KR20230054555A - 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법 및 이의 생의학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 과산화아연을 이용한 서방형 아연이온 방출 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법에 관한 것으로, 이황화결합의 유도를 통해 새로운 형태의 하이드로젤을 제작했을 뿐 아니라 과산화아연의 분해로 인해 아연이온이 서방형으로 방출되는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 기존의 아연이온 방출 재료와 비교했을 때, 간단한 방법으로 제조할 수 있으며, 과산화아연의 농도와 과산화수소의 도입 유무에 따라서 하이드로젤의 상전이 시간과 기계적 강도를 조절할 수 있다. 제작한 하이드로젤은 과산화 아연의 농도에 따라서 아연 방출 및 생분해 거동을 조절할 수 있다. 우수한 세포 및 조직 적합성을 가지고 있으며 동물 모델에서 세포의 증식, 신혈관 형성, 모낭 재생 및 콜라겐 합성을 촉진시켜 우수한 상처 재생 능력을 가지고 있음을 확인하였다. 개발된 젤라틴 기반의 아연이온 방출 하이드로젤은 상처 재생을 위한 소재 및 조직 재생 재료로서 다양한 생물의학적 응용이 가능할 것이라 예상된다.
Description
본 발명은 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법 및 이의 생의학적 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 과산화아연을 매개로한 이황화 결합(disulfide bonds; -S-S-)을 통해 하이드로젤을 제조가능하며 장기간 아연이온을 방출할 수 있는 새로운 형태의 고분자 하이드로젤에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고분자와 과산화아연 용액을 섞어주는 방법으로 간편하게 제조가 가능하며 제조 조건에 따라서 하이드로젤의 물리/화학/생물학적 특성을 쉽게 조절할 수 있다는 장점이 있다.
고분자 하이드로젤은 3차원의 친수성 고분자 네트워크로 높은 수분 함유량, 우수한 생체적합성과 생체조직과 유사한 구조적·기능적 특성을 가지고 있어 조직공학 및 재생의학용 지지체, 약물전달체, 상처 드레싱 등 다양한 생의학 분야에 널리 사용되어 왔다.
특히, in situ 가교 하이드로젤은 최소침습을 통해 상처부위에 주입이 가능하며 다양한 치료 인자(세포, 성장인자, 유전자, 약물 등)를 쉽게 담지할 수 있고 환자의 편의를 도모할 수 있는 특징을 가진다. 이러한 in situ 가교 하이드로젤은 천연 및 합성 고분자를 이용하여 제조가 가능하며, 다양한 화학적 및 물리적 가교를 통하여 하이드로젤 형성이 가능하다.
아연이온 (Zn2+)은 체내 필수 영양소 중 하나이며 생체 내의 면역기능 조절과 상처 치료에 중요한 역할을 한다. 아연이온의 결핍은 상처 재생을 지연시킬 수 있으며, 아연이온의 공급을 통해 세포의 증식을 향상시키고 항염증인자의 발현을 감소시킨다. 또한, 신혈관 형성 촉진과 모낭 재생 촉진 등의 조직 재생 과정을 도와 상처치료 및 재생을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 최근 아연이온을 방출하는 다양한 재료들이 개발되고 있다.
예를 들어, 알긴산(alginate)과 염화아연(ZnCl2)간의 이온가교결합 또는 아연이온과 티올기 고분자 간의 metal ion coordinate를 통한 하이드로젤 제작 기술이 이에 속한다. 또한, 산화아연(ZnO) 나노파티클을 담지한 하이드로젤이나 아연 기반의 금속유기틀(organic framework) 등의 운반체를 사용하는 것이 이에 속한다. 해당 방법들을 통해 아연이온 방출 하이드로젤을 제작할 수 있지만 제작과정이 복잡하며, 가교결합을 위해 추가적인 물질의 도입이 필요하고, 지속적인 아연이온 방출에 어려움이 있다는 제한점을 가지고 있다.
따라서, 기존 아연이온 생체재료의 한계를 극복할 수 있는 1) 아연이온을 서방형으로 방출하면서도 2) 동시에 가교가 가능하고 3) 우수한 생체적합성과 4) 향상된 조직재생능을 가지는 in situ 하이드로젤을 개발할 필요성이 크게 부각되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 요구를 충족시키기 위한 것으로, 과산화아연을 통해 추가적인 물질의 도입없이 가교결합과 동시에 아연이온을 방출하는 새로운 형태의 in situ 가교 고분자 하이드로젤을 제작하고자 한다. 하이드로젤 구성 성분의 농도 변화를 통해 물리/화학적 특징을 쉽게 변화시킬 수 있으며 장기간 지속적인 아연이온 방출이 가능하고, 생물학적 특성을 쉽게 제어할 수 있는 하이드로젤의 제조방법, 및 이의 다양한 생의학적 용도를 제공함을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 달성하고자, 본 발명은 젤라틴 기반의 티올(thiol, -SH) 반응기를 가지는 천연/합성 고분자와 과산화아연을 이용하였다. 과산화아연의 분해에 의해 발생된 과산화수소 (중간체)가 티올(thiol, -SH) 반응기를 갖는 천연/합성 고분자의 이황화결합(disulfide bonds; -S-S-)형성을 유도하여 in situ 가교형 고분자 하이드로젤을 제조하고, 동시에 과산화아연의 분해에 의해 아연이온을 서방형으로 방출하는 새로운 형태의 in situ 가교 고분자 하이드로젤을 제공한다.
본 발명에서, 젤라틴(gelatin)과 Traut's reagent(TR)를 이용하여 티올 반응기를 갖는 천연/합성 고분자를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 과산화아연의 농도와 과산화수소의 도입 유무에 따라 1) 하이드로젤의 상전이 시간, 2) 기계적 강도, 3) 생분해도, 4) 아연이온 방출 거동, 5)세포 및 조직적합성, 6) 조직재생능 향상 등과 같은 물리/화학/생물학적 특성을 조절할 수 있는 하이드로젤 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, a) 젤라틴과 Traut's reagent(TR)를 용매 내에서 반응시켜, 주사슬에 티올기가 도입된 고분자를 합성하는 단계; 및 b) 티올기가 도입된 고분자 용액과 과산화아연(ZnO2)을 혼합 및 반응시켜, 하이드로젤을 형성하는 단계;를 포함하며, 상기 b) 단계는 과산화아연(ZnO2)의 분해에 의해 티올기가 도입된 고분자 주사슬 간에 이황화결합(disulfide bonds; -S-S-)이 유도되어 in situ 가교되는 것임을 특징으로 하는, 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
상기 과산화아연의 분해에 의해 발생된 아연 이온이 하이드로젤로부터 서방형으로 방출되는 것임을 특징으로 한다.
상기 b) 단계의 과산화아연은 반응용액 중 0.125~0.5 중량%의 함량으로 사용되는 것을 특징으로 한다.
상기 b) 단계에서 과산화수소를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 a) 단계의 젤라틴 : Traut's reagent(TR) = 100 : 1~20의 중량 비율로 사용되는 것을 특징으로 한다.
상기 a) 단계의 용매는 무수 디메틸 설폭사이드(anhydrous DMSO)인 것을 특징으로 한다.
상기 b) 단계의 고분자 용액은 티올기가 도입된 고분자를 DPBS(Dulbecco's phosphate buffered saline; DPBS)에 녹인 것임을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 상기 제조방법에 의해 제조된 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤을 제공한다.
상기 하이드로젤은 주입형 하이드로젤인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 서방형 아연이온 방출 하이드로젤을 포함하는, 조직 재생 및 약물전달용 담체를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는, 조직 재생 및 충진용 임플란트 소재를 제공한다.
또한, 본 발명은 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는, 조직재생조직, 조직공학용 지지체, 바이오잉크소재, 약물전달소재, 조직 접착 및 지혈용 소재를 제공한다.
또한, 본 발명은 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는, 생리활성 물질 또는 약물의 전달체용 담체를 제공한다.
본 발명은 새로운 형태의 in situ 가교 하이드로젤을 개발하였으며, 과산화아연의 분해로 생성된 과산화 수소에 의해 하이드로젤을 형성하며 아연이온의 방출 거동을 조절할 수 있다는 특징을 가지고 있다.
즉, 본 발명을 통해 기존 아연 방출 하이드로젤의 제한점을 극복할 수 있으며, 우수한 생체 적합성을 기반으로 다양한 조직 재생과 상처 치유 소재로 응용이 가능하다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 과산화 아연의 농도와 과산화수소의 도입 유무에 따라서 하이드로젤의 상전이 시간과 기계적강도를 조절할 수 있다. 또한, 과산화 아연의 농도 변화를 통해 아연이온방출 거동을 조절할 수 있다. 또한, 과산화 아연의 도입을 통해 하이드로젤의 분해거동을 조절할 수 있다. 또한, 우수한 세포 및 조직 적합성을 가지고 있다.
그리고, 아연이온의 방출을 통해 세포증식, 신혈관 형성, 모낭 재생 및 콜라겐 합성 촉진을 통해 정상피부에 가까운 피부재생을 유도할 수 있다.
도 1은 thiolated-gelatin(GtnSH)의 합성 모식도이다.
도 2는 과산화아연을 이용한 GtnSH 하이드로젤 제조의 모식도이다.
도 3은 과산화아연의 농도와 과산화수소 도입의 유무에 따른 하이드로젤의 상전이 시간을 나타낸 그래프이다.
도 4는 과산화아연의 농도와 과산화수소 도입의 유무에 따른 하이드로젤의 기계적 강도를 나타낸 그래프이다.
도 5는 과산화 아연의 농도에 따른 과산화수소와 아연이온 방출 거동을 보여주는 그래프이다.
도 6은 하이드로젤의 생분해 정도를 보여주는 그래프이다.
도 7은 하이드로젤의 세포 적합성을 보여주는 그래프이다.
도 8은 하이드로젤의 조직적합성을 보여주는 도면이다.
도 9는 하이드로젤의 조직 재생능을 보여주는 도면이다.
도 2는 과산화아연을 이용한 GtnSH 하이드로젤 제조의 모식도이다.
도 3은 과산화아연의 농도와 과산화수소 도입의 유무에 따른 하이드로젤의 상전이 시간을 나타낸 그래프이다.
도 4는 과산화아연의 농도와 과산화수소 도입의 유무에 따른 하이드로젤의 기계적 강도를 나타낸 그래프이다.
도 5는 과산화 아연의 농도에 따른 과산화수소와 아연이온 방출 거동을 보여주는 그래프이다.
도 6은 하이드로젤의 생분해 정도를 보여주는 그래프이다.
도 7은 하이드로젤의 세포 적합성을 보여주는 그래프이다.
도 8은 하이드로젤의 조직적합성을 보여주는 도면이다.
도 9는 하이드로젤의 조직 재생능을 보여주는 도면이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과 과산화아연을 이용하여 새로운 형태의 in situ 형성 하이드로젤을 제조함과 동시에, 아연 이온이 장기간 (14일 동안) 방출하는 것을 확인하였다. 또한, 고분자와 과산화아연 용액을 섞어주어 간단하게 고분자 하이드로젤을 제조함과 동시에, 재료의 농도와 구성을 조절하여 물리/화학/생물학적 특성을 쉽게 제어할 수 있음을 밝혀내었다.
본 발명은 티올 반응기를 갖는 고분자 주 사슬에 과산화아연을 적용하여 이황화결합을 유도하고, 이를 통해 서방형으로 아연이온을 방출하는 in situ 하이드로젤을 제조한다.
도 1을 참조하면, 젤라틴(gelatin)과 Traut's reagent(TR)을 사용하여 티올 반응기를 갖는 고분자 주사슬을 제조한다.
상기 고분자 주사슬은 키토산(chitosan), 알지네이트(alginate), 히알루론산(hyaluronic acid), 콜라겐(collagen)과 같은 천연 고분자와 다지-고분자일 수 있으며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 젤라틴(gelatin)과 Traut's reagent(TR)은 젤라틴 : Traut's reagent(TR) = 100 : 1~20의 중량 비율로 사용되는 것을 특징으로 한다.
도 2를 참조하면, 티올 반응기를 갖는 고분자 주사슬과 과산화아연 용액을 섞어주며 방출된 과산화수소는 이황화결합을 유도한다. 고분자 주사슬간의 결합을 통해 in situ 가교 하이드로젤을 제조할 수 있다.
본 발명을 통해 제작한 하이드로젤은 과산화아연의 농도와 과산화 수소의 도입유무를 조절하여 상전이 시간, 기계적 강도, 효소를 통한 생분해능, 과산화수소 및 아연이온의 방출과 같은 물리화학적 성질을 쉽게 조절할 수 있다는 장점을 가지며 우수한 세포적합성과 조직재생능을 가지고 있다.
또한, 본 발명은 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는, 조직 재생, 조직공학용 지지체 및 충진용 임플란트 소재를 제공한다.
이러한 소재로는 연골 재생(cartilage regeneration), 골 재생(bone regeneration), 치조골 재생(alveolar regeneration), 피부 재생(skin regeneration), 심근 재생(cardiac tissue regeneration), 인공 수정체(artificial intraocular lens), 척수 신경 재생(spinal cord regeneration), 뇌신경 재생(cranial regeneration), 성대 재생 및 충진제(vocal regeneration and augmentation), 유착 방지막(adhesion barrier), 요실금 치료제(urinary incontinence treatment), 주름 제거(wrinkles removal)용 충진제, 화상 치료제(wound dressing), 조직 충진제(tissue augmentation) 및 척추 추간판 치료제(intervertebral disc treatment)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나에 적용되는 소재를 들 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는, 조직 접착 및 지혈용 소재를 제공한다.
상기 지혈용 소재는 혈관 외과 영역을 포함한 뇌신경 외과수술, 뼈의 접착을 포함한 정형외과 수술, 열상 환자의 지혈, 대퇴동맥의 봉합, 백내장 절개 봉합, 연골 치유, 피부 접합, 장기/분비선 절개면 지혈, 위장관 분합 및 힘줄/인대 치유로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나에 적용될 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는, 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체를 제공한다.
상기 생리활성물질 또는 약물은 펩타이드 또는 단백질 의약품, 항균제, 항암제 및 항염증제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 펩타이드 또는 단백질 의약품은 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor; FGF), 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF), 전환 성장인자(transforming growth factor; TGF), 골형성 성장인자(bone morphogenetic protein; BMP), 인간성장 호르몬(human growth hormone; hGH), 돼지성장 호르몬(porcine growth hormone; pGH), 백혈구 성장인자(granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF), 적혈구 성장인자(erythropoietin; EPO), 대식세포 성장인자(macrophage colony-stimulating factor; M-CSF), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor; TNF), 상피세포 성장인자(epidermal growth factor; EGF), 혈소판유도 성장인자(platelet-derived growth factor; PDGF), 인터페론-α,β,γ(interferon-α,β,γ), 인터루킨-2(interleukin-2; IL-2), 칼시토닌, 신경 성장인자(nerve growth factor; NGF), 성장호르몬 방출인자, 엔지오텐신, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(luteinizing hormone-releasing hormone; LHRH), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작동약(LHRH agonist), 인슐린, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(thyrotropin-releasing hormone; TRH), 엔지오스타틴, 엔도스타틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 엔도르핀, 바시트라신, 머게인, 콜리스틴, 바시트라신, 단일 항체, 백신류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 항균제는 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 오플록사신, 포스포마이신, 머게인, 프로플록사신, 암피실린, 페니실린, 독시싸이클린, 티에나마이신, 세팔로 스포린, 노르카디신, 겐타마이신, 네오마이신, 카나마이신, 파로모마이신, 미크로 노마이신, 아미카신, 토브라마이신, 디베카신, 세포탁심, 세파클러, 에리스로마이신, 싸이프로플록사신, 레보플록사신, 엔옥사신, 반코마이신, 이미페넴, 후시딕산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 항암제는 파클리탁셀, 텍소티어, 아드리아마이신, 엔도스타틴, 앤지오 스타틴, 미토마이신, 블레오마이신, 시스플레틴, 카보플레틴, 독소루비신, 다우노 루비신, 이다루비신, 5-플로로우라실, 메토트렉세이트, 엑티노마이신-D 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 항염증제는 아세토아민펜, 아스피린, 이부프로펜, 디크로페낙, 인도메 타신, 피록시캄, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 수프로펜, 록소프로펜, 시녹시캄, 테녹시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 어떠한 의미로든 본 발명의 범위가 이들 예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 재료 준비
젤라틴(type A from porcine skin, >300 bloom), 2-이미노티올란 하이드로클로라이드(2-iminothiolane hydrochloride; TR), 과산화아연(zinc peroxide; ZnO2), 무수 디메틸 설폭사이드(anhydrous Dimethyl sulfoxide; anhydrous DMSO), 콜라게네이즈 타입 Ⅱ(collagenase type Ⅱ) 및 zinc assay kit는 Sigma Aldrich(St. Louis, MO, USA)로부터 구입하였다.
DMEM 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM), 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin; P/S), 트립신/EDTA(trypsin/EDTA) 및 DPBS(Dulbecco's phosphate buffered saline; DPBS) 용액은 Gibco(Grand Island, NY, USA)로부터 구입하였다. 또한, Cell Proliferation reagent WST-1은 Roche Diagnostics로부터 구입하였고, Live/Dead Viability/Cytotoxicity Kit는 Life science로부터 구입하였다.
IHC 염색키트(Rabbit specific HRP/DAB (ABC) detection IHC kit, 15 mL), Ki67, CD31 및 cytokeratin 19 항체는 abcam으로부터 구입하였다.
다른 화학 물질 및 용매들은 추가적인 정제 없이 사용하였다.
<실시예 2> 티올(thiol)이 결합된 젤라틴 유도체 합성 및 구조 분석(도 1)
질소 분위기에서 젤라틴 500mg을 anhydrous DMSO 50ml에 용해시켰다. 젤라틴이 완전히 용해되면 TR(50mg)을 DMSO 5ml에 용해시킨 용액과 혼합하였다. 이때, 반응 온도는 40℃였고, 24시간 동안 반응을 진행하였다.
하룻동안 반응한 혼합물을 3.5kD의 분획분자량(molecular weight cut-off; MWCO)을 갖는 투석막(dialysis tube)에 넣은 뒤, 40℃에서 2일 동안 5mM 염화수소(Hydrogen chloride; HCl)용액과 1mM HCl용액에 하루씩 교체하였다.
동결건조를 통해 티올이 결합된 젤라틴 유도체(thiolated gelatin; GtnSH) 고분자를 수득하였다.
엔엠알(1H-NMR)과 엘만 분석(Ellman's assay)을 통해 GtnSH에 도입된 티올의 양을 정성적 및 정량적으로 측정하였다.
GtnSH 6mg을 D2O 600μl로 녹인 뒤, 용액을 NMR tube에 넣어 측정하였다. 측정 결과, 3.0 ppm에서 primary amine peak이 감소한 것을 통해 젤라틴에 티올기가 도입되었음을 확인하였다.
표준곡선 표시를 위해 시스테인(L-cystein)을 사용하였다. 농도별 시스테인(L-cystein) 용액과 1mg/ml GtnSH 용액 100μl를 엘만 시약 용액(Ellman's reagent solution) 100μl와 혼합한 후 빛을 차단하여 20분 동안 상온에서 반응시켰다. 흡광 검출기를 이용해 405 nm에서 흡광도를 측정하고 시스테인 표준 곡선을 통해 GtnSH 내의 티올 함유량을 계산하였다. 측정 결과, GtnSH 내의 티올 함유량을 평균 36.5~48.3 μmol/g(폴리머)을 가지는 것을 확인하였다.
<실시예 3> 하이드로젤 형성(도 2)
GtnSH 고분자를 DPBS에 녹인 뒤 과산화아연 용액(0.125-0.5 중량%)과 혼합하여 하이드로젤을 제조하였다.
<실험예 1> 과산화아연의 농도와 과산화수소 도입의 유무에 따른 하이드로젤의 상전이 시간 분석 (도 3)
과산화아연의 농도와 과산화수소의 도입 유무에 따른 상전이 시간을 분석하기 위해 바이알 틸팅 방법(vial tilting method)을 이용하였다. GtnSH 농도를 10 중량%으로 고정하였고 과산화아연 농도를 0.125~0.5 중량%로 변화시켰으며 과산화수소는 10mM가 되도록 넣어주었다. 보다 상세한 하이드로젤의 제조 조건은 표 1에 나타내었다.
실험 결과, 과산화 수소를 도입하였을 때 상전이 시간이 10분 내로 감소하였으며, 과산화아연의 농도가 증가함에 따라 상전이 시간이 감소하였다. 이는 과산화수소의 도입과 과산화아연이 해리되면서 발생하는 과산화수소의 양이 증가함에 따라 이황화결합(disulfide bond)의 형성이 촉진되기 때문에 젤 형성 시간이 짧아지기 때문이다.
<실험예 2> 과산화아연의 농도와 과산화수소 도입의 유무에 따른 하이드로젤의 기계적 강도 분석 (도 4)
하이드로젤의 기계적 강도를 분석하기 위해서 레오미터(rheometer)를 이용하였다. 과산화아연 농도의 변화와 과산화수소의 도입 유무에 따른 하이드로젤 물성 변화를 측정하였다.
GtnSH (10 중량%)의 일정한 조성 하에 과산화아연 농도를 0.125 중량%, 0.25 중량%, 0.5 중량%로 변화시켰다.
실험 결과, 과산화수소를 넣지 않았을 때는 10-40 Pa의 기계적 강도를 가지고 있었다. 한편, 과산화수소를 넣어 주었을 때에는 기계적 강도가 증가하였으며 과산화아연의 농도가 증가할수록 2100에서 2600 Pa로 기계적 강도가 증가하였다. 이는 과산화수소의 증가로 인해 하이드로젤의 가교도가 증가하였기 때문이다.
<실험예 3> 과산화 아연의 농도에 따른 과산화수소와 아연이온 방출 거동 측정 (도 5)
하이드로젤의 과산화수소와 아연이온 방출 거동을 Cu(II)-neocuproine spectrometric assay와 Zinc-ligand binding assay를 통해 측정하였다.
GtnSH (10 중량%)의 일정한 조성 하에 과산화아연 농도를 0.125 중량%, 0.25 중량%, 0.5 중량%로 변화시켰다.
실험 결과, 과산화아연의 농도가 증가함에 따라 방출되는 과산화수소의 양은 차이가 없는 것을 확인하였으며 아연 이온의 방출 농도(1.0 mM이상)와 시간(14일 이상)은 증가하는 것을 확인하였다. 이를 통해, 제작한 하이드로젤이 아연 이온의 농도에서만 차이가 있는 것을 확인하였다.
<실험예 4> 하이드로젤의 생분해도 측정 (도 6)
효소에 의한 하이드로젤의 생분해성을 평가하기 위해, 1ml 주사기 내에 하이드로젤을 제조하였다.
이산화탄소 배양기에서 샘플을 1시간 30분 동안 안정화시킨 후, 하이드로젤을 마이크로튜브로 옮겨 젤의 무게를 측정하였다. 이후, 튜브에 DPBS 혹은 콜라게네이즈 (0.005 mg/ml) 효소를 처리하여 배양하였다.
지정된 시간에 처리 용액을 제거하여 하이드로젤의 무게를 측정하였고, 그 후 200μl의 새로운 배지를 추가하였다.
생분해성 정도는 하기 수학식 1을 이용하여 계산하였다.
[수학식 1]
(여기서, 상기 Wd 및 Wi는 각각 시간별 하이드로젤 및 초기 하이드로젤의 무게를 나타낸다.)
실험 결과, DPBS로 처리한 샘플은 시간이 지나도 하이드로젤이 분해되지 않은 반면, 콜라게네이즈를 처리한 그룹은 3일 안에 분해가 되는 것을 확인하였다. 이를 통해 티올기가 도입된 젤라틴이 효소에 의한 분해능을 가지고 있는 것을 확인하였다. 또한, 아연이온을 방출하는 하이드로젤의 생분해능이 감소한 것을 확인하였으며 이는 아연이온이 콜라게네이즈 억제효과를 나타내기 때문이다.
<실험예 5> 하이드로젤의 세포 적합성 분석 (도 7)
하이드로젤의 세포 적합성을 평가하기 위해 용출물 실험을 진행하였다. 48-well plate에 피부 섬유아세포(human dermal fibroblasts; HDFs)를 15,000 cells/well의 농도로 분주 후 배양(37℃, 5% CO2)하였다. 동시에, 48-well plate에 500 μL의 미디어와 하이드로젤을 같이 넣고 24시간 배양하여 용출물을 얻었다. 미디어와 용출액을 1:1 비율로 섞어 희석 후 HDFs에 처리하였으며 24시간 후, WST-1 assay와 Live and dead staining을 통해 세포의 활성을 평가하였다.
실험 결과, 아연이온 방출 하이드로젤은 대조군 대비 90% 이상의 세포 생존능을 보였고, 이를 통해 하이드로젤의 세포 적합성이 우수함을 확인하였다.
3차원으로 배양된 세포에 대한 하이드로젤의 세포 적합성을 평가하기 위해 3D encapsulation 실험을 진행하였다. Human dermal fibroblasts (HDFs)가 1,000,000 cells/mL이 되도록 세포 펠렛을 만들어준 후, 고분자 용액으로 섞어 세포가 담지된 하이드로젤을 제작하였다. 24시간 후, 농도별로 제작한 하이드로젤을처리하였다. 24시간 배양 후, WST-1 assay와 Live and dead staining을 통해 세포의 활성을 평가하였다. 실험 결과, 아연이온 방출 하이드로젤은 대조군 대비 70% 이상의 세포 생존능을 보였고, 이를 통해 하이드로젤의 세포 적합성이 우수함을 확인하였다.
<실험예 6> 하이드로젤의 조직적합성 평가 (도 8)
하이드로젤의 조직적합성을 평가하기 위해 biocompatibility test를 진행하였다. C57BL/6 암컷 쥐 (6 주령)의 피하에 200 μl 하이드로젤을 이식하였으며 하이드로젤이 모두 분해된 후 (3주 후) 주요 장기 (심장, 간, 비장, 폐, 신장)를 얻었다.
각 장기에 대한 파라핀 블락을 제작하였으며 4 μm로 sectioning하여 장기별 절편을 얻어내었다. H&E staining을 통해 하이드로젤을 처리하지 않은 정상조직과의 구조적인 차이를 비교하였다. 실험 결과, 조직 내의 염증반응이나 구조적인 변화가 관찰되지 않았으며 이를 통해 하이드로젤이 우수한 조직적합성을 가지고 있음을 확인하였다.
<실험예 7> 하이드로젤의 조직 재생능 분석 (도 9)
하이드로젤의 조직 재생능을 평가하기 위해 wound healing test를 진행하였다. C57BL/6 암컷 쥐 (6-7 주령)의 등 피부에 biopsy punch를 통해 8 mm 상처를 만든 후, 미리 제작한 50 μL 하이드로젤을 상처부위에 처리하였다.
지정된 날에, 상처부위의 크기를 측정하였다. 실험 결과, 아연이온 방출 하이드로젤을 처리하였을 때 상처의 크기가 감소한 것을 확인하였으며 이를 통해 하이드로젤이 상처 재생 효과를 가지고 있음을 확인하였다.
하이드로젤 처리 후, 7일과 14일 차에 쥐의 피부 조직을 얻어내었다. 피부 조직을 4 μm로 sectioning하여 절편을 얻어내었고 IHC staining(Ki67, CD31, cytokeratin 19 staining)과 Masson's trichrome staining을 진행하였다. 실험 결과, 초기 세포 증식과 혈관생성이 증가하였으며 모낭과 콜라겐이 재생되었음을 확인하였다. 이를 통해 하이드로젤이 우수한 조직재생능력을 가지고 있음을 확인하였다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
Claims (13)
- a) 젤라틴과 Traut's reagent(TR)를 용매 내에서 반응시켜, 주사슬에 티올기가 도입된 고분자를 합성하는 단계; 및
b) 티올기가 도입된 고분자 용액과 과산화아연(ZnO2)을 혼합 및 반응시켜, 하이드로젤을 형성하는 단계;를 포함하며,
상기 b) 단계는 과산화아연(ZnO2)의 분해에 의해 티올기가 도입된 고분자 주사슬 간에 이황화결합(disulfide bonds; -S-S-)이 유도되어 in situ 가교되는 것임을 특징으로 하는,
과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 과산화아연의 분해에 의해 발생된 아연 이온이 하이드로젤로부터 서방형으로 방출되는 것임을 특징으로 하는,
과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 b) 단계의 과산화아연은 반응용액 중 0.125~0.5 중량%의 함량으로 사용되는 것을 특징으로 하는,
과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 b) 단계에서 과산화수소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는,
과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 a) 단계의 젤라틴 : Traut's reagent(TR) = 100 : 1~20의 중량 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는,
과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 a) 단계의 용매는 무수 디메틸 설폭사이드(anhydrous DMSO)인 것을 특징으로 하는,
과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 b) 단계의 고분자 용액은 티올기가 도입된 고분자를 DPBS(Dulbecco's phosphate buffered saline; DPBS)에 녹인 것임을 특징으로 하는,
과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤의 제조방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된,
과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤.
- 제8항에 있어서,
상기 하이드로젤은 주입형 하이드로젤인 것을 특징으로 하는,
과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 아연이온 방출형 in situ 가교 하이드로젤.
- 제8항에 따른 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는,
조직 재생, 조직공학용 지지체.
- 제8항에 따른 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는,
조직 접착, 상처 치유 또는 지혈용 소재.
- 제8항에 따른 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는,
생리활성 물질 또는 약물의 전달체용 담체.
- 제8항에 따른 과산화아연을 이용한 젤라틴 기반 in situ 가교 하이드로젤을 포함하는,
충진용 임플란트 소재.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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|---|---|---|---|---|
| KR20110025530A (ko) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | 아주대학교산학협력단 | 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도 |
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