JPH1133105A - 賦形剤／活性化合物組み合わせ物を含んでなるインプラント材料 - Google Patents
賦形剤／活性化合物組み合わせ物を含んでなるインプラント材料Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 活性化合物を含むインプラント材料で、その
活性化合物が変化することなく保持され、使用時には、
活性物質の放出が生物学的／薬理学的に好適に調節でき
る上記材料を提供する。 【解決手段】 インプラント材料に多孔質のものを用
い、活性化合物を、多価アルコールとα−ヒドロキシ酸
とのオリゴマーエステルからなる賦形剤と組合せて、多
孔質インプラント材料に負荷する。
活性化合物が変化することなく保持され、使用時には、
活性物質の放出が生物学的／薬理学的に好適に調節でき
る上記材料を提供する。 【解決手段】 インプラント材料に多孔質のものを用
い、活性化合物を、多価アルコールとα−ヒドロキシ酸
とのオリゴマーエステルからなる賦形剤と組合せて、多
孔質インプラント材料に負荷する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、賦形剤／活性化合
物組み合わせ物が仕込まれた多孔質インプラント材料で
あって、その賦形剤成分として、多価アルコールとα−
ヒドロキシ酸とのオリゴマーエステルを用いる多孔質イ
ンプラント材料に関する。
物組み合わせ物が仕込まれた多孔質インプラント材料で
あって、その賦形剤成分として、多価アルコールとα−
ヒドロキシ酸とのオリゴマーエステルを用いる多孔質イ
ンプラント材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】多孔質インプラント材料は、例えば、病
気または事故に関連した整形外科的関与後の欠陥のため
に骨の構造を置換または再形成するためのインプラント
して用いられる骨置換材料を意味するものと解される。
例として挙げられるのは、非常に多くのタイプの骨人工
補綴のような成形されたインプラント物品、骨接合要
素、例えば、脊髄内釘、骨ねじおよび骨接合プレート、
海綿質欠損または抜歯腔を充填するためおよび顎／顔面
の輪郭欠陥の形成外科治療のためのインプラント材料で
ある。
気または事故に関連した整形外科的関与後の欠陥のため
に骨の構造を置換または再形成するためのインプラント
して用いられる骨置換材料を意味するものと解される。
例として挙げられるのは、非常に多くのタイプの骨人工
補綴のような成形されたインプラント物品、骨接合要
素、例えば、脊髄内釘、骨ねじおよび骨接合プレート、
海綿質欠損または抜歯腔を充填するためおよび顎／顔面
の輪郭欠陥の形成外科治療のためのインプラント材料で
ある。
【０００３】この用語は、さらに、表面構造形成インプ
ラント、例えば、歯科用インプラントまたは関節の置換
のための金属人工補綴を含む。さらに、これらは、外傷
の被覆、皮膚置換、血管人工補綴または靭帯置換のため
の不織材料、薄膜、繊維およびラミネート等を意味する
ものとも解される。
ラント、例えば、歯科用インプラントまたは関節の置換
のための金属人工補綴を含む。さらに、これらは、外傷
の被覆、皮膚置換、血管人工補綴または靭帯置換のため
の不織材料、薄膜、繊維およびラミネート等を意味する
ものとも解される。
【０００４】治療行為において、これらのインプラント
材料で高度の生活性を有するものが、体に吸収されて一
体化する点において、特に好ましいと見なすべきであ
る。骨置換材料の場合、このことは、内因性組織、特に
骨と迅速に強固かつ永遠に合体すべきであることを意味
する。
材料で高度の生活性を有するものが、体に吸収されて一
体化する点において、特に好ましいと見なすべきであ
る。骨置換材料の場合、このことは、内因性組織、特に
骨と迅速に強固かつ永遠に合体すべきであることを意味
する。
【０００５】DE 41 21 043は、多孔質マトリクス中に、
線維芽細胞成長因子の生物学的作用を有する一種または
それ以上のポリペプチドを含んでなる骨置換材料を記載
している。インプラントの多孔質構造中への骨成長の刺
激において良好な結果が実際に得られるが、なお、解決
されない問題もある。一方で、溶解された状態で適用さ
れるペプチド成長因子の安定性が問題を引き起こし得、
他方で、放出が制御されないために生物学的作用を任意
に再現可能に設定することができない。これらの安定性
および制御できない放出の問題は、例えば、抗生物質、
細胞増殖抑制剤または、インプラント材料に仕込まれる
他の成長促進物質のような他の活性化合物の場合にも見
出すことができる。
線維芽細胞成長因子の生物学的作用を有する一種または
それ以上のポリペプチドを含んでなる骨置換材料を記載
している。インプラントの多孔質構造中への骨成長の刺
激において良好な結果が実際に得られるが、なお、解決
されない問題もある。一方で、溶解された状態で適用さ
れるペプチド成長因子の安定性が問題を引き起こし得、
他方で、放出が制御されないために生物学的作用を任意
に再現可能に設定することができない。これらの安定性
および制御できない放出の問題は、例えば、抗生物質、
細胞増殖抑制剤または、インプラント材料に仕込まれる
他の成長促進物質のような他の活性化合物の場合にも見
出すことができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、多孔質インプ
ラント材料に容易に適用することができると共に、活性
が保持され、多孔質インプラントからの放出が、生物学
的／薬理学的作用の再現性を提供するようなやり方で起
こるように、感受性活性化合物の保護もする活性化合物
を含む組み合わせを発見することがこの発明の目的であ
った。
ラント材料に容易に適用することができると共に、活性
が保持され、多孔質インプラントからの放出が、生物学
的／薬理学的作用の再現性を提供するようなやり方で起
こるように、感受性活性化合物の保護もする活性化合物
を含む組み合わせを発見することがこの発明の目的であ
った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】多価アルコールとαヒド
ロキシ酸とのオリゴマーエステルから本質的になる賦形
剤成分、および一種またはそれ以上の活性化合物成分を
含む系がこれらの化合物を顕著に克服できることも発見
された。
ロキシ酸とのオリゴマーエステルから本質的になる賦形
剤成分、および一種またはそれ以上の活性化合物成分を
含む系がこれらの化合物を顕著に克服できることも発見
された。
【０００８】従って、本発明は、賦形剤／活性化合物組
み合わせ物が仕込まれた多孔質インプラント材料であっ
て、使用する賦形剤が多価アルコールとαヒドロキシ酸
とのオリゴマーエステルである多孔質インプラント材料
に関する。
み合わせ物が仕込まれた多孔質インプラント材料であっ
て、使用する賦形剤が多価アルコールとαヒドロキシ酸
とのオリゴマーエステルである多孔質インプラント材料
に関する。
【０００９】本発明は、また、賦形剤／活性化合物組み
合わせ物が仕込まれたインプラント材料を調製する方法
であって、オリゴマーエステルを有機溶媒に溶解し活性
成分をそこに導入すること、およびこの混合物を次に多
孔質インプラント材料に適用し、溶媒を除去し、適当で
ある場合には、インプラント材料を最終的に無菌状態で
包装することを特徴とする方法にも関する。
合わせ物が仕込まれたインプラント材料を調製する方法
であって、オリゴマーエステルを有機溶媒に溶解し活性
成分をそこに導入すること、およびこの混合物を次に多
孔質インプラント材料に適用し、溶媒を除去し、適当で
ある場合には、インプラント材料を最終的に無菌状態で
包装することを特徴とする方法にも関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】いわゆる賦形剤成分として、多価
アルコールとαヒドロキシ酸（以下において、AHAと簡
略して呼ぶこともある）とのオリゴマーエステルが用い
られる。この種のポリマーまたはオリゴマーは大体にお
いて知られている。選択された低級ヒドロキシ酸、例え
ば、特に乳酸の高ポリマー性エステルは、高度の身体適
合性を有し、手術の技術において、例えば、数週間また
は数ケ月のうちに劣化し身体から消えてしまう身体適合
性および身体吸収性の糸材料として用いられることが知
られている。
アルコールとαヒドロキシ酸（以下において、AHAと簡
略して呼ぶこともある）とのオリゴマーエステルが用い
られる。この種のポリマーまたはオリゴマーは大体にお
いて知られている。選択された低級ヒドロキシ酸、例え
ば、特に乳酸の高ポリマー性エステルは、高度の身体適
合性を有し、手術の技術において、例えば、数週間また
は数ケ月のうちに劣化し身体から消えてしまう身体適合
性および身体吸収性の糸材料として用いられることが知
られている。
【００１１】オリゴマーエステル、特に、平均重合度が
100までの乳酸および／またはグリコール酸のエステ
ル、がDE 36 20 685に開示されている。ヒトまたは動物
の皮膚を覆うための組成物中に、吸収性賦形剤および／
またはフィルム形成剤としてこれらのエステルを使用す
ることがそこに記載されている。
100までの乳酸および／またはグリコール酸のエステ
ル、がDE 36 20 685に開示されている。ヒトまたは動物
の皮膚を覆うための組成物中に、吸収性賦形剤および／
またはフィルム形成剤としてこれらのエステルを使用す
ることがそこに記載されている。
【００１２】本発明に用いられるオリゴマーは、約30ま
で、好ましくは約10までの選択された酸の平均重合度が
特長である。
で、好ましくは約10までの選択された酸の平均重合度が
特長である。
【００１３】ヒドロキシカルボン酸からのそのようなオ
リゴマーの調製が知られており、原理的に、ヒドロキシ
カルボン酸またはヒドロキシカルボン酸混合物の重縮合
により直接行うことができるが、重合度の制御のための
共反応剤を既知の方法により添加することが重合度を特
定の値に設定するのに有用であり、ここで、一価もしく
は多価アルコールまたは有機酸が主に好適であり得る。
モノマーまたはオリゴマーの二つのエステル形成基、す
なわち、一方のヒドロキシル基および他方のカルボキシ
ル基は、実際、通常、それ自体反応性部位である。
リゴマーの調製が知られており、原理的に、ヒドロキシ
カルボン酸またはヒドロキシカルボン酸混合物の重縮合
により直接行うことができるが、重合度の制御のための
共反応剤を既知の方法により添加することが重合度を特
定の値に設定するのに有用であり、ここで、一価もしく
は多価アルコールまたは有機酸が主に好適であり得る。
モノマーまたはオリゴマーの二つのエステル形成基、す
なわち、一方のヒドロキシル基および他方のカルボキシ
ル基は、実際、通常、それ自体反応性部位である。
【００１４】特に、好ましい態様において、４までの、
特に３までのヒドロキシル基を有するアルコールが好適
である。後者の場合、アルコールは、特に、AHAオリゴ
マーとの反応により極めて種々の生成物を発生させるグ
リセロールである。さらに特に好ましいアルコールの例
は、エチレングリコール、１，２−、または１，３−プ
ロピレングリコール、ブチレングリコール、トリメチロ
ールプロパン、低分子量ポリエチレングリコール、ポリ
プロピレングリコール、１，５−ペンタンジオールまた
は多価アルコール、糖あるいは糖アルコールである。
特に３までのヒドロキシル基を有するアルコールが好適
である。後者の場合、アルコールは、特に、AHAオリゴ
マーとの反応により極めて種々の生成物を発生させるグ
リセロールである。さらに特に好ましいアルコールの例
は、エチレングリコール、１，２−、または１，３−プ
ロピレングリコール、ブチレングリコール、トリメチロ
ールプロパン、低分子量ポリエチレングリコール、ポリ
プロピレングリコール、１，５−ペンタンジオールまた
は多価アルコール、糖あるいは糖アルコールである。
【００１５】一緒に用いるカルボン酸の分野において、
一方では、生理学的に許容できるカルボン酸、この場
合、特にモノカルボン酸が有用であるが、多官能カルボ
ン酸、例えば、ジまたはトリカルボン酸も有用である。
一方では、生理学的に許容できるカルボン酸、この場
合、特にモノカルボン酸が有用であるが、多官能カルボ
ン酸、例えば、ジまたはトリカルボン酸も有用である。
【００１６】オリゴマーヒドロキシカルボン酸またはそ
の誘導体は、それ自体既知の方法で調製される。もちろ
ん、全ての場合において、すなわち、α−ヒドロキシカ
ルボン酸の場合および共反応体の場合の両方において、
各場合において前述したタイプのフリーの反応性成分の
みならず、エステル化またはエステル交換の条件下に本
質的に既知の方法において所望のポリエステルオリゴマ
ーを形成するこれらの誘導体も用いることができる。例
えば、ヒドロキシ酸のエステルが好適であり、さらに、
容易に取り扱うこともできる二量化生成物、例えば、乳
酸および／またはグリコール酸の生成物、すなわち、ラ
クチドおよび／またはグリコリドも用いられる。
の誘導体は、それ自体既知の方法で調製される。もちろ
ん、全ての場合において、すなわち、α−ヒドロキシカ
ルボン酸の場合および共反応体の場合の両方において、
各場合において前述したタイプのフリーの反応性成分の
みならず、エステル化またはエステル交換の条件下に本
質的に既知の方法において所望のポリエステルオリゴマ
ーを形成するこれらの誘導体も用いることができる。例
えば、ヒドロキシ酸のエステルが好適であり、さらに、
容易に取り扱うこともできる二量化生成物、例えば、乳
酸および／またはグリコール酸の生成物、すなわち、ラ
クチドおよび／またはグリコリドも用いられる。
【００１７】この場合、重縮合反応は、好ましくは、触
媒、特にエステル化触媒の存在下、不活性気体雰囲気
中、無水条件下に、出発材料を融点より高い温度に加熱
することにより一般的に行われる。使用される触媒の量
およびタイプが、反応のプロセス温度および時間を決め
る。反応の転化率は普通、100％に近いので、最終生成
物の組成は、反応関与物の添加割合により容易に制御す
ることができる。このタイプの重縮合反応は、当業者に
良く知られている。従って、全てのタイプの反応条件の
詳細な列挙はここでは必要ない。
媒、特にエステル化触媒の存在下、不活性気体雰囲気
中、無水条件下に、出発材料を融点より高い温度に加熱
することにより一般的に行われる。使用される触媒の量
およびタイプが、反応のプロセス温度および時間を決め
る。反応の転化率は普通、100％に近いので、最終生成
物の組成は、反応関与物の添加割合により容易に制御す
ることができる。このタイプの重縮合反応は、当業者に
良く知られている。従って、全てのタイプの反応条件の
詳細な列挙はここでは必要ない。
【００１８】使用されるα−ヒドロキシ酸は、好ましく
は、以下に列挙する化合物である：生体の代謝において
いずれも発生し、身体により処理または排泄されるグリ
コール酸および乳酸であって、ここで乳酸は、ラセミ
体、光学的対掌体または対掌体の任意の所望の混合物と
して用いられる；α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシ
吉草酸、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクト
ンまたはジオキサノン。
は、以下に列挙する化合物である：生体の代謝において
いずれも発生し、身体により処理または排泄されるグリ
コール酸および乳酸であって、ここで乳酸は、ラセミ
体、光学的対掌体または対掌体の任意の所望の混合物と
して用いられる；α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシ
吉草酸、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクト
ンまたはジオキサノン。
【００１９】非常に好ましくは、ここで、グリコール酸
および／または乳酸またはその二量化生成物あるいはト
リメチレンカーボネートまたはカプロラクトンが用いら
れる。
および／または乳酸またはその二量化生成物あるいはト
リメチレンカーボネートまたはカプロラクトンが用いら
れる。
【００２０】本発明によれば、ホモオリゴマーエステル
またはヘテロオリゴマーエステルのいずれかを用いるこ
とができる。いわゆるホモオリゴマーエステルの場合、
これは、オリゴマーエステルの調製のために単一のα−
ヒドロキシ酸またはその反応性誘導体の一つのみ、例え
ば乳酸のみが用いられることを意味し、ヘテロオリゴマ
ーの場合、これは、オリゴマー生成物の調製のための重
縮合反応において異なるα−ヒドロキシ酸の混合物が用
いられることを意味する。好ましくは、グリコール酸、
トリメチレンカーボネートまたはカプロラクトンも、酪
酸または他のα−ヒドロキシ酸とのオリゴマーにおいて
定量的に明らかに小さな部分として生じる。
またはヘテロオリゴマーエステルのいずれかを用いるこ
とができる。いわゆるホモオリゴマーエステルの場合、
これは、オリゴマーエステルの調製のために単一のα−
ヒドロキシ酸またはその反応性誘導体の一つのみ、例え
ば乳酸のみが用いられることを意味し、ヘテロオリゴマ
ーの場合、これは、オリゴマー生成物の調製のための重
縮合反応において異なるα−ヒドロキシ酸の混合物が用
いられることを意味する。好ましくは、グリコール酸、
トリメチレンカーボネートまたはカプロラクトンも、酪
酸または他のα−ヒドロキシ酸とのオリゴマーにおいて
定量的に明らかに小さな部分として生じる。
【００２１】特に好ましいオリゴマーは、例えば、以下
のモノマーから合成される。グリセロール、ラクチドお
よびグリコリド；エチレングリコール、乳酸およびグリ
コール酸；プロピレングリコール、乳酸およびグリコリ
ド；グリセロールおよびラクチド；グリセロール、グル
コール酸およびα−ヒドロキシ酪酸；エチレングリコー
ルおよびα−ヒドロキシ吉草酸；グリセロールおよび乳
酸エチル；グリセロール、トリメチレンカーボネートお
よびグリコール酸；エチレングリコールおよびラクチ
ド；エチレングリコール、グリコール酸および乳酸エチ
ル；グリセロール、グリコール酸およびε−カプロラク
トン。
のモノマーから合成される。グリセロール、ラクチドお
よびグリコリド；エチレングリコール、乳酸およびグリ
コール酸；プロピレングリコール、乳酸およびグリコリ
ド；グリセロールおよびラクチド；グリセロール、グル
コール酸およびα−ヒドロキシ酪酸；エチレングリコー
ルおよびα−ヒドロキシ吉草酸；グリセロールおよび乳
酸エチル；グリセロール、トリメチレンカーボネートお
よびグリコール酸；エチレングリコールおよびラクチ
ド；エチレングリコール、グリコール酸および乳酸エチ
ル；グリセロール、グリコール酸およびε−カプロラク
トン。
【００２２】前記化合物の列挙は、特定の好ましい生成
物の小さな選択にすぎず、限定するものではない。
物の小さな選択にすぎず、限定するものではない。
【００２３】好適な活性化合物は、骨セメント質、骨置
換材料、移植材料および移植可能な薬学的デポ剤におけ
る作用の特徴から有用な全ての薬学的活性化合物であり
得る。適当な活性化合物は、好ましくは、細胞増殖抑制
剤、例えば、メソトレキセート、シスプラチン、シクロ
ホスファミド、フルオロウラシル、ドキソルビシン等、
抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、クリンダマイシ
ン、バンコマイシン、タイコプラニン等、およびさらに
感染防止剤および成長促進物質である。
換材料、移植材料および移植可能な薬学的デポ剤におけ
る作用の特徴から有用な全ての薬学的活性化合物であり
得る。適当な活性化合物は、好ましくは、細胞増殖抑制
剤、例えば、メソトレキセート、シスプラチン、シクロ
ホスファミド、フルオロウラシル、ドキソルビシン等、
抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、クリンダマイシ
ン、バンコマイシン、タイコプラニン等、およびさらに
感染防止剤および成長促進物質である。
【００２４】ここで述べるべき成長促進物質は、例え
ば、内因性ペプチド成長因子群に属する線維芽細胞成長
因子（FGF）である。FGFは、特に、傷の治療における新
生血管形成に貢献する活性な、血管形成因子として、お
よび骨成長促進物質としても知られている。FGFおよび
その変性生成物の詳細、その単離および調製、その構
造、その生物学的活性およびその機構の詳細、ならびに
適当な医学的適用の詳細は、広範囲の専門家の文献から
得ることができる。例えば、理解しやすい概要が、例え
ば、Peptide Growth Factors and their Receptors I
（編者M.B.SpornおよびA.B.Roberts）,Springer Verlag
Berlin, Heidelberg, New York 1990におけるA. Baird
およびP. Boehlen著, Fibroblast Growth Factorsによ
り提供される。
ば、内因性ペプチド成長因子群に属する線維芽細胞成長
因子（FGF）である。FGFは、特に、傷の治療における新
生血管形成に貢献する活性な、血管形成因子として、お
よび骨成長促進物質としても知られている。FGFおよび
その変性生成物の詳細、その単離および調製、その構
造、その生物学的活性およびその機構の詳細、ならびに
適当な医学的適用の詳細は、広範囲の専門家の文献から
得ることができる。例えば、理解しやすい概要が、例え
ば、Peptide Growth Factors and their Receptors I
（編者M.B.SpornおよびA.B.Roberts）,Springer Verlag
Berlin, Heidelberg, New York 1990におけるA. Baird
およびP. Boehlen著, Fibroblast Growth Factorsによ
り提供される。
【００２５】オリゴマーエステルは、湿らないように維
持されるならば、普通の反応条件下に概して非反応性で
ある。この理由から、それらは、非常に多くの有用な活
性化合物と共存できる。したがってこれらのオリゴマー
エステルに組み込まれる活性化合物は、長時間安定を維
持する。例えば、タンパクのインプラント表面（例え
ば、エンドボン（Endobon））への直接適用において、
あらかじめ凍結乾燥したタンパクが水溶液中において再
形成される。この溶解状態においてさえ、緩慢な不活性
化がしばしば起こる。インプラントへの適用中に、タン
パクが賦形剤表面と接触し、表面上で変性または表面に
不可逆的に結合することができる。さらに、エンドボン
の場合のように、インプラントは、例えば、負荷溶液の
ｐHを大きく変化させそれにより活性成分の不活性化に
貢献する可溶性成分を放出することができる。
持されるならば、普通の反応条件下に概して非反応性で
ある。この理由から、それらは、非常に多くの有用な活
性化合物と共存できる。したがってこれらのオリゴマー
エステルに組み込まれる活性化合物は、長時間安定を維
持する。例えば、タンパクのインプラント表面（例え
ば、エンドボン（Endobon））への直接適用において、
あらかじめ凍結乾燥したタンパクが水溶液中において再
形成される。この溶解状態においてさえ、緩慢な不活性
化がしばしば起こる。インプラントへの適用中に、タン
パクが賦形剤表面と接触し、表面上で変性または表面に
不可逆的に結合することができる。さらに、エンドボン
の場合のように、インプラントは、例えば、負荷溶液の
ｐHを大きく変化させそれにより活性成分の不活性化に
貢献する可溶性成分を放出することができる。
【００２６】本発明による場合、活性化合物は、オリゴ
マーエステル中に溶解しないが、好ましくは微小化され
た凍結乾燥化物質として懸濁され、賦形剤表面に多少は
あれ厚みのある層として加えられる。すなわち、活性化
合物は、溶解することなく、また溶解状態で賦形剤と接
触することもない。移植後または身体への他の導入後初
めて、活性化合物は水溶液と接触し、次に、放出が、加
水分解性オリゴマーエステルの緩慢な溶解と、エステル
マトリクス中への水の拡散、マトリクス中への活性化合
物の溶解およびその後の溶解活性化合物のマトリクスへ
の拡散との両方により生じる。このプロセスは、オリゴ
マーエステル、活性化合物調製、層厚、および適当な場
合には、添加剤を調和させて選択することにより広い限
界内で調節することができ、それにより活性化合物の放
出を調節することができる。このタイプの添加剤は、好
ましくは、オリゴマーエステル中への水の吸収を増加さ
せ、それにより活性化合物の放出を増加させる既知の物
質である。このタイプの放出促進効果は知られており、
例えば、アミノ酸、糖、特定の有用溶媒および水に容易
に溶解する身体許容性の物質（DE 44 33 201）である。
特に、活性化合物溶液の直接負荷と比べて、制御するこ
とができ外部からの影響に本質的に感受性のより低い活
性化合物の放出が生じる。
マーエステル中に溶解しないが、好ましくは微小化され
た凍結乾燥化物質として懸濁され、賦形剤表面に多少は
あれ厚みのある層として加えられる。すなわち、活性化
合物は、溶解することなく、また溶解状態で賦形剤と接
触することもない。移植後または身体への他の導入後初
めて、活性化合物は水溶液と接触し、次に、放出が、加
水分解性オリゴマーエステルの緩慢な溶解と、エステル
マトリクス中への水の拡散、マトリクス中への活性化合
物の溶解およびその後の溶解活性化合物のマトリクスへ
の拡散との両方により生じる。このプロセスは、オリゴ
マーエステル、活性化合物調製、層厚、および適当な場
合には、添加剤を調和させて選択することにより広い限
界内で調節することができ、それにより活性化合物の放
出を調節することができる。このタイプの添加剤は、好
ましくは、オリゴマーエステル中への水の吸収を増加さ
せ、それにより活性化合物の放出を増加させる既知の物
質である。このタイプの放出促進効果は知られており、
例えば、アミノ酸、糖、特定の有用溶媒および水に容易
に溶解する身体許容性の物質（DE 44 33 201）である。
特に、活性化合物溶液の直接負荷と比べて、制御するこ
とができ外部からの影響に本質的に感受性のより低い活
性化合物の放出が生じる。
【００２７】賦形剤／活性化合物組み合わせ物の調製
は、以下のように行われる。オリゴマーエステルを、単
純無水有機溶媒に溶解する。可能な溶媒は、例えば、ア
セトン、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、酢酸
エチル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランである。
活性化合物を、これら溶液に、好ましくは微小化された
凍結乾燥化物質として、懸濁または溶解させる。この溶
液または懸濁液を、次に、多孔質インプラント材料に加
えらる。次に、溶媒を除去し、好ましくは、包装およ
び、例えば、γ線照射により滅菌する。
は、以下のように行われる。オリゴマーエステルを、単
純無水有機溶媒に溶解する。可能な溶媒は、例えば、ア
セトン、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、酢酸
エチル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランである。
活性化合物を、これら溶液に、好ましくは微小化された
凍結乾燥化物質として、懸濁または溶解させる。この溶
液または懸濁液を、次に、多孔質インプラント材料に加
えらる。次に、溶媒を除去し、好ましくは、包装およ
び、例えば、γ線照射により滅菌する。
【００２８】負荷の性質は、特に、インプラント材料お
よび活性化合物に依存する。負荷水準は、大きく異な
り、活性化合物の特異的活性に大きく依存し得る。
よび活性化合物に依存する。負荷水準は、大きく異な
り、活性化合物の特異的活性に大きく依存し得る。
【００２９】負荷水準については、例として述べる以下
の値を、好適な標準値として示すことができる。好まし
くは、抗生物質の負荷は、5％〜80％であり、特に好ま
しくは、10％〜60％（各場合について、オリゴマー基
準）である。成長因子（高活性ペプチド、タンパク）に
ついては、負荷は、0.01 μg／ml〜250 mg／ml、好まし
くは、0.1 μg／ml〜100 mg／mlである。
の値を、好適な標準値として示すことができる。好まし
くは、抗生物質の負荷は、5％〜80％であり、特に好ま
しくは、10％〜60％（各場合について、オリゴマー基
準）である。成長因子（高活性ペプチド、タンパク）に
ついては、負荷は、0.01 μg／ml〜250 mg／ml、好まし
くは、0.1 μg／ml〜100 mg／mlである。
【００３０】股関節または膝内部プロステーゼ（人工補
綴）のようなインプラントの場合、懸濁物を有利に金属
表面に計量装置により直接押し付けることができる。こ
れは、好ましくは、プログラム制御ロボットにより行う
ことができる。もちろん、一方、浸漬プロセスおよび噴
霧技術が可能である。
綴）のようなインプラントの場合、懸濁物を有利に金属
表面に計量装置により直接押し付けることができる。こ
れは、好ましくは、プログラム制御ロボットにより行う
ことができる。もちろん、一方、浸漬プロセスおよび噴
霧技術が可能である。
【００３１】例えばエンドボン顆粒のような多孔質顆粒
の場合、多くのマトリクス活性化合物組み合わせ物のた
めに、薬学的な一般的技術、例えば、被覆パン内におけ
る噴霧を用いることができる。
の場合、多くのマトリクス活性化合物組み合わせ物のた
めに、薬学的な一般的技術、例えば、被覆パン内におけ
る噴霧を用いることができる。
【００３２】また、もう一つの可能性は、個々の成分を
無菌状態で包装し、即用セットとして利用できるように
することを含む。すなわち、本発明の負荷インプラント
を使用直前に調製することができる。
無菌状態で包装し、即用セットとして利用できるように
することを含む。すなわち、本発明の負荷インプラント
を使用直前に調製することができる。
【００３３】本発明は、二つまたはそれ以上の分離した
構成要素からなる即用セットであり、その一つの構成要
素が多孔質インプラント材料、もう一つの構成要素は賦
形剤／活性化合物組み合わせ物の溶液、または要すれば
賦形剤／活性化合物組み合わせ物を調製することのでき
る個々の成分を含むような即用セットとして存在するこ
とを特徴とする上述のインプラント材料にも関する。
構成要素からなる即用セットであり、その一つの構成要
素が多孔質インプラント材料、もう一つの構成要素は賦
形剤／活性化合物組み合わせ物の溶液、または要すれば
賦形剤／活性化合物組み合わせ物を調製することのでき
る個々の成分を含むような即用セットとして存在するこ
とを特徴とする上述のインプラント材料にも関する。
【００３４】そのような態様は、本発明による既に包装
されたインプラント材料の長期保存中に起こり得る安定
性の問題を効果的に解決するのに特に都合がよい。本発
明のインプラント材料の使用は、外科的介入または対応
する処置の直前またはその間に、既述した方法で、（未
負荷の）多孔質インプラント材料に賦形剤／活性化合物
組み合わせ物を負荷することにより実施される。この場
合、賦形剤溶液および活性化合物は、あらかじめ混合し
ておくか、無菌状態で別々に包装しておくことができ
る。別々に包装する場合、もちろん、これらはインプラ
ント材料への適用前にまず既述したように混合されなく
てはならない。この場合、個々の成分が調製され、別々
に無菌状態で包装され、要すれば、無菌条件下に組み合
わされて、即用インプラント材料を得る。
されたインプラント材料の長期保存中に起こり得る安定
性の問題を効果的に解決するのに特に都合がよい。本発
明のインプラント材料の使用は、外科的介入または対応
する処置の直前またはその間に、既述した方法で、（未
負荷の）多孔質インプラント材料に賦形剤／活性化合物
組み合わせ物を負荷することにより実施される。この場
合、賦形剤溶液および活性化合物は、あらかじめ混合し
ておくか、無菌状態で別々に包装しておくことができ
る。別々に包装する場合、もちろん、これらはインプラ
ント材料への適用前にまず既述したように混合されなく
てはならない。この場合、個々の成分が調製され、別々
に無菌状態で包装され、要すれば、無菌条件下に組み合
わされて、即用インプラント材料を得る。
【００３５】本発明のインプラント材料において、原理
的には、多孔質マトリクスまたは多孔質表面を有する、
または表面構造形成材料であるならば、全ての既知かつ
一般的インプラント材料を用いることができる。インプ
ラント材料は、種々の鉱物、特に、セラミック材料、生
理学的に許容できる金属材料、生理学的に許容できるポ
リマー材料および前述のタイプの二つまたはそれ以上の
材料の複合材料に分けることができる。これらの材料
は、全体として、多孔質マトリクス、例えば、多孔質イ
ンプラント物品を形成することができる、または、材料
の特定の成分のみが多孔質材料として存在することがで
きる、あるいは成形されたインプラント物品の特定の場
所が多孔質マトリクスであり得る。最後の二種類は、例
えば、複合材料または骨セメント質が多孔質成分を含む
またはインプラントに多孔質表面被覆もしくは適当に粗
面化した表面を設けたものとして実現することができ
る。
的には、多孔質マトリクスまたは多孔質表面を有する、
または表面構造形成材料であるならば、全ての既知かつ
一般的インプラント材料を用いることができる。インプ
ラント材料は、種々の鉱物、特に、セラミック材料、生
理学的に許容できる金属材料、生理学的に許容できるポ
リマー材料および前述のタイプの二つまたはそれ以上の
材料の複合材料に分けることができる。これらの材料
は、全体として、多孔質マトリクス、例えば、多孔質イ
ンプラント物品を形成することができる、または、材料
の特定の成分のみが多孔質材料として存在することがで
きる、あるいは成形されたインプラント物品の特定の場
所が多孔質マトリクスであり得る。最後の二種類は、例
えば、複合材料または骨セメント質が多孔質成分を含む
またはインプラントに多孔質表面被覆もしくは適当に粗
面化した表面を設けたものとして実現することができ
る。
【００３６】可能な鉱物材料は、例えば、特に、炭酸カ
ルシウム、燐酸カルシウムおよびこれらの化合物から誘
導される系のようなカルシウム含有材料に基づく材料で
ある。燐酸カルシウム群において、ヒドロキシアパタイ
ト、燐酸三カルシウム、および燐酸四カルシウムを好ま
しいものとして挙げられる。
ルシウム、燐酸カルシウムおよびこれらの化合物から誘
導される系のようなカルシウム含有材料に基づく材料で
ある。燐酸カルシウム群において、ヒドロキシアパタイ
ト、燐酸三カルシウム、および燐酸四カルシウムを好ま
しいものとして挙げられる。
【００３７】しかしながら、鉱物を基材としたインプラ
ント材料は、セラミックスとして、すなわち、かなりの
高温で燒結された材料または製造物品として用いる場
合、たいていは高度の機械的安定性を保証するのみであ
る。
ント材料は、セラミックスとして、すなわち、かなりの
高温で燒結された材料または製造物品として用いる場
合、たいていは高度の機械的安定性を保証するのみであ
る。
【００３８】骨セラミックスおよびその製造のための特
に好ましいプロセスの詳細は、例えば、特許文書DE 37
27 606、DE 39 03 695、DE 41 00 897およびDE 40 28 6
83から得ることができる。
に好ましいプロセスの詳細は、例えば、特許文書DE 37
27 606、DE 39 03 695、DE 41 00 897およびDE 40 28 6
83から得ることができる。
【００３９】本発明の大きな利点は、使用する材料にほ
ぼ関係なく、全てのタイプの材料を用いて賦形剤／活性
化合物組み合わせ物を適用することができることであ
る。インプラント材料は、それらが、前述したように、
都合よくは少なくともおもに身体の組織と接触する領域
において、賦形剤／活性化合物組み合わせ物を吸収し体
内で放出するように多孔質マトリクスを含むように形成
または造形するだけでよい。これらの条件は、例えば、
本質的に多孔質であるもしくは多孔質表面被覆を有す
る、または多孔質構造を有するもしくは少なくとも粗面
化されている表面を有する金属材料から作られるインプ
ラントによっても満たされる。同じことが、ポリマー材
料、他のセラミックス材料または複合材料から作られる
インプラントに適用される。
ぼ関係なく、全てのタイプの材料を用いて賦形剤／活性
化合物組み合わせ物を適用することができることであ
る。インプラント材料は、それらが、前述したように、
都合よくは少なくともおもに身体の組織と接触する領域
において、賦形剤／活性化合物組み合わせ物を吸収し体
内で放出するように多孔質マトリクスを含むように形成
または造形するだけでよい。これらの条件は、例えば、
本質的に多孔質であるもしくは多孔質表面被覆を有す
る、または多孔質構造を有するもしくは少なくとも粗面
化されている表面を有する金属材料から作られるインプ
ラントによっても満たされる。同じことが、ポリマー材
料、他のセラミックス材料または複合材料から作られる
インプラントに適用される。
【００４０】列挙することのできるそのような表面構造
形成インプラントの例は、歯科用インプラント、または
関節置換のための金属人工補綴である。主に用いられる
金属材料はチタンまたはチタン合金である。
形成インプラントの例は、歯科用インプラント、または
関節置換のための金属人工補綴である。主に用いられる
金属材料はチタンまたはチタン合金である。
【００４１】例としてここで列挙することのできる他の
好適なインプラント材料は、傷被覆としての皮膚置換
物、血管人工補綴または不織材料、薄膜、繊維またはラ
ミネートのような靭帯置換物のために用いられる材料で
ある。
好適なインプラント材料は、傷被覆としての皮膚置換
物、血管人工補綴または不織材料、薄膜、繊維またはラ
ミネートのような靭帯置換物のために用いられる材料で
ある。
【００４２】原理的には、本発明のインプラント材料
は、造形インプラント物品として存在するのみならず、
使用の部位および意図する必要な用途に依存して粉末ま
たは顆粒状で存在することもできる。
は、造形インプラント物品として存在するのみならず、
使用の部位および意図する必要な用途に依存して粉末ま
たは顆粒状で存在することもできる。
【００４３】前述の可能なインプラント材料の列挙は、
特定の好ましい製品の小さな選択を表すのみであり、い
かなる場合にも制限するものではない。
特定の好ましい製品の小さな選択を表すのみであり、い
かなる場合にも制限するものではない。
【００４４】本発明により多孔質インプラント材料にこ
こに記載の賦形剤／活性化合物組み合わせ物を負荷する
ことにより、感受性活性化合物を保護および安定化さ
せ、さらにそこから活性化合物がゆっくりと比較的長時
間かかって制御されつつ放出される系を製造することが
できる。
こに記載の賦形剤／活性化合物組み合わせ物を負荷する
ことにより、感受性活性化合物を保護および安定化さ
せ、さらにそこから活性化合物がゆっくりと比較的長時
間かかって制御されつつ放出される系を製造することが
できる。
【００４５】さらなる詳細を示すことなく、当業者が前
記記載を最も広い範囲で利用し得ることが、上述の説明
から予想される。それ故に、好ましい態様は、単なる説
明と解され、決して、いかなる限定をするような開示で
はない。
記記載を最も広い範囲で利用し得ることが、上述の説明
から予想される。それ故に、好ましい態様は、単なる説
明と解され、決して、いかなる限定をするような開示で
はない。
【００４６】先におよび以下に列挙した全ての出願、特
許および公開物の完全な開示を、本発明において参考と
して取り入れる。
許および公開物の完全な開示を、本発明において参考と
して取り入れる。
【００４７】
【実施例】以下の実施例は、本発明を明確化することを
意図している。
意図している。
【００４８】実施例１ 組成１：26（グリセロール：乳酸、重量部）であるグリ
セロオリゴラクチド100.0ｇをアセトン250mlに溶解す
る。微小化硫酸ゲンタマイシン15.3g（活性分10gに相
当）をこの溶液に添加し、入念に混合する。このように
得られた懸濁液を、表面積1cm2当たりの負荷がゲンタマ
イシン活性分2.5mgとなるように、チタン合金製の股関
節人工補綴シャフトに適用する。次に、アセトンを30℃
で除去し、人工補綴シャフトを包装し、包装内において
γ線照射により滅菌する。製造物はこれで即用となる。
セロオリゴラクチド100.0ｇをアセトン250mlに溶解す
る。微小化硫酸ゲンタマイシン15.3g（活性分10gに相
当）をこの溶液に添加し、入念に混合する。このように
得られた懸濁液を、表面積1cm2当たりの負荷がゲンタマ
イシン活性分2.5mgとなるように、チタン合金製の股関
節人工補綴シャフトに適用する。次に、アセトンを30℃
で除去し、人工補綴シャフトを包装し、包装内において
γ線照射により滅菌する。製造物はこれで即用となる。
【００４９】実施例２ 組成１：26（グリセロール：乳酸、重量部）であるグリ
セロオリゴラクチド(GOL)100.0ｇをＮ−メチルピロリド
ン(NMP)150mlに溶解する。要すれば更に種々の助剤を含
むことのできる塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）の粉
末化凍結乾燥物200μgをこの溶液5mlに添加する。混合
物を均一に攪拌し、次に、骨セラミックス（粒径約３〜
６mm）の多孔質顆粒25mlと混合する。このようにして得
られた製造物を、移植前に、さらに、粉砕スポンジ質と
１：１で混合し、次に、骨欠損部に移植することができ
る。
セロオリゴラクチド(GOL)100.0ｇをＮ−メチルピロリド
ン(NMP)150mlに溶解する。要すれば更に種々の助剤を含
むことのできる塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）の粉
末化凍結乾燥物200μgをこの溶液5mlに添加する。混合
物を均一に攪拌し、次に、骨セラミックス（粒径約３〜
６mm）の多孔質顆粒25mlと混合する。このようにして得
られた製造物を、移植前に、さらに、粉砕スポンジ質と
１：１で混合し、次に、骨欠損部に移植することができ
る。
【００５０】即用セットとしては、これは以下の成分を
含んでなる。 NMP中GOL溶液5ml、強度約40％ ｂFGF凍結乾燥物200μg（助剤、例えば、スクロースを
添加） 骨セラミックス顆粒25ml 貯蔵および混合のための容器および器具 全成分は無菌状態
含んでなる。 NMP中GOL溶液5ml、強度約40％ ｂFGF凍結乾燥物200μg（助剤、例えば、スクロースを
添加） 骨セラミックス顆粒25ml 貯蔵および混合のための容器および器具 全成分は無菌状態
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ベルトルト ニース ドイツ連邦共和国 64407 フレンキシュ −クランバッハ バーンホフシュトラーセ 27
Claims (10)
- 【請求項１】 賦形剤／活性化合物組み合わせ物が負荷
され、使用する賦形剤が多価アルコールとα−ヒドロキ
シ酸とのオリゴマーエステルである多孔質インプラント
材料。 - 【請求項２】 α−ヒドロキシ酸が、乳酸、グリコール
酸、カプロラクトン、トリメチレンカーボネートおよび
α−ヒドロキシ酪酸からなる群より選択される請求項１
に記載のインプラント材料。 - 【請求項３】 α−ヒドロキシ酸が、一種またはそれ以
上の酸または一種またはそれ以上のそのオリゴマーとの
混合物として用いられる請求項１または２に記載のイン
プラント材料。 - 【請求項４】 多価アルコールが、グリセロール、エチ
レングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチ
レングリコールである請求項１〜３のいずれかに記載の
インプラント材料。 - 【請求項５】 インプラント材料が、多孔質骨置換材
料、表面構造形成インプラント、不織材料、薄膜、繊維
またはラミネートである請求項１〜４のいずれかに記載
のインプラント材料。 - 【請求項６】 活性化合物が、薬学的活性化合物または
その混合物の一種である請求項１〜５のいずれかに記載
のインプラント材料。 - 【請求項７】 活性化合物が、細胞増殖抑制因子、抗生
物質、感染防止剤、骨成長促進物質、インプラント材料
の多孔質構造中への組織の成長に影響を与える活性化合
物、またはこれらの活性化合物の複数の適当な組み合わ
せ物である請求項６に記載のインプラント材料。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかのインプラント
材料を調製する方法であって、オリゴマーエステルを有
機溶媒に溶解し、活性化合物をそこに導入すること、こ
の混合物を次に未負荷多孔質インプラント材料に加えた
後、溶媒を除去することを特徴とする方法。 - 【請求項９】 請求項１〜７のいずれかのインプラント
材料の即用セットであって、セットが二種またはそれ以
上の分離した構成要素を含み、その一つの構成要素は多
孔質インプラント材料を含み、そしてもう一つの構成要
素は賦形剤／活性化合物組み合わせ物の溶液か、または
無菌条件下に賦形剤／活性化合物組み合わせ物を調製す
ることのできる個々の成分を含むことを特徴とする即用
セット。 - 【請求項１０】 個々の成分が別々に調製され無菌状態
で包装されている請求項９に記載のインプラント材料の
即用セット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19726412A DE19726412A1 (de) | 1997-06-21 | 1997-06-21 | Implantatmaterial mit einer Träger-Wirkstoff-Kombination |
| DE19726412-3 | 1997-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1133105A true JPH1133105A (ja) | 1999-02-09 |
Family
ID=7833256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10170751A Pending JPH1133105A (ja) | 1997-06-21 | 1998-06-18 | 賦形剤／活性化合物組み合わせ物を含んでなるインプラント材料 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6110205A (ja) |
| EP (1) | EP0885617A3 (ja) |
| JP (1) | JPH1133105A (ja) |
| DE (1) | DE19726412A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4548623B2 (ja) * | 1999-02-24 | 2010-09-22 | 多木化学株式会社 | 生体材料 |
| US6294182B1 (en) | 1999-03-18 | 2001-09-25 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Towelette product for minimizing facial fine lines and wrinkles |
| US6287582B1 (en) | 1999-08-24 | 2001-09-11 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Towelette product |
| GB0006439D0 (en) * | 2000-03-18 | 2000-05-10 | Univ Nottingham | Polymeric composite materials and their manufacture |
| WO2001087193A1 (en) * | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Rensselaer Polytechnic Institute | Electrically conducting nanocomposite materials for biomedical applications |
| DE10059986C2 (de) * | 2000-11-30 | 2003-02-13 | Martin Wiemann | Verfahren zur nicht-kovalenten Immobilisierung hitzeresistenter Biomoleküle auf Implantatmaterialien |
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| US20050177238A1 (en) * | 2001-05-01 | 2005-08-11 | Khandkar Ashok C. | Radiolucent bone graft |
| DK2055267T3 (da) * | 2001-05-01 | 2013-07-01 | Amedica Corp | Strålegennemtrængeligt knogletransplantat |
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| WO2002102275A2 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Amedica Corporation | Metal-ceramic composite articulation |
| US7750063B2 (en) | 2001-10-24 | 2010-07-06 | Pentron Clinical Technologies, Llc | Dental filling material |
| US7303817B2 (en) | 2001-10-24 | 2007-12-04 | Weitao Jia | Dental filling material |
| US7204874B2 (en) | 2001-10-24 | 2007-04-17 | Pentron Clinical Technologies, Llc | Root canal filling material |
| US6923833B2 (en) * | 2002-04-09 | 2005-08-02 | Ray C. Wasielewski | Biologically reabsorbable acetabular constraining components and materials for use with a hip replacement prosthesis and bioreabsorbable materials to augment hip replacement stability and function |
| DE10262176B4 (de) * | 2002-06-21 | 2007-10-04 | Heraeus Kulzer Gmbh | Verfahren zur Herstellung von antibiotisch beschichteten porösen Körpern sowie Verwendung |
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