CN111543963A - 多功能柔性传感器贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于胃食管反流PH值监测的多功能柔性传感器件及其制备方法。柔性传感器贴片包括水凝胶膜衬底(5)、多传感器部件以及多个接线口。水凝胶膜衬底(5)由固化后的含水凝胶原溶液的棉纱膜形成，具有高粘性、柔性、生物兼容性和可降解特性。多传感器部件包括：双电极电位测量传感功能单元，其包括聚苯胺工作电极(6)和银/氯化银参比电极(7)；和另外的一个或多个传感功能单元，其中多传感器部件被转印于水凝胶膜衬底(5)的上表面。多个接线口中的两个接线口(102、103)分别与聚苯胺工作电极(6)和银/氯化银参比电极(7)相对应、用于连接电化学装置以监测胃食管反流液体的PH值。

Description

多功能柔性传感器贴片及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医疗器械技术领域，具体地，涉及一种用于胃食管反流PH值监测的多功能柔性复合传感器贴片及其制备方法。

背景技术

胃部切除手术术后患者的胃食管反流病症较正常人多发，有近1/3的患者在部分或全部胃切除术后会出现胃食管反流病症，该病症会给人体带来胃灼热、反酸、吞咽疼痛和吞咽困难等反应，其临床表现复杂且缺乏特异性，且成为了食管癌的风险因子之一。目前常用的胃食道反流检测的“金标准”为24小时的食管动态检测技术，而更多时长的连续PH监测可以更好地获得胃食管反流的信息，对降低医护人员的工作压力、缓解病人的痛苦、提高胃食管反流的检测效率具有重要意义。

在传统的胃食管反流检测技术中，已有部分专利设计了胃食管反流样本采集装置以实现体外检测，有部分专利将PH电极从鼻腔插入食管内的括约肌上方5厘米实现一定时间的胃液反流PH值检测，也有部分专利将阻抗计置于食管的不同位置以实现对食管内不同反流物质的阻抗检测。但是，现有的胃食管反流检测技术主要还是依赖于商业硬质PH电极和机械固定电极的方式(如缝合、机械固定等)，因而会给病人带来一定不适以及造成病人食管粘膜的机械损伤。

发明内容

本发明是鉴于上述现有技术中存在的问题而做成的，其目的在于，提供可实现胃食管反流的连续长时间监测的柔性传感器件，使得其可以降低PH值传感元器件对食管壁的损伤、具有良好的生物兼容性并且还兼具有其它传感功能。

本发明提供一种用于胃食管反流PH值监测的多功能柔性传感器贴片，所述柔性传感器贴片包括水凝胶膜衬底、多传感器部件以及多个接线口。水凝胶膜衬底由固化后的含水凝胶原溶液的棉纱膜形成，具有高粘性、柔性、生物兼容性和可降解特性。多传感器部件包括：双电极电位测量传感功能单元，其包括聚苯胺工作电极和银/氯化银参比电极；和另外的一个或多个传感功能单元，其中多传感器部件被转印于水凝胶膜衬底的上表面。多个接线口中的两个接线口分别与聚苯胺工作电极和银/氯化银参比电极相对应、用于连接电化学装置以监测胃食管反流液体的PH值。

优选地，所述柔性传感器贴片还包括布置于所述柔性传感器贴片的上部的多孔中空封装部件，所述多孔中空封装部件包括：中心隆起部分，所述中心隆起部分具有布置于所述双电极电位测量传感功能单元的上方的多个液体通道；和平面部分，所述平面部分被构造为绕着所述中心隆起部分且其外部轮廓与所述水凝胶膜衬底的外部轮廓一致。

优选地，所述水凝胶膜衬底的厚度为200μm至500μm。

优选地，所述多孔中空封装部件由聚二甲基硅烷制成。

优选地，所述柔性传感器贴片还集成有从上方和下方对所述柔性传感器贴片进行封装的医用PU膜。

优选地，所述另外的一个或多个传感功能单元包括温度传感功能单元，所述温度传感功能单元包括导线，所述多个接线口中的另外两个接线口与所述导线相对应，用于连接电阻测试装置以检测胃食管反流液体的温度和食管腔体内部温度。

优选地，所述导线是蛇形金导线。

本发明提供一种用于制备根据技术方案1至7中任一者所述的柔性传感器贴片的方法，其中，所述方法包括如下步骤：提供所述水凝胶膜衬底；提供所述多传感器部件中的各组成部分；利用转印技术将所述各组成部分分别转印至所述水凝胶膜衬底的上表面；以及在所述多传感器部件中预留所述多个接线口。

优选地，所述方法还包括：提供多孔中空封装部件并利用转印技术将其封装于转印有所述多传感器部件的所述水凝胶膜衬底上。

优选地，提供所述水凝胶膜衬底包括如下步骤：配制高粘性、可降解并具有生物兼容性的水凝胶原溶液；将所述水凝胶原溶液均匀滴在吸水棉纱上；以及在紫外光下使含有所述水凝胶原溶液的所述吸水棉纱固化。

发明的效果

本发明所提供的用于胃食管反流PH值监测的多功能柔性传感器贴片可以降低胃食管反流监测设备对病人的影响并具有良好的生物兼容性，在实现对胃食管反流液体的PH值进行监测的同时还可以通过柔性传感器贴片中的另外的一个或多个传感功能单元获得诸如温度、压力等的其它信息。

附图说明

图1是示出了根据本发明的一个实施方式的柔性传感器贴片的示意图。

图2是图1中的柔性传感器贴片的侧视图。

图3示出了集成有医用PU膜的根据本发明的一个实施方式的柔性传感器贴片。

图4的(a)示意性地示出了根据本发明的一个实施方式的将高粘性水凝胶原溶液均匀地滴在吸水棉纱的过程，图4的(b)示出了根据本发明的一个实施方式的水凝胶膜衬底。

图5示出了根据本发明的一个实施方式的转印有导线的水凝胶膜衬底。

图6示出了根据本发明的一个实施方式的转印有导线和银/氯化银参比电极的水凝胶膜衬底。

图7示出了根据本发明的一个实施方式的转印有导线、银/氯化银参比电极和聚苯胺工作电极的水凝胶膜衬底。

图8示出了根据本发明的一个实施方式的多孔中空封装部件。

附图标记说明

1吸水棉纱

2玻璃模具

3无菌注射器

4一次性针式针头过滤器

5水凝胶膜衬底

6聚苯胺工作电极

7银/氯化银参比电极

8导线

9平面部分

11医用PU膜

91中心隆起部分

92液体通道

93液体通道

101接线口

102接线口

103接线口

104接线口

具体实施方式

下面参照附图描述本发明的示例性实施方式。应当理解，这些具体的说明仅用于示教本领域技术人员如何实施本发明，而不用于穷举本发明的所有可行的方式，也不用于限制本发明的范围。

<柔性传感器贴片的构造>

图1是根据本发明的一个实施方式的柔性传感器贴片的示意图，图2是图1中的柔性传感器贴片的侧视图。该柔性传感器贴片包括：水凝胶膜衬底5，其由固化后的含水凝胶原溶液的棉纱膜形成，具有高粘性、柔性、良好的生物兼容性和可降解特性，其中水凝胶膜衬底5的厚度可以为200μm至500μm；双传感器部件，其包括双电极电位测量传感功能单元和温度传感功能单元，其中双电极电位测量传感功能单元包括聚苯胺工作电极6和银/氯化银参比电极7，用于实现胃食管反流液体的PH值传感和监测，温度传感功能单元包括蛇形的金(Au)导线8，用于同步测量食管内反流液体的温度信息，并且聚苯胺工作电极6、银/氯化银(Ag/AgCl)参比电极7和导线8均利用转印技术被转印于水凝胶膜衬底5的上表面；以及四个接线口101、102、103和104，其中接线口102和103分别与聚苯胺工作电极6(即PH工作电极)和银/氯化银参比电极7相对应，连接电化学装置以监测胃食管反流的PH信息，而接线口101和104与导线8对应，连接电阻测试装置(未示出)以检测胃食管反流液体的温度和食管腔体内部温度。

需要说明的是，尽管在上述实施方式中示出的是包括双电极电位测量传感功能单元和温度传感功能单元的双传感器部件，但是在本发明的其它实施方式中，也可以在该双传感器部件的基础上附加具有其它传感功能的单元(例如，压力传感功能单元、离子(例如钙、钠)传感功能单元、乳酸传感功能单元等)或者用一个或多个具有其它传感功能的单元来替代该温度传感功能单元，只需重新调整和设计水凝胶膜衬底5上的各传感功能单元的布局和图案且相应地改变接线口的数量即可。也就是说，该双传感器部件还可以是具有两个或更多个传感功能单元的多传感器部件，其中该多传感器部件至少包括用于监测PH值的双电极电位测量传感功能单元。

此外，尽管在上述实施方式中示出的导线8为蛇形金导线，但导线8的形状和材料不限于此。

如图1和图2所示，根据上述实施方式的柔性传感器贴片还包括布置于柔性传感器贴片的上部的多孔中空封装部件(参照图8)，该多孔中空封装部件同样利用转印技术转印至已经布置有双传感器部件的水凝胶膜衬底5上，用于降低器件工作时外界吞咽食物或机械运动对聚苯胺工作电极6和银/氯化银参比电极7产生的影响。在本实施方式中，该多孔中空封装部件由聚二甲基硅烷(PDMS)制成，但也可以替换成其它软体化学性质稳定、生物兼容性好且易注膜成型的软材料。多孔中空封装部件包括中心隆起部分91和绕着中心隆起部分91的平面部分9。其中，中心隆起部分91预留有用于使胃食管反流液体通过的多个液体通道，包括位于顶部的八个孔形的液体通道92和位于侧方的四个弧形的液体通道93。尽管所示出的中心隆起部分91为圆形，所示出的液体通道为八个孔形和四个弧形，但其形状和数量均不限于此，只要液体通道分别布置于聚苯胺工作电极6的上方和银/氯化银参比电极7的上方以使胃食管反流能够通过液体通道到达电极即可。此外，平面部分9的外部轮廓与水凝胶膜衬底5的外部轮廓保持一致。

根据本发明的一个实施方式的柔性传感器贴片还可以集成有医用PU膜11。在将外接导线采用金丝球焊的焊接方式与贴片预留的接线口101、102、103和104进行焊接并且进行参数标定、以建立PH值与测量电位信号的对应关系以及温度传感信号与电阻信号之间的定量关系(这为柔性贴片的正常工作提供数据和理论支撑)之后，可以如图3所示地利用医用PU膜11分别从上方和下方对柔性传感器贴片进行封装，使得该柔性传感器贴片可以在冷冻条件下长时间保存。需要使用时，仅需使柔性传感器贴片的温度先恢复至室温、再将医用PU膜11撕掉即可。

在消化道手术过程中，将该柔性传感器贴片植入人体消化道内或利用消化内镜装置植入人体消化道内。根据本发明的柔性传感器贴片，可以在一周时间内实现水凝胶衬底材料的降解，并且可以通过人体排出残留部分或从口腔取出残留部分，因而具有良好的生物兼容性。

<柔性传感器贴片的制备方法>

以下，以具有多孔中空封装部件的用于胃食管反流PH值和温度检测的柔性传感器贴片为例，参照图4至图8说明根据本发明的一个实施方式的柔性传感器贴片的制备方法。

步骤(1)：制备水凝胶膜衬底5

首先，制备高粘性水凝胶原溶液：按照质量分数分别将10％的白明胶、0.2％的2-氧代戊二酸、1％的N-丙烯酰氧琥珀酰亚胺、30％的丙烯酸加入烧杯，并采用封口膜封闭烧杯。再按照质量分数将0.1％的甲基丙烯酸酐化明胶(Gelma)取出加入装有质量分数为58.7％的去离子水的试管中，在温度40℃条件下采用超声装置使得甲基丙烯酸酐化明胶充分溶解。在此之后，将试管中的溶液加入封口膜封闭的烧杯中形成混合溶液，并在温度40℃条件下采用超声装置使混合溶液充分混合。

然后，如图4的(a)所示，将吸水棉纱1放置在玻璃模具2上，在无菌环境下通过无菌注射器3和0.45μm水系无菌的一次性针式针头过滤器4将所制备的高粘性水凝胶原溶液均匀地滴在吸水棉纱1上，从而形成含水凝胶原溶液的棉纱膜。此后，将含水凝胶原溶液的棉纱膜和玻璃模具2放在紫外光灯环境内照射20分钟，使含水凝胶原溶液的棉纱膜固化，进而形成如图4的(b)所示的具有高粘性、柔性、良好生物兼容性和可降解特性的水凝胶膜衬底5。

步骤(2)：制备双传感器部件中的各组成部分(聚苯胺工作电极6、银/氯化银参比电极7和导线8)，并将各组成部分分别转印至水凝胶膜衬底5的上表面

导线8的制备工艺为：第一步，首先利用匀胶机将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)液体旋涂在硅片上并进行常温固化，再将聚酰亚胺(PI)旋涂在PMMA固化膜上并放入烤箱，在180℃的环境下进行1小时的固化；第二步，将硅片放入电子束蒸发仪器内以在PI层上分别蒸镀一层厚度为10nm的金属铬(Cr)和厚度为100nm的金(Au)，利用匀胶机在金层上旋涂一层负光刻胶，结合具有蛇形构型(参照图5)的掩膜版在光刻机上进行紫外曝光，将硅片取出并分别在金和铬刻蚀液中进行湿法刻蚀；第三步，在刻蚀结束后，在RIE等离子刻蚀机上将残余的光刻胶和PI进行去除，于是在硅片上留下图5中所示形状(蛇形)的金导线8。

将该导线8转印至水凝胶膜衬底5的上表面，获得图5中的转印有导线8的水凝胶膜衬底5。

银/氯化银参比电极7的制备工艺：第一步，首先利用匀胶机将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)液体旋涂在硅片上并进行常温固化，再将聚酰亚胺(PI)旋涂在PMMA固化膜上并放入烤箱，在180℃的环境下进行1小时的固化(与导线8的制备工艺的第一步相同)；第二步，将硅片放入电子束蒸发仪器内在PI层上分别蒸镀一层厚度为10nm的金属铬、厚度为100nm的金和厚度为200nm的银(Ag)，利用匀胶机在银层上旋涂一层负光刻胶，结合具有如图6中所示的银/氯化银参比电极7的形状的掩膜版在光刻机上进行紫外曝光，将硅片取出并分别在银、金和铬刻蚀液中进行湿法刻蚀；第三步，在刻蚀结束后，在RIE等离子刻蚀机上将残余的光刻胶和PI进行去除，在硅片上留下图6中所示的银/氯化银参比电极7的形状，然后，将氯化银浆均匀喷涂在银层上，放入烘箱进行烘干。

利用转印技术将该银/氯化银参比电极7转印至水凝胶膜衬底5的上表面，获得图6中的转印有导线8和银/氯化银参比电极7的水凝胶膜衬底5。

聚苯胺工作电极6的制备工艺为：第一步，按照图7中所示的聚苯胺工作电极6的形状，根据导线8的制备工艺制备出聚酰亚胺、铬、金的聚酰亚胺/铬/金(PI/Cr/Au)层合膜；第二步，将圆形的层合膜置于15％的盐酸水溶液中进行超声清洗，20分钟后用去离子水冲洗干净，并在烤箱里进行充分干燥；第三步，将苯胺与15％的盐酸水溶液通过磁力搅拌机进行充分混合，将PI/Cr/Au层合膜置于其中，饱和甘汞电极和铂电极分别作参比电极和对电极，通过CS电化学工作站，以50mV/s的扫描速度和0V-1.6V的电位范围内循环伏安扫描活化电极，从而在金表面镀上一层聚苯胺膜，得到聚苯胺工作电极6。

利用转印技术将该聚苯胺工作电极6转印至水凝胶膜衬底5的上表面，形成图7所示的转印有导线8、银/氯化银参比电极7和聚苯胺工作电极6的水凝胶膜衬底5。

需要说明的是，制备和转印聚苯胺工作电极6、银/氯化银参比电极7和导线8并无先后顺序的要求，只要最终将双传感器部件(或多传感器部件)中的各组成部分均转印至水凝胶膜衬底5即可。

(3)制备多孔中空封装部件，并将其封装于转印有双传感器部件的水凝胶膜衬底5的上方

多孔中空封装部件由聚二甲基硅烷(PDMS)制成。将PDMS原液和固化剂按照10:1的比例进行搅拌混合，放入真空环境下排除混合液中的气泡，进而浇注在3D打印的模具内。经过48小时的自然固化，即获得图8所示的包括中心隆起部分91和绕着中心隆起部分91的平面部分9的上层封装结构。通过调整3D打印模具来控制该封装部件的形状。在本实施方式中，使中心隆起部分91预留多个液体通道(包括位于顶部的八个孔形的液体通道92和位于侧方的四个弧形的液体通道93)，而使平面部分9的外部轮廓与水凝胶膜衬底5的外部轮廓保持一致。

仍然利用转印技术，将该封装部件封装于转印有双传感器部件的水凝胶膜衬底5的上方，并且使八个孔形的液体通道92布置于聚苯胺工作电极6的上方、四个弧形的液体通道93布置于银/氯化银参比电极7的上方以保证胃食管反流液体能够顺利到达传感单元，其中封装部件的存在降低了来自外界的机械载荷对柔性传感器贴片的影响。

在根据步骤(1)至(3)所获得的结构中预留四个接线口101、102、103和104，最终获得图1和图2所示的柔性传感器贴片。其中，接线口102和103对应聚苯胺工作电极6和Ag/AgCl参比电极7接线口以连接电化学装置、用于监测胃食管反流的PH信息，接线口101和104对应于导线8以连接电阻测试装置、用于检测胃食管反流液体的温度和食管腔体内部温度。

需要指出的是，当该柔性传感器贴片不具有多孔中空封装部件时，只需省略上述步骤(3)即可完成柔性传感器贴片的制备。

<柔性传感器贴片的保存与使用>

在完成柔性传感器贴片的制备之后，将外接导线采用金丝球焊的焊接方式与贴片预留的接线口101、102、103和104进行焊接，并进行参数标定，建立PH值与测量电位信号的对应关系，以及温度传感信号与电阻信号之间的定量关系，这样可以为柔性传感器贴片的正常工作提供数据和理论支撑。

为了使其可长时间保存，采用医用PU膜11对图1所示的柔性传感器贴片进行上下封装(参照图3)，然后进行冷冻保存。在使用时，首先将该柔性传感器贴片恢复至室温、再将医用PU膜11撕掉。在消化道手术过程中，采用食管镜或球囊将柔性传感器贴片贴在食管贲门上方的特定位置，通过牵线的方式将柔性传感器贴片从口腔内引出、连接外界设备从而进行胃食管反流的连续实时监测。在高粘性水凝胶降解后(通常在一周时间内)，从口腔取出残留部分，或截断连线以使残留部分从消化道排出体外。

根据本发明的用于胃食管反流PH值监测的多功能柔性传感器贴片可以降低胃食管反流监测设备对病人的影响，通过与外界设备的结合可以使得病人在日常生活中即实现对胃食管反流病症的监测，从而降低了医护人员的工作压力。本发明至少具有以下优点中的一个优点：

(i)根据本发明的柔性传感器贴片包括由吸水棉纱以及高粘性和可降解特性的水凝胶组成的柔性衬底(即水凝胶膜衬底)，其可以保证柔性传感器贴片与食管壁进行高强度贴合，并在一定时间后实现降解；

(ii)根据本发明的柔性传感器贴片包括由聚苯胺工作电极和银/氯化银参比电极组成的双电极电位测量传感器件，并集成有由蛇形导线组成的温度传感功能单元，可以实现对胃食管反流液体的PH值传感和监测，并且可以同步测量反流液体的温度(反流时)或食管环境温度(不反流时)；

(iii)根据本发明的柔性传感器贴片可以包括一个中心隆起的多孔中空封装结构，该封装结构可以降低外界吞咽食物或机械运动对下方的聚苯胺工作电极和银/氯化银参比电极带来的影响；以及

(iv)根据本发明的柔性传感器贴片还可以集成有医用PU膜，从而能够实现柔性传感器贴片的长时间保存。

当然，本发明不限于上述实施方式，本领域技术人员在本发明的教导下可以对本发明的上述实施方式做出各种变型，而不脱离本发明的范围。

Claims (10)

1.一种用于胃食管反流PH值监测的多功能柔性传感器贴片，其特征在于，所述柔性传感器贴片包括：

水凝胶膜衬底(5)，其由固化后的含水凝胶原溶液的棉纱膜形成，具有高粘性、柔性、生物兼容性和可降解特性；

多传感器部件，其包括：双电极电位测量传感功能单元，其包括聚苯胺工作电极(6)和银/氯化银参比电极(7)；和另外的一个或多个传感功能单元，其中所述多传感器部件被转印于所述水凝胶膜衬底(5)的上表面；以及

多个接线口，所述多个接线口中的两个接线口(102、103)分别与所述聚苯胺工作电极(6)和所述银/氯化银参比电极(7)相对应、用于连接电化学装置以监测胃食管反流液体的PH值。

2.根据权利要求1所述的柔性传感器贴片，其特征在于，所述柔性传感器贴片还包括布置于所述柔性传感器贴片的上部的多孔中空封装部件，所述多孔中空封装部件包括：

中心隆起部分(91)，所述中心隆起部分(91)具有布置于所述双电极电位测量传感功能单元的上方的多个液体通道(92、93)；和

平面部分(9)，所述平面部分(9)被构造为绕着所述中心隆起部分(91)且其外部轮廓与所述水凝胶膜衬底(5)的外部轮廓一致。

3.根据权利要求1或2所述的柔性传感器贴片，其特征在于，所述水凝胶膜衬底(5)的厚度为200μm至500μm。

4.根据权利要求2所述的柔性传感器贴片，其特征在于，所述多孔中空封装部件由聚二甲基硅烷制成。

5.根据权利要求1或2所述的柔性传感器贴片，其特征在于，所述柔性传感器贴片还集成有从上方和下方对所述柔性传感器贴片进行封装的医用PU膜(11)。

6.根据权利要求1或2所述的柔性传感器贴片，其特征在于，所述另外的一个或多个传感功能单元包括温度传感功能单元，所述温度传感功能单元包括导线(8)，所述多个接线口中的另外两个接线口(101、104)与所述导线(8)相对应，用于连接电阻测试装置以检测胃食管反流液体的温度和食管腔体内部温度。

7.根据权利要求6所述的柔性传感器贴片，其特征在于，所述导线(8)是蛇形金导线。

8.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的柔性传感器贴片的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

提供所述水凝胶膜衬底(5)；

提供所述多传感器部件中的各组成部分；

利用转印技术将所述各组成部分分别转印至所述水凝胶膜衬底(5)的上表面；以及

在所述多传感器部件中预留所述多个接线口。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

提供多孔中空封装部件并利用转印技术将其封装于转印有所述多传感器部件的所述水凝胶膜衬底(5)上。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，提供所述水凝胶膜衬底(5)包括如下步骤：

配制高粘性、可降解并具有生物兼容性的水凝胶原溶液；

将所述水凝胶原溶液均匀滴在吸水棉纱(1)上；以及

在紫外光下使含有所述水凝胶原溶液的所述吸水棉纱(1)固化。

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