＣＯ2 インキュベーター（３７
℃、ＣＯ2 ＝５％）内に１日、３日、１週間放置した。
これらを結晶転化、結晶成長を分析する目的で１０％ホ
ルマリン処理および１００％エタノール処理して風乾
し、複合材料を得た。
明は下記実施例に限定されない。 −実施例１− 無菌濾過（０．４５μｍ）を行ったリン酸緩衝液（ｐＨ
７）に、紫外線滅菌したＯＣＰを、ＯＣＰ／リン酸緩衝
液＝０．２５ｇ／１０mlの割合で加え、１時間攪拌し
た。次に、紫外線滅菌したコラーゲン−ＩＰ（セルマト
リックス−ＩＰ：新田ゼラチン社製）の０．３％水溶液
（ｐＨ３）を、リン酸緩衝液：コラーゲン溶液＝１：１
の比で混合し、５分間攪拌した。得られた複合物をマル
チプレートへ分注し、ＣＯ2 インキュベーター（３７
℃、ＣＯ2 ＝５％）内に１日、３日、１週間放置した。
これらを結晶転化、結晶成長を分析する目的で１０％ホ
ルマリン処理および１００％エタノール処理して風乾
し、複合材料を得た。
【００２０】−実施例２− タンニン酸を０．２％（Ｗ／Ｖ）加えたリン酸緩衝液を
用いた以外は実施例１と同様にした。 −実施例３− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したα−ＴＣＰ
を、α−ＴＣＰ／リン酸緩衝液＝１ｇ／１０mlの割合で
加えた以外は、実施例１と同様にした。
用いた以外は実施例１と同様にした。 −実施例３− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したα−ＴＣＰ
を、α−ＴＣＰ／リン酸緩衝液＝１ｇ／１０mlの割合で
加えた以外は、実施例１と同様にした。
【００２１】−実施例４− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したα−ＴＣＰ
を、α−ＴＣＰ／リン酸緩衝液＝１ｇ／１０mlの割合で
加えた以外は、実施例２と同様にした。 −比較例１− α−ＴＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したＨＡｐを
用いた以外は実施例３と同様にした。
を、α−ＴＣＰ／リン酸緩衝液＝１ｇ／１０mlの割合で
加えた以外は、実施例２と同様にした。 −比較例１− α−ＴＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したＨＡｐを
用いた以外は実施例３と同様にした。
【００２２】−比較例２− α−ＴＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したＨＡｐを
用いた以外は実施例４と同様にした。実施例１〜４およ
び比較例１、２について、ゲル化の観察、凍結乾燥およ
び以下の物性測定を行った。結果を表１、図１〜５に示
した。 〔測定方法〕 （１） ｐＨ測定 所定時間ごとに採取したゲル状複合化物のｐＨを、ｐＨ
メーターを用いて測定した。 （２） Ｘ線回析 得られた複合材料を、粉末Ｘ線回析装置（ＭＸＰ3 、マ
ックサイエンス社製）を用いて、同定した。 （３） 走査電顕 得られた複合材料を、走査電子顕微鏡（ＣＳ−２１００
Ａ型、株式会社日立製作所製）で表面を観察した。
用いた以外は実施例４と同様にした。実施例１〜４およ
び比較例１、２について、ゲル化の観察、凍結乾燥およ
び以下の物性測定を行った。結果を表１、図１〜５に示
した。 〔測定方法〕 （１） ｐＨ測定 所定時間ごとに採取したゲル状複合化物のｐＨを、ｐＨ
メーターを用いて測定した。 （２） Ｘ線回析 得られた複合材料を、粉末Ｘ線回析装置（ＭＸＰ3 、マ
ックサイエンス社製）を用いて、同定した。 （３） 走査電顕 得られた複合材料を、走査電子顕微鏡（ＣＳ−２１００
Ａ型、株式会社日立製作所製）で表面を観察した。
【００２３】
【表１】
【００２４】１．ゲル化 表１にみるように、タンニン酸を加えない系では、初期
に良好なゲル化を示し、経時的に硬さを増し、結晶生成
が行われている。一方、タンニン酸を加えた系では、ゲ
ル状の沈殿が生じ、複合化物の均一なゲル化がいささか
阻害されている。 ２．ｐＨ測定 図１はタンニン酸を加えない系であり、図２はタンニン
酸を加えた系であるが、こらの図にみるように、いずれ
も、ｐＨは、経時的に中性付近に落ち着いてくる傾向が
みられた。 ３．Ｘ線回折 図４にみるように、α−ＴＣＰを用いた系（実施例３、
４）では、１、３日後にＯＣＰを形成しつつアパタイト
への結晶転化を開始し、ほぼ１週間後に完全にアパタイ
トへ置換している。ＯＣＰを用いた系（実施例１、２）
でも、図３にみるように、若干ではあるが、アパタイト
の合成が確認される。これらのアパタイトは、その一部
が炭酸アパタイトであると考えられる。比較例では、図
５にみるように、結晶転化はほとんど確認されなかっ
た。 ４．走査電顕 ＯＣＰの系（実施例１、２）では、１日後では、ほぼ全
面的に燐片状ないしウロコ状の結晶で覆われており、母
体結晶表面は比較的平坦である。３日、１週間後になる
と、母体結晶表面に顆粒状の結晶が目立つようになる。
タンニン酸含有の有無による違いは観察されなかった。
に良好なゲル化を示し、経時的に硬さを増し、結晶生成
が行われている。一方、タンニン酸を加えた系では、ゲ
ル状の沈殿が生じ、複合化物の均一なゲル化がいささか
阻害されている。 ２．ｐＨ測定 図１はタンニン酸を加えない系であり、図２はタンニン
酸を加えた系であるが、こらの図にみるように、いずれ
も、ｐＨは、経時的に中性付近に落ち着いてくる傾向が
みられた。 ３．Ｘ線回折 図４にみるように、α−ＴＣＰを用いた系（実施例３、
４）では、１、３日後にＯＣＰを形成しつつアパタイト
への結晶転化を開始し、ほぼ１週間後に完全にアパタイ
トへ置換している。ＯＣＰを用いた系（実施例１、２）
でも、図３にみるように、若干ではあるが、アパタイト
の合成が確認される。これらのアパタイトは、その一部
が炭酸アパタイトであると考えられる。比較例では、図
５にみるように、結晶転化はほとんど確認されなかっ
た。 ４．走査電顕 ＯＣＰの系（実施例１、２）では、１日後では、ほぼ全
面的に燐片状ないしウロコ状の結晶で覆われており、母
体結晶表面は比較的平坦である。３日、１週間後になる
と、母体結晶表面に顆粒状の結晶が目立つようになる。
タンニン酸含有の有無による違いは観察されなかった。
【００２５】α−ＴＣＰを用いた系のうち、タンニン酸
非含有系では（実施例３）、顆粒状の整った構造が観察
され、生成した結晶どうしの絡み合いとコラーゲンによ
るマトリックスで複合材料を構成していると思われる。
また、タンニン酸含有系（実施例４）の３日後では、典
型的なＯＣＰ生成を示す花弁状の結晶構造が観察され、
ＯＣＰへの結晶転化がうかがえる。
非含有系では（実施例３）、顆粒状の整った構造が観察
され、生成した結晶どうしの絡み合いとコラーゲンによ
るマトリックスで複合材料を構成していると思われる。
また、タンニン酸含有系（実施例４）の３日後では、典
型的なＯＣＰ生成を示す花弁状の結晶構造が観察され、
ＯＣＰへの結晶転化がうかがえる。
【００２６】比較例では、結晶成長は観察されなかっ
た。５．各実施例および比較例において、複合化物を凍
結乾燥した。タンニン酸含有系では、パサパサ感が有
り、乾燥に時間を有した。一方、タンニン酸無添加のも
のでは、全て良好な柔軟性を有する綿状物となった。 −実施例５− 紫外線滅菌したコラーゲン−ＩＰの０．３％水溶液（ｐ
Ｈ３）、ＭＥＭ培地１０倍濃度溶液および再構成用緩衝
液を、８：１：１の割合で混合した。この混合液に、１
５０℃乾熱したＯＣＰを、ＯＣＰ／混合液＝０．５ｇ／
１０mlの割合で加え、１時間攪拌した。得られた複合物
をマルチプレートへ分注し、ＣＯ2 インキュベーター
（３７℃、ＣＯ2 ＝５％）内に１日、３日、１週間、２
週間、３週間放置した。これらを結晶転化、結晶成長を
分析する目的で１０％ホルマリン処理および１００％エ
タノール処理して風乾し、複合材料を得た。
た。５．各実施例および比較例において、複合化物を凍
結乾燥した。タンニン酸含有系では、パサパサ感が有
り、乾燥に時間を有した。一方、タンニン酸無添加のも
のでは、全て良好な柔軟性を有する綿状物となった。 −実施例５− 紫外線滅菌したコラーゲン−ＩＰの０．３％水溶液（ｐ
Ｈ３）、ＭＥＭ培地１０倍濃度溶液および再構成用緩衝
液を、８：１：１の割合で混合した。この混合液に、１
５０℃乾熱したＯＣＰを、ＯＣＰ／混合液＝０．５ｇ／
１０mlの割合で加え、１時間攪拌した。得られた複合物
をマルチプレートへ分注し、ＣＯ2 インキュベーター
（３７℃、ＣＯ2 ＝５％）内に１日、３日、１週間、２
週間、３週間放置した。これらを結晶転化、結晶成長を
分析する目的で１０％ホルマリン処理および１００％エ
タノール処理して風乾し、複合材料を得た。
【００２７】−実施例６− 混合液は、紫外線滅菌したコラーゲン−ＩＰの０．３％
水溶液（ｐＨ３）、ＢＧＪ−ｂ培地５倍濃度溶液および
再構成用緩衝液を、７：２：１の割合で混合したものと
した以外は実施例５と同様にした。 −実施例７− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したα−ＴＣＰを
用いた以外は、実施例５と同様にした。
水溶液（ｐＨ３）、ＢＧＪ−ｂ培地５倍濃度溶液および
再構成用緩衝液を、７：２：１の割合で混合したものと
した以外は実施例５と同様にした。 −実施例７− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したα−ＴＣＰを
用いた以外は、実施例５と同様にした。
【００２８】−実施例８− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したα−ＴＣＰを
用いた以外は、実施例６と同様にした。 −実施例９− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したＴｅＣＰを用
いた以外は、実施例５と同様にした。
用いた以外は、実施例６と同様にした。 −実施例９− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したＴｅＣＰを用
いた以外は、実施例５と同様にした。
【００２９】−実施例１０− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したＴｅＣＰを用
いた以外は、実施例６と同様にした。 −比較例３− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したＨＡｐを用い
た以外は、実施例５と同様にした。
いた以外は、実施例６と同様にした。 −比較例３− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したＨＡｐを用い
た以外は、実施例５と同様にした。
【００３０】−比較例４− ＯＣＰの代わりに、１５０℃乾熱滅菌したＨＡｐを用い
た以外は、実施例６と同様にした。実施例５〜１０およ
び比較例３、４について、上述の物性測定を行った。結
果を図６〜２７に示した。 １．ｐＨ測定 図６、７にみるように、実施例５、６（ＯＣＰを用いた
系）および比較例３、４（ＨＡｐを用いた系）では、ｐ
Ｈ変動は小さく比較的安定している。実施例７、８（α
−ＴＣＰを用いた系）では、ｐＨは経時的に酸性側へ推
移するが、ＢＧＪ−ｂ培地を用いた実施例８の方がわず
かながら変動幅が小さくなっている。したがって、適切
な培地の選択等によってｐＨ変動を抑制し得ると考えら
れる。実施例９、１０（ＴｅＣＰを用いた系）では、ｐ
Ｈは、初期は変動するが、次第に中性に安定してくる。 ２．Ｘ線回折 ＯＣＰを用いた系（実施例５、６）では、図８〜１１に
みるように、経時的な結晶転化は、あまり確認されない
が、これらは図１２に示すように、初期より、一部炭酸
アパタイトを合成している。α−ＴＣＰを用いた系（実
施例７、８）では、図１３〜１６にみるように、経時的
な結晶転化が確認された。この転化反応は、図１７に示
すように、ほぼ１週から２週の間に完了しており、α−
ＴＣＰピークの減退とともに炭酸アパタイトから水酸ア
パタイトへと移り変わっている。ＴｅＣＰを用いた系
（実施例９、１０）でも、図１８〜２１にみるように、
経時的な結晶転化が確認された。この転化反応は、図２
２に示すように、同じくほぼ１週から２週の間に完了し
ていて、初期より水酸アパタイトを合成しており、経時
的にＴｅＣＰピークが減退する。一方、図２３〜２７に
みるように、比較例では、経時的な結晶転化がほとんど
確認されなかった。 ３．走査電顕 ＯＣＰを用いた系（実施例５、６）では、結晶表面が比
較的平坦であり、部分的に鱗片状結晶が確認される。α
−ＴＣＰを用いた系（実施例７、８）では、終始、花弁
状構造を示し、長期的には、大きな顆粒も確認され、Ｏ
ＣＰが合成されていることが分かる。ＢＧＪ−ｂ培地を
用いた実施例８の方が、大きな花弁状構造を示してお
り、α−ＴＣＰの活性度が高いようである。また、Ｔｅ
ＣＰを用いた系（実施例９、１０）では、大きな顆粒表
面に微細な顆粒状結晶が多く観察され、α−ＴＣＰを用
いた系と同様、ＢＧＪ−ｂ培地を用いた実施例１０の方
が、ＴｅＣＰの活性度が高いようである。一方、比較例
では、表面の結晶構造は終始変化をみせなかった。
た以外は、実施例６と同様にした。実施例５〜１０およ
び比較例３、４について、上述の物性測定を行った。結
果を図６〜２７に示した。 １．ｐＨ測定 図６、７にみるように、実施例５、６（ＯＣＰを用いた
系）および比較例３、４（ＨＡｐを用いた系）では、ｐ
Ｈ変動は小さく比較的安定している。実施例７、８（α
−ＴＣＰを用いた系）では、ｐＨは経時的に酸性側へ推
移するが、ＢＧＪ−ｂ培地を用いた実施例８の方がわず
かながら変動幅が小さくなっている。したがって、適切
な培地の選択等によってｐＨ変動を抑制し得ると考えら
れる。実施例９、１０（ＴｅＣＰを用いた系）では、ｐ
Ｈは、初期は変動するが、次第に中性に安定してくる。 ２．Ｘ線回折 ＯＣＰを用いた系（実施例５、６）では、図８〜１１に
みるように、経時的な結晶転化は、あまり確認されない
が、これらは図１２に示すように、初期より、一部炭酸
アパタイトを合成している。α−ＴＣＰを用いた系（実
施例７、８）では、図１３〜１６にみるように、経時的
な結晶転化が確認された。この転化反応は、図１７に示
すように、ほぼ１週から２週の間に完了しており、α−
ＴＣＰピークの減退とともに炭酸アパタイトから水酸ア
パタイトへと移り変わっている。ＴｅＣＰを用いた系
（実施例９、１０）でも、図１８〜２１にみるように、
経時的な結晶転化が確認された。この転化反応は、図２
２に示すように、同じくほぼ１週から２週の間に完了し
ていて、初期より水酸アパタイトを合成しており、経時
的にＴｅＣＰピークが減退する。一方、図２３〜２７に
みるように、比較例では、経時的な結晶転化がほとんど
確認されなかった。 ３．走査電顕 ＯＣＰを用いた系（実施例５、６）では、結晶表面が比
較的平坦であり、部分的に鱗片状結晶が確認される。α
−ＴＣＰを用いた系（実施例７、８）では、終始、花弁
状構造を示し、長期的には、大きな顆粒も確認され、Ｏ
ＣＰが合成されていることが分かる。ＢＧＪ−ｂ培地を
用いた実施例８の方が、大きな花弁状構造を示してお
り、α−ＴＣＰの活性度が高いようである。また、Ｔｅ
ＣＰを用いた系（実施例９、１０）では、大きな顆粒表
面に微細な顆粒状結晶が多く観察され、α−ＴＣＰを用
いた系と同様、ＢＧＪ−ｂ培地を用いた実施例１０の方
が、ＴｅＣＰの活性度が高いようである。一方、比較例
では、表面の結晶構造は終始変化をみせなかった。
【００３１】さらに、実施例１〜１０、および比較例１
〜４の反応３日後ホルマリン無処理の各凍結乾燥物を披
験材として、成熟家兎脛骨果部にドリル穴を開け充填
し、止血効果を目視により判定するとともに、埋入６週
後に周囲部を脱灰、非脱灰病理標本を作成した。その結
果を表２に示す。
〜４の反応３日後ホルマリン無処理の各凍結乾燥物を披
験材として、成熟家兎脛骨果部にドリル穴を開け充填
し、止血効果を目視により判定するとともに、埋入６週
後に周囲部を脱灰、非脱灰病理標本を作成した。その結
果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】
【発明の効果】この発明のコラーゲン−リン酸カルシウ
ム複合材料は、生体活性度が高く、積極的な治癒効果が
期待できる。さらに、プレス、カッティング等の成形が
容易なうえ柔軟性にも優れるため、曲面部位への充填も
可能である。また、加水分解反応過程にあるゲル状物
は、三次元培養基材となり、さらに、これらを凍結乾燥
すれば良好な柔軟性を有する綿状あるいは膜状のインプ
ラント材となる。
ム複合材料は、生体活性度が高く、積極的な治癒効果が
期待できる。さらに、プレス、カッティング等の成形が
容易なうえ柔軟性にも優れるため、曲面部位への充填も
可能である。また、加水分解反応過程にあるゲル状物
は、三次元培養基材となり、さらに、これらを凍結乾燥
すれば良好な柔軟性を有する綿状あるいは膜状のインプ
ラント材となる。
【００３４】また、この発明の生体用接着剤は、接着剤
自身が生体にとって異物ではなく、自己修復細胞の増殖
を促進することができる。このため、各種臓器の切開・
切除面の止血、血管・臓器の接合および吻合部の接着に
好適である。
自身が生体にとって異物ではなく、自己修復細胞の増殖
を促進することができる。このため、各種臓器の切開・
切除面の止血、血管・臓器の接合および吻合部の接着に
好適である。
【図１】実施例１、３および比較例１の複合材料のｐＨ
の経時的変動を示す。
の経時的変動を示す。
【図２】実施例２、４および比較例２の複合材料のｐＨ
の経時的変動を示す。
の経時的変動を示す。
【図３】実施例１、２の複合材料のＸ線回折装置による
チャートを示す。
チャートを示す。
【図４】実施例３、４の複合材料のＸ線回折装置による
チャートを示す。
チャートを示す。
【図５】比較例１、２の複合材料のＸ線回折装置による
チャートを示す。
チャートを示す。
【図６】実施例５、７、９および比較例３の複合材料の
ｐＨの経時的変動を示す。
ｐＨの経時的変動を示す。
【図７】実施例６、８、１０および比較例４の複合材料
のｐＨの経時的変動を示す。
のｐＨの経時的変動を示す。
【図８】実施例５の複合材料の１日経過後のＸ線回折装
置によるチャートを示す。
置によるチャートを示す。
【図９】実施例５の複合材料の３週経過後のＸ線回折装
置によるチャートを示す。
置によるチャートを示す。
【図１０】実施例６の複合材料の１日経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図１１】実施例６の複合材料の３週経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図１２】実施例５の複合材料の経時的変化を示すＸ線
回折チャートである。
回折チャートである。
【図１３】実施例７の複合材料の１日経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図１４】実施例７の複合材料の３週経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図１５】実施例８の複合材料の１日経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図１６】実施例８の複合材料の３週経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図１７】実施例７の複合材料の経時的変化を示すＸ線
回折チャートである。
回折チャートである。
【図１８】実施例９の複合材料の１日経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図１９】実施例９の複合材料の３週経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図２０】実施例１０の複合材料の１日経過後のＸ線回
折装置によるチャートを示す。
折装置によるチャートを示す。
【図２１】実施例１０の複合材料の３週経過後のＸ線回
折装置によるチャートを示す。
折装置によるチャートを示す。
【図２２】実施例９の複合材料の経時的変化を示すＸ線
回折チャートである。
回折チャートである。
【図２３】比較例３の複合材料の１日経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図２４】比較例３の複合材料の３週経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図２５】比較例４の複合材料の１日経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図２６】比較例４の複合材料の３週経過後のＸ線回折
装置によるチャートを示す。
装置によるチャートを示す。
【図２７】比較例３の複合材料の経時的変化を示すＸ線
回折チャートである。
回折チャートである。
フロントページの続き (72)発明者 萬代 佳宣 大阪府八尾市二俣２丁目22番地 新田ゼラ チン株式会社大阪工場内 (72)発明者 永冨 功治 大阪府八尾市二俣２丁目22番地 新田ゼラ チン株式会社大阪工場内
Claims (4)
- 【請求項１】 コラーゲンを含む複合材料であって、化
学活性を有するリン酸カルシウム化合物とリン酸イオン
源が配合されてなることを特徴とするコラーゲン−リン
酸カルシウム複合材料。 - 【請求項２】 コラーゲンと化学活性を有するリン酸カ
ルシウム化合物の重量比が、コラーゲン：リン酸カルシ
ウム化合物＝９９．９：０．１〜０．７：９９．３であ
る請求項１記載のコラーゲン−リン酸カルシウム複合材
料。 - 【請求項３】 ポリフェノール系の架橋剤が配合されて
なる請求項１または２記載のコラーゲン−リン酸カルシ
ウム複合材料。 - 【請求項４】 請求項１から３までのいずれかに記載の
複合材料に、ゼラチンおよびレゾルシノールが添加され
てなる生体用接着剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5101520A JP3048289B2 (ja) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | コラーゲン−リン酸カルシウム複合材料およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5101520A JP3048289B2 (ja) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | コラーゲン−リン酸カルシウム複合材料およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06304242A true JPH06304242A (ja) | 1994-11-01 |
| JP3048289B2 JP3048289B2 (ja) | 2000-06-05 |
Family
ID=14302789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5101520A Expired - Fee Related JP3048289B2 (ja) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | コラーゲン−リン酸カルシウム複合材料およびその用途 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3048289B2 (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041320A1 (ja) * | 2002-11-06 | 2004-05-21 | National Institute For Materials Science | 自己組織化したアパタイト／コラーゲン複合体を含むアパタイト／コラーゲン架橋多孔体及びその製造方法 |
| JP2006167445A (ja) * | 2004-11-19 | 2006-06-29 | Nippon Meat Packers Inc | 硬組織代替性担体材料 |
| JP2008125916A (ja) * | 2006-11-22 | 2008-06-05 | Bio Verde:Kk | 生体組織再生用足場材料およびドラッグデリバリーシステム（ｄｄｓ）用担体 |
| US8008357B2 (en) | 2004-03-30 | 2011-08-30 | Hoya Corporation | Method for controlling average pore diameter of porous body comprising apatite/collagen composite fibers |
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| WO2016084413A1 (ja) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | 東洋紡株式会社 | 多孔質複合体、骨再生材料、および、多孔質複合体の製造方法 |
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| WO2021040141A1 (ko) * | 2019-08-27 | 2021-03-04 | 주식회사 도프 | 동물지방 유래 세포외기질 및 동물지방 유래 세포외기질 보존액 |
| WO2023199814A1 (ja) * | 2022-04-11 | 2023-10-19 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | 生体親和性高分子を複合化したリン酸八カルシウム成形体の製造方法 |
-
1993
- 1993-04-27 JP JP5101520A patent/JP3048289B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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