KR102601138B1 - 항균 접착 필름용 조성물 및 이를 이용한 항균 접착 필름의 제조방법 - Google Patents
항균 접착 필름용 조성물 및 이를 이용한 항균 접착 필름의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102601138B1 KR102601138B1 KR1020160141729A KR20160141729A KR102601138B1 KR 102601138 B1 KR102601138 B1 KR 102601138B1 KR 1020160141729 A KR1020160141729 A KR 1020160141729A KR 20160141729 A KR20160141729 A KR 20160141729A KR 102601138 B1 KR102601138 B1 KR 102601138B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibacterial
- adhesive film
- composition
- mussel
- derivative
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 title description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 98
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 claims abstract description 79
- 108010004563 mussel adhesive protein Proteins 0.000 claims abstract description 74
- 239000003988 mussel adhesive protein Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 18
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 5
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 claims description 5
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims description 4
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 4
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 claims description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 4
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 4
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010955 niobium Substances 0.000 claims description 4
- GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N niobium atom Chemical compound [Nb] GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims description 4
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N l-dopaquinone Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 claims description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 claims description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 claims description 2
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 claims description 2
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 39
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 39
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 38
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 12
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 12
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 101150057091 FP1 gene Proteins 0.000 description 5
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 5
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- -1 lincosamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- RGNVSYKVCGAEHK-GUBZILKMSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RGNVSYKVCGAEHK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 241000143233 Mytilus coruscus Species 0.000 description 3
- 241001147138 Mytilus galloprovincialis Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 108010034892 glycyl-arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NTEDOEBWPRVVSG-XUXIUFHCSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O NTEDOEBWPRVVSG-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- UMZVBZDHGKJFGQ-LLLAAFKUSA-N (2s)-1-[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O UMZVBZDHGKJFGQ-LLLAAFKUSA-N 0.000 description 2
- MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N 0.000 description 2
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JMBLPSUDFRAOLU-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[[2-[[2-[2-[[1-[2-[[2-[[2-[[2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoylamino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CCCN=C(N)N JMBLPSUDFRAOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 108010000421 fibronectin attachment peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 108010053299 glycyl-arginyl-glycyl-aspartyl-seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- AEGSIYIIMVBZQU-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1r)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O AEGSIYIIMVBZQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010018907 Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys Proteins 0.000 description 1
- 101000829980 Homo sapiens Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Proteins 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- HXNYBZQLBWIADP-WDSKDSINSA-N Pro-Cys Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HXNYBZQLBWIADP-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 102100023320 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 1
- 241000702660 Rice gall dwarf virus Species 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N Tyr-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 108010006195 arginyl-glycyl-aspartyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010091818 arginyl-glycyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N astromicin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)CC[C@@H]([C@H](C)N)O1 BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical group OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000013535 sea water Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J189/00—Adhesives based on proteins; Adhesives based on derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/02—Elements
- C08K3/08—Metals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/18—Oxygen-containing compounds, e.g. metal carbonyls
- C08K3/20—Oxides; Hydroxides
- C08K3/22—Oxides; Hydroxides of metals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/0008—Organic ingredients according to more than one of the "one dot" groups of C08K5/01 - C08K5/59
- C08K5/0058—Biocides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J11/00—Features of adhesives not provided for in group C09J9/00, e.g. additives
- C09J11/02—Non-macromolecular additives
- C09J11/04—Non-macromolecular additives inorganic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J11/00—Features of adhesives not provided for in group C09J9/00, e.g. additives
- C09J11/02—Non-macromolecular additives
- C09J11/06—Non-macromolecular additives organic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J7/00—Adhesives in the form of films or foils
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J2301/00—Additional features of adhesives in the form of films or foils
- C09J2301/20—Additional features of adhesives in the form of films or foils characterized by the structural features of the adhesive itself
- C09J2301/208—Additional features of adhesives in the form of films or foils characterized by the structural features of the adhesive itself the adhesive layer being constituted by at least two or more adjacent or superposed adhesive layers, e.g. multilayer adhesive
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J2301/00—Additional features of adhesives in the form of films or foils
- C09J2301/40—Additional features of adhesives in the form of films or foils characterized by the presence of essential components
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 항균 접착 필름용 조성물 및 이를 이용한 항균 접착 필름 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 홍합 접착 단백질 내 타이로신 잔기가 카테콜 유도체로 수정된 홍합 접착 단백질의 유도체, 상기 홍합 접착 단백질의 유도체와 배위 결합 가능한 금속, 항균제 및 알칼리 용액을 포함하는, 항균 접착 필름용 조성물; 이를 이용하여 제조된 항균 접착 필름; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항균 접착 필름용 조성물 및 이를 이용한 항균 접착 필름 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 홍합 접착 단백질을 기반으로 세균 감염 시 항균 물질을 방출하는 항균 필름용 조성물 및 이를 이용한 항균 필름 제조방법에 관한 것이다.
세균은 기질에 부착되면 세포 외 고분자 물질을 분비하여 바이오필름(biofilm)을 형성하며, 이 과정에서 숙주의 면역 반응이나 미생물 저해제에 대한 저항성을 획득하게 된다. 특히 외과적 수술 과정에서 절개 부위나 수술을 시행한 장기, 인공 임플란트나 카테터와 같은 체내 삽입용 의료 디바이스에 바이오 필름이 형성되는 경우, 환자 치료의 실패 또는 치료기간 연장, 합병증 유발 등 여러 문제점을 야기할 수 있으며, 현재 전 세계 인구의 주요 사망원인 중 하나로 인식되고 있다.
이러한 외과적 수술 감염을 통한 바이오 필름 형성을 방지하기 위하여, 기질 표면에 항균제를 고정하거나 도포하는 방법이 주로 사용되어 왔으나, 항균제의 한시성, 주변 조직에 대한 독성, 항균제에 대한 내성 증가 등 다양한 문제점이 대두되고 있다. 따라서, 수술 부위의 감염을 효과적으로 방지하기 위해서는, 항균제의 안정성이 오랜 시간 동안 유지될 수 있어야 하며, 감염이 발생한 경우에 효율적으로 세균 생장을 억제하면서도 주변 체내 조직에는 독성을 발휘하지 않는 적절한 농도의 항균제 전달이 요구된다.
이러한 항균제 방출 제어를 위해 전기, 초음파, 광열, 및 자기 등 특정 자극에만 반응하여 표적 부위에 국소적 항균제 방출이 가능한 자극 반응성 시스템이 적용되는데, 대부분 합성 고분자에 기반한 것이다. 구체적인 예로, 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체(PLGA)를 비롯한 화학 합성 고분자의 경우, 산성 분해물 생성, 한정된 항균제 약물 탑재량, 상대적으로 낮은 생체적합성 및 생분해성 등의 문제점이 있다. 다른 예로, 콜라겐, 키토산과 같은 생합성 고분자의 경우 우수한 생체적합성으로 인해 생체 내 적용을 위한 대안으로 제기되고 있으나, 적절한 농도의 항균제 방출을 위한 조절이 어렵다는 한계점을 지닌다.
따라서, 생합성 고분자를 이용하여 기존의 화학합성 고분자 기반 항균제 전달 시스템의 문제점을 개선하고, 효과적인 항균제 방출이 가능한 방출 제어 시스템에 대한 요구가 절실하다. 한편, 해양 생명체인 홍합(mussel)은 접착 단백질(adhesive proteins)을 생산 및 분비함으로써 홍합 자신을 바다 속의 바위와 같은 젖은 고체표면에 단단히 부착할 수 있어, 파도의 충격이나 바닷물의 부력 효과에 영향을 받지 않는다. 홍합 접착 단백질은 강력한 자연 접착제로 알려져 있으며, 높은 생체적합성과 생분해성을 지니면서도, 화학 합성 접착제와 비교하였을 때 높은 인장 강도와 유연성을 나타낸다. 특히, 홍합 접착 단백질 내에 존재하는 도파(3,4-디하이드록시페닐알라닌, DOPA) 잔기는 표면 접착에서 중요한 역할을 하며, Fe(III)와 복합체를 형성하여 중요한 가교 중재자로서 홍합 족사의 뛰어난 기계적 특성을 가능케 하는 것으로 알려져 있다.
이러한 특성을 이용하여 생체 접착성을 지니면서도 동시에 세균 감염에 따른 pH 환경변화에 반응하여 항균제 약물을 선택적으로 전달할 수 있는 항균 필름이 제조되는 경우 유용한 약물 전달 시스템으로의 널리 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
이에 본 발명의 한 측면은, 홍합 접착 단백질을 기반으로 세균 감염 시 항균 물질을 방출하는 항균 접착 필름용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 본 발명의 항균 필름용 조성물을 이용한 항균 접착 필름을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 본 발명의 항균 필름용 조성물을 이용한 항균 접착 필름 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 의하면, 홍합 접착 단백질 내 타이로신 잔기가 카테콜 유도체로 수정된(modified) 홍합 접착 단백질의 유도체, 상기 홍합 접착 단백질의 유도체와 배위 결합 가능한 금속, 항균제 및 알칼리 용액을 포함하는, 항균 접착 필름용 조성물이 제공된다.
상기 알칼리 용액은 NaOH 및 KOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 항균 접착 필름용 조성물의 pH는 7.4 이상인 것이 바람직하다.
상기 카테콜 유도체는 도파(3,4-dihydroxyphenylalanine, DOPA), 도파 퀴논(Dopa o-quinone), 도파민(dopamine), 노레피네프린(norepinephrine), 에피네프린(epinephrin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin gallate) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 홍합 접착 단백질의 유도체는 전체 타이로신 잔기의 10 내지 100%가 DOPA로 수정된 것이 바람직하다.
상기 배위 결합 가능한 금속은 티타늄(titanium), 바나듐(vanadium), 크롬(chrome), 망간(manganese), 철, 코발트(cobalt), 니켈(nickel), 지르코늄(zirconium), 니오브(niobium), 몰리브덴(molybdenum), 테크네튬(technetium), 루테늄(ruthenium), 로 듐, 팔라듐(palladium), 은, 하프늄(hafnium), 탄탈(tantalum), 텅스텐(tungsten), 레늄(rhenium), 오스뮴(osmium), 이리듐(iridium), 백금 및 금으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 항균제는 페니실린계(penicillins), 세팔로스포린계(Cephalosporins), 베타락탐계(β-lactams), 마크로라이드계(macrolides), 글리코펩타이드계(glycopeptides), 린코마이신계(lincosamides), 퀴놀론계(quinolones), 리파마이신, 클로람페니콜, 폴리마이신, 트리메트로프림, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논 및 박시트라신으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 상기 본 발명의 항균 접착 필름용 조성물에 의해 제조된 항균 접착 필름이 제공된다.
상기 항균 접착 필름은 동일하거나 또는 상이한 항균제를 각각 포함하는 2층 내지 5층의 다층으로 이루어질 수 있다.
상기 항균 접착 필름은 세균의 감염 환경인 pH 0.1 내지 pH 6.5의조건 하에서 용해되어 항균제를 방출하는 것이다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 홍합 접착 단백질 내 타이로신 잔기가 카테콜 유도체로 수정된 홍합 접착 단백질의 유도체, 상기 홍합 접착 단백질의 유도체와 배위 결합 가능한 금속, 알칼리 용액 및 항균제를 혼합하여 혼합물을 획득하는 단계; 상기 혼합물을 필름 형태로 성형하는 단계; 및 성형된 필름을 건조하는 단계를 포함하는, 항균 접착 필름의 제조방법이 제공된다.
상기 건조하는 단계는 30 내지 50℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 건조하는 단계는 자연 건조, 열풍 건조 또는 오븐 건조에 의해 수행될 수 있다.
상기 건조된 필름을 세척하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항균 접착 필름은 홍합 접착 단백질을 기반으로 세균 감염 반응성 물질인 금속-카테콜 유도체, 특히 Fe(III)-도파 복합체를 이용하여 다중 층 구조로 제조됨으로써, 생체적합성과 생분해성이 우수하고, 생체 접착력을 지니면서도, 동시에 세균 감염 환경을 인지하여 감염 시에만 선택적으로 항균제 약물을 전달하므로, 외과 수술 등 세균 감염이 발생하기 쉬운 환경에서 국소적인 항균제 약물 전달 접착성 물질로서 목표 표면에 단계적, 선택적으로 약물을 전달할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 항균 접착 필름이 세균 감염에 반응하여 선택적(controlled release), 단계적(staged release)으로 항균제 약물을 방출하여 항균 효과를 나타내는 모식도이다.
도 2는 홍합 접착 단백질 fp-151의 티로신 잔기에 대한 도파(DOPA) 잔기로의 전환율을 아미노산 분석기를 통해 분석한 결과를 나타낸 것이다. 도파 및 티로신 잔기의 피트 강도(peak intensity)를 통해 약 49%의 전환율을 보임을 나타낸 것이다.
도 3은 홍합접착단백질 fp-151과 Fe(III)의 결합을 이용해 형성시킨, 겐타마이신(GENT) 탑재 단일층 및 다중층 항균접착필름(MAP@GENT)의 이미지를 나타낸 것이다.
도 4는 홍합접착단백질 fp-151에 포함된 도파 잔기와 Fe(III)의 결합 수가 pH에 따라서 변화하는 것을 색깔 변화를 통해 확인한 것을 이미지로 나타낸 것이다.
도 5는 단일층 항균접착필름의 겐타마이신 탑재를 확인하기 위한 FT-IR 분석 결과를 나타낸 것이다. 여기서 붉은색 영역대는 겐타마이신의 대표적인 피크를 나타낸다(약 1560 및 1680 cm-1).
도 6은 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름의 pH에 따른 겐타마이신 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 7은 겐타마이신의 농도에 따른 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름의 항균효과를 분석하기 위한 디스크 확산 검사(disk diffusion test)의 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 상기 도 7의 항균효과 분석 결과에서 저해면적을 도식화한 그래프이다.
도 9는 겐타마이신의 농도에 따른 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름을 각 균주가 배양되는 액체 배지에 적용한 후의 균주 생존율을 나타내며, 화살표는 각 균주의 생장을 50 내지 90%의 저해 효과를 나타내는 농도, 즉 최소 저해 탑재 농도(minimum inhibitory loading concentration, MILC)를 나타낸다. 여기서 겐타마이신의 농도의 제로에서의 값은 겐타마이신이 없는 fp-151 접착필름을 적용한 후의 균주 생존율을 나타낸다.
도 10은 대장균에 대한 90% 최소 저해 탑재 농도(MILC90=0.05mg/ml)의 겐타마이신을 탑재한 단일층 항균접착필름을 대장균이 배양되는 액체 배지에 적용한 후 24시간 동안의 생장곡선을 분석한 그래프이다.
도 11은 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름의 돼지 피부에서의 접착력을 인장강도기를 통해 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름의 자가회복력을 알아보기 위해 연속적으로 접착력을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 홍합 접착 단백질 fp-151의 티로신 잔기에 대한 도파(DOPA) 잔기로의 전환율을 아미노산 분석기를 통해 분석한 결과를 나타낸 것이다. 도파 및 티로신 잔기의 피트 강도(peak intensity)를 통해 약 49%의 전환율을 보임을 나타낸 것이다.
도 3은 홍합접착단백질 fp-151과 Fe(III)의 결합을 이용해 형성시킨, 겐타마이신(GENT) 탑재 단일층 및 다중층 항균접착필름(MAP@GENT)의 이미지를 나타낸 것이다.
도 4는 홍합접착단백질 fp-151에 포함된 도파 잔기와 Fe(III)의 결합 수가 pH에 따라서 변화하는 것을 색깔 변화를 통해 확인한 것을 이미지로 나타낸 것이다.
도 5는 단일층 항균접착필름의 겐타마이신 탑재를 확인하기 위한 FT-IR 분석 결과를 나타낸 것이다. 여기서 붉은색 영역대는 겐타마이신의 대표적인 피크를 나타낸다(약 1560 및 1680 cm-1).
도 6은 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름의 pH에 따른 겐타마이신 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 7은 겐타마이신의 농도에 따른 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름의 항균효과를 분석하기 위한 디스크 확산 검사(disk diffusion test)의 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 상기 도 7의 항균효과 분석 결과에서 저해면적을 도식화한 그래프이다.
도 9는 겐타마이신의 농도에 따른 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름을 각 균주가 배양되는 액체 배지에 적용한 후의 균주 생존율을 나타내며, 화살표는 각 균주의 생장을 50 내지 90%의 저해 효과를 나타내는 농도, 즉 최소 저해 탑재 농도(minimum inhibitory loading concentration, MILC)를 나타낸다. 여기서 겐타마이신의 농도의 제로에서의 값은 겐타마이신이 없는 fp-151 접착필름을 적용한 후의 균주 생존율을 나타낸다.
도 10은 대장균에 대한 90% 최소 저해 탑재 농도(MILC90=0.05mg/ml)의 겐타마이신을 탑재한 단일층 항균접착필름을 대장균이 배양되는 액체 배지에 적용한 후 24시간 동안의 생장곡선을 분석한 그래프이다.
도 11은 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름의 돼지 피부에서의 접착력을 인장강도기를 통해 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 겐타마이신 탑재 단일층 항균접착필름의 자가회복력을 알아보기 위해 연속적으로 접착력을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 형태를 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의하면, 항균 접착 필름용 조성물, 이를 이용한 항균 접착 필름 및 이의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 있어서, 홍합 접착 단백질은 KR10-2014-0002244, A WO2006/107183, WO2005/092920등에 개시된 것을 사용할 수 있으며, 구체적인 제조 과정은 국제특허공개 WO2006/107183 및 WO2005/092920에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, 홍합 접착 단백질 내 타이로신 잔기가 카테콜 유도체로 수정된(modified) 홍합 접착 단백질을 "수정 홍합 접착 단백질"또는 "홍합 접착 단백질의 유도체"라 지칭하며, 그 수정 방법은 특히 제한되지 않는다.
보다 상세하게 본 발명의 항균 접착 필름용 조성물은 홍합 접착 단백질 내 타이로신 잔기가 카테콜 유도체로 수정된(modifed) 홍합 접착 단백질의 유도체, 상기 홍합 접착 단백질의 유도체와 배위 결합 가능한 금속, 항균제 및 알칼리 용액을 포함하는 것이다.
이때 적용될 수 있는 홍합 접착 단백질은 홍합에서 유래한 접착 단백질로, 바람직하게는 미틸러스 에둘리스(Mytilus edulis), 미틸러스 갈로프로빈시얼리스(Mytilus galloprovincialis) 또는 미틸러스 코루스커스(Mytilus coruscus)에서 유래한 홍합 접착 단백질 또는 이의 변이체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 홍합 접착 단백질은 상기 홍합 종에서 각각 유래한 Mefp(Mytilus edulis foot protein)-1, Mefp-2, Mefp-3, Mefp-4, Mefp-5, Mgfp(Mytilus galloprovincialis foot protein)-1, Mgfp-2, Mgfp-3, Mgfp-4 및 Mgfp-5, Mcfp(Mytilus coruscus foot protein)-1, Mcfp-2, Mcfp-3, Mcfp-4, 및Mcfp-5 또는 이의 변이체를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 fp(foot protein)-1, fp-2, fp-3, fp-4, fp-5 및 fp-6으로 이루어진 군에서 선택된 단백질, 또는 상기 군에서 선택된 1종 이상의 단백질이 연결되어 있는 융합 단백질, 또는 상기 단백질의 변이체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 홍합 접착 단백질은 상기 WO2006/107183 및 WO2005/092920에 기재된 모든 홍합 접착 단백질을 포함한다. 바람직하게, 상기 홍합접착단백질은 fp-151, fp-131, fp-353, fp-153, fp-351 등의 융합 단백질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 홍합접착단백질은 fp-1에서 80번 정도 반복되는 데카펩타이드가 1 내지 12회 또는 그 이상으로 연결된 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 서열번호 2의 데카펩타이드가 12회 연속하여 연결된 fp-1 변이(variant) 폴리펩타이드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명자들은 이전의 연구에서 fp-1의 10개 반복 아미노산이 6번 반복된 구조를, fp-5의 N-말단과 C-말단에 유전자 수준에서 연결시킨 새로운 형태의 홍합접착단백질 fp-151을 개발하였으며, 상기 재조합 홍합접착단백질을 대장균에서 성공적으로 발현하여, 대량생산이 가능하고 단순한 분리정제 과정을 통해 산업적 이용 가능성이 매우 높음을 확인한 바 있다(WO2006/107183 및 WO2005/092920).
또한, 본 발명에서 홍합 접착 단백질은 접착력을 유지하는 전제 하에 상기 홍합 접착 단백질의 카르복실 말단이나 아미노 말단에 추가적인 서열을 포함하거나 일부 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 홍합 접착 단백질의 카르복실 말단 또는 아미노 말단에 RGD(Arg Gly Asp)를 포함하는 3 내지 25개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드가 연결된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 RGD를 포함하는 3 내지 25개의 아미노산은, 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 RGD (Arg Gly Asp), RGDS (Arg Gly Asp Ser), RGDC (Arg Gly Asp Cys), RGDV (Arg Gly Asp Val), RGDSPASSKP (Arg Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro), GRGDS (Gly Arg Gly Asp Ser), GRGDTP (Gly Arg Gly Asp Thr Pro), GRGDSP (Gly Arg Gly Asp Ser Pro), GRGDSPC (Gly Arg Gly Asp Ser Pro Cys) 및 YRGDS (Tyr Arg Gly Asp Ser)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 홍합 접착 단백질의 카르복실 말단 또는 아미노 말단에 RGD를 포함하는 3 내지 25개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드가 연결된 홍합 접착 단백질의 변이체의 예로는, 이에 한정되지 않지만 바람직하게는, fp-1 변이체(variant)-RGD 폴리펩타이드 또는 fp-151-RGD 폴리펩타이드일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 카테콜 유도체는 디하이드록시기를 포함하는 화합물로, 금속과 배위결합이 가능하다. 구체적으로 상기 카테콜 유도체는 도파(3,4-dihydroxyphenylalanine, DOPA), 도파 퀴논(Dopa o-quinone), 도파민(dopamine), 노레피네프린(norepinephrine), 에피네프린(epinephrin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin gallate) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
예를 들어, 상기 홍합 접착 단백질의 유도체는 전체 타이로신 잔기의 10 내지 100%가 카테콜 유도체, 특히 DOPA로 수정된 것일 수 있다.
대부분의 홍합 접착 단백질의 전체 아미노산 서열에서 타이로신이 차지하는 비중은 약 20-30%이다. 천연 홍합 접착 단백질 내의 타이로신은 수화 과정을 통하여 -OH기가 첨가되어 카테콜 유도체인 도파(DOPA) 등의 형태로 변환된다. 그러나 대장균에서 생산된 홍합 접착 단백질은 티로신 잔기들이 변환되어 있지 않으므로, 별도의 효소 및 화학적 처리 방법에 의하여 티로신 잔기를 도파로 변환시키는 수정 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 홍합 접착 단백질에 포함된 티로신 잔기를 카테콜 유도체로 수정하는 방법은 당업계에 알려진 방법을 사용할 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 예시로, 티로시나아제를 사용하여 티로신 잔기를 도파 잔기로 수정할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는, 버섯 티로시나아제를 이용한 인 비트로(in vitro) 효소 반응을 통해 상기의 도파 전환율을 만족시키는 홍합 접착 단백질을 생산할 수 있다.
상기 배위 결합 가능한 금속은 카테콜 유도체와 배위 결합을 할 수 있는 임의의 금속으로, 전형 금속 또는 전이 금속일 수 있다. 예를 들어 상기 금속은 티타늄(titanium), 바나듐(vanadium), 크롬(chrome), 망간(manganese), 철, 코발트(cobalt), 니켈(nickel), 지르코늄(zirconium), 니오브(niobium), 몰리브덴(molybdenum), 테크네튬(technetium), 루테늄(ruthenium), 로듐, 팔라듐(palladium), 은, 하프늄(hafnium), 탄탈(tantalum), 텅스텐(tungsten), 레늄(rhenium), 오스뮴(osmium), 이리듐(iridium), 백금 및 금으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 철(Ⅲ)인 것이 바람직하다.
상기 카테콜 유도체 및 금속은 배위결합 하여 금속-카테콜 유도체의 복합체를 형성할 수 있다. 바람직하게는 상기 금속-카테콜 유도체의 복합체는 Fe(Ⅲ)-도파 복합체일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 홍합 접착 단백질에 존재하는 도파 및 Fe(Ⅲ)은 배위 결합을 통해 가교를 형성하는데, 도파와 Fe(Ⅲ)은 우리 몸 속에 이미 존재하는 물질이기 때문에 생체 적합성이 우수한 장점이 있다.
상기 도파는 Fe(III) 금속과 반응하면서 pH에 따라서 모노-, 비스-, 트리스- 결합을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 각각의 결합 양상에 따라서 Fe(III)-도파 결합 고유의 색깔을 나타내는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, Fe(III) 금속을 제공하기 위해 Fe(III)을 포함하는 시약, 즉 FeCl3를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 Fe(III):도파의 분자 비율이 1:3의 몰(molar) 비 또는 Fe(III)의 비율이 이 보다 더 적도록 FeCl3 용액을 첨가할 수 있다.
이때, 본 발명의 항균 접착 필름용 조성물에 포함될 수 있는 상기 항균제는 페니실린계(penicillins), 세팔로스포린계(Cephalosporins), 베타락탐계(β-lactams), 마크로라이드계(macrolides), 글리코펩타이드계(glycopeptides), 린코마이신계(lincosamides), 퀴놀론계(quinolones), 리파마이신, 클로람페니콜, 폴리마이신, 트리메트로프림, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논 및 박시트라신으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
보다 상세하게, 상기 항균제는 페니실린, 메티실린, 옥사실린, 나프실린, 암피실린, 카르복시페니실린, 아목시실린, 피파레실린 등의 페니실린계(penicillins); 세팔로스포린, 세파졸린, 세프타지딤, 세포페라존, 세포탁심, 세프티족심, 세프트리악손, 세프타지딤 등의 세팔로스포린계(Cephalosporins); 카바페넴, 메로페넴, 설박탐, 클라불라네이트, 타조박탐 등의 기타 베타락탐계(β-lactams); 스트렙토마이신, 네오마이신, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 시소마이신, 아스트로마이신, 이세파마이신, 아베카신 등의 아미노글리코사이드계(aminoglycosides); 에리트로마이신, 클래리트로마이신 등의 마크로라이드계(macrolides); 테트라싸이클린, 메타싸이클린, 미노싸이클린, 티게싸이클린, 독시싸이클린 등의 테트라싸이클린계(tetracyclines); 반코마이신, 타이코플라닌 등의 글리코펩타이드계(glycopeptides); 린코마이신, 클린다마이신 등의 린코마이신계(lincosamides); 날리딕스산, 옥소리산, 플로로퀴놀론, 싸이프로플록사신, 노르플록사신, 레보플록사신 등의 퀴놀론계(quinolones); 리파마이신, 클로람페니콜, 폴리마이신, 트리메트로프림, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 박시트라신 및 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 항균 접착 필름용 조성물은 나아가 알칼리 용액을 포함하여, 현저하게 향상된 가교도 및 필름의 강도를 획득할 수 있다.
이때 사용될 수 있는 알칼리 용액은 특히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 NaOH 및 KOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있으며, 이와 같은 알칼리 용액을 사용하여 본 발명의 상기 항균 접착 필름용 조성물의 pH는 7.4 이상으로 조절되는 것이 바람직하다.
상기 항균 접착 필름용 조성물의 pH가 7.4 이상, 바람직하게는 8.0 이상인 것이며, pH가 8.0 이상인 경우에는 예를 들어 Fe(III)과 도파의 트리스(tris)-결합을 획득할 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 상술한 바와 같은 본 발명의 항균 접착 필름용 조성물에 의해 제조된 항균 접착 필름이 제공된다.
본 발명의 항균제가 적재(부하, loading)된 금속-카테콜 유도체 복합체 필름은 알칼리성 조건, 즉 pH 7.0 이상의 조건에서는 잘 용해되지 않으나, 산성 조건 즉 pH 0.1 내지 pH 6.5의 조건에서는 용해되어 항균제 약물을 방출할 수 있다. 즉, 항균제 약물이 적재된 본 발명의 항균 접착 필름은 pH 7.4의 체액 내에서는 잘 용해되지 않고 안정한 특성을 나타내는 반면, 상기 항균 접착 필름은 세균의 감염 환경인 pH 0.1 내지 pH 6.5의 조건 하에서 용해되어 항균제를 방출할 수 있다. 세균이 감염되는 경우 대사 산물인 아세트산 및 젖산이 생성됨으로써 산성 환경, 예를 들어 pH < ~6.5의 산성 환경이 조성되며, 이와 같은 산성 환경에서는 용해가 잘 일어나 필름 내에 적재되어 있는 항균제 약물의 방출을 유도할 수 있다.
본 발명의 상기 항균 접착 필름은 동일하거나 또는 상이한 항균제를 각각 포함하는 2층 내지 5층의 다층으로 이루어질 수 있다.
즉, 본 발명의 항균 접착 필름은 단일층(single layer) 또는 다중층(multilayer)으로 제조될 수 있다. 상기 다중층 필름은 약물 전달 시스템에 사용될 경우 약물의 변형 없이 장기간 약효를 지속하여 서방형으로 약물을 전달할 수 있으며, 광범위한 재료에 적용이 가능하다. 예를 들어 본 발명의 항균 접착 필름은 제 1층에는 반코마이신, 그리고 제 2층에는 겐타마이신을 탑재할 수 있다.
본 발명의 항균 접착 필름의 제조 공정은 홍합 접착 단백질 내 타이로신 잔기가 카테콜 유도체로 수정된 홍합 접착 단백질의 유도체, 상기 홍합 접착 단백질의 유도체와 배위 결합 가능한 금속, 알칼리 용액 및 항균제를 혼합하여 혼합물을 획득하는 단계; 상기 혼합물을 필름 형태로 성형하는 단계; 및 성형된 필름을 건조하는 단계를 포함하는 것이다.
상기 본 발명의 항균 접착 필름의 제조 공정 중 조성과 관련하여서는 항균 접착 필름용 조성물과 관련하여 상술한 바와 같다.
상기 건조하는 단계는 30 내지 50℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하며, 상기 건조 단계의 온도가 30℃ 미만인 경우에는 건조 시간이 길어질 수 있고, 50℃를 초과하는 경우에는 단백질 변성이 발생할 수 있다.
상기 건조하는 단계는 자연 건조, 열풍 건조 또는 오븐 건조에 의해 수행될 수 있으며, 필름의 성분을 변형시키지 않는 어떠한 방법에 의해서도 건조가 수행될 수 있다.
나아가, 필요에 따라 상기 건조된 필름을 세척하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 세척 단계는 예를 들어 pH 8 이상의 강 알칼리 용액을 사용한 경우에 추가로 수행되는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명의 상기 홍합 접착 단백질 기반의 항균 접착 필름은 항균성 생체 조직 접착제로 적용될 수 있다. 도 11에서는 본 발명의 홍합 접착 단백질 항균 접착 필름을 실험용 돼지 피부(porcine skin graft) 사이에 각각 넣어 접합시키고, 물속에서 2시간 동안 반응시킨 후 접착력을 측정한 결과, 우수한 접착력(100~150kPa)을 확인하였다. 또한, 연속적인 접착력 측정을 통해 홍합 접착 단백질 항균 접착 필름의 자가 회복력을 확인하였다 (도 12).
본 발명의 항균 접착 필름은 생체 내에 국소적으로 적용되어 외과 수술에서 세균 감염을 방지하는 동시에 피부, 혈관, 신경 등의 연조직과 뼈, 치아 등의 경조직을 포함하는 생체 조직의 접합에 이용될 수 있다. 본 명세서에서 용어 "생체 조직"은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어 피부, 뼈, 신경, 혈관, 근육, 뇌, 폐, 간, 신장, 위, 소장, 및 직장 등을 포함한다.
본 발명의 항균 접착 필름은 특히 세균 감염이 자주 발생하는 부위에 적용되어 감염을 방지하는 동시에, 조직의 손상된 부분을 접착시키거나, 의료 기구를 생체 조직에 접착시키거나, 조직의 결함 부분을 채우는 구조물로서 이용될 수 있다.
다른 예로, 본 발명의 항균 접착 필름은 항균성 표면 코팅제로 적용될 수 있다.
본 발명의 항균성 표면 코팅제는 의료용 고정 나사, 스텐트(stent), 인공판막, 임플란트, 골 이식재 등의 의료용 제품, 폴리스티렌, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 알긴산, 및 히아루론산 등의 고분자 화합물, 티타늄, 알루미늄, 탄탈륨, 스테인리스 강, 지르코늄, 및 강철 등의 금속 등을 포함하는 이식재료의 표면에 세균 감염 방지를 위한 코팅제로 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 홍합 접착 단백질 기반의 항균 접착 필름을 포함하는 항균성 조직공학용 지지체 또는 조직 충진재로 적용될 수 있다.
조직공학 기술이란 환자의 조직으로부터 분리된 세포를 지지체 위에 배양하여 또는 지지체가 되는 구성물과 함께 지지체를 형성하여 세포를 포함한 지지 복합체를 제조한 후 다시 이를 인체 내에 이식하는 것을 말한다. 조직공학 기술은 인공피부, 인공연골, 인공뼈, 인공혈관, 인공근육 등 인체의 거의 모든 장기의 재생에 적용될 수 있으며, 세포에 무해하고 실제 생체조직과 비슷한 물성을 갖는 지지체를 형성하는 것이 중요하다. 본 발명의 항균 접착 필름은 단일층 또는 다중층 조립을 통해 원하는 두께와 면적으로 적용이 가능하여, 조직의 결함을 채우는 역할 뿐만 아니라 지지체 또는 충진재의 이식 과정에서 발생할 수 있는 감염을 미연에 방지할 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
: 홍합 접착 단백질 기반의 항균 접착 필름 제조
(1) 재조합
홍합접착단백질
fp
-151의 생산 및
도파
(
DOPA
) 수정 반응
본 발명에서 사용한 홍합접착단백질 fp-151은 fp-1의 10개 반복 아미노산이 6번 반복된 구조를 fp-5의 N-말단과 C-말단에 유전자 수준에서 연결시킨 새로운 형태의 홍합접착단백질로, 대장균에서 성공적으로 발현하여 아세트산을 이용한 단순한 정제 분리과정을 통해 생산한 것이다. 상기 홍합 접착 단백질의 서열은 KR10-2014-0002244 A에 개시되어 있으며, 구체적인 제조 과정은 국제특허공개 제WO2006/107183호 또는 제WO2005/092920호에 나타낸 바와 동일하다.
상기와 같이 제조된 홍합 접착 단백질 fp-151을 구성하는 티로신 잔기를 도파로 전환시키기 위하여 티로시나아제 효소(mushroom tyrosinase, SIGMA)를 이용하여 인비트로(in vitro)에서 수정 반응을 진행하였다. 구체적으로, 동결 건조된 홍합접착단백질 fp-151 150mg과 티로시나아제 5mg을 수정반응을 위한 버퍼 용액 (0.1M Sodium phosphate, 20mM Boric acid, 25mM Ascorbic acid, pH 6.8) 100ml에 녹여서 1시간 동안 반응시켰다. 이후 25% 아세트산 용액 3L를 이용하여 4시간 이상씩 3번 갈아주면서 투석을 시킨 후, 동결건조를 진행하였다. 홍합 접착 단백질 fp-151-RGD의 수정 효율을 분석하기 위하여 아미노산 조성 분석을 수행한 결과, 전체 타이로신 잔기 중 약 49%가 DOPA로 전환되었음을 확인하여 수정 혼합 접착 단백질을 획득하였고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
(2) 수정 홍합 접착 단백질
fp
-151을 이용한 항균 접착 필름 제조
상기 (1)의 과정을 통해 생산된 수정 홍합 접착 단백질 fp-151을 이용하여 항균 접착 필름을 제조하기 위하여, 수정 홍합 접착 단백질 fp-151을 5mg/ml 농도로 PBS에 녹인 후 FeCl3 용액을 도파 : Fe(III) = 3 : 1 이 되도록, 항균제(겐타마이신) 약물 0.02 mg/ml 과 함께 혼합하였다.
그 후, 색깔이 짙은 자주색이 될 때까지 1N NaOH 용액을 넣어주면서 pH를 높임으로써 필름을 제조하였다. 이와 같이 형성한 단일층 항균 접착 필름 위에 상기 방법을 반복함으로써 다층 항균접착필름을 제조할 수 있으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
한편, 상기 FeCl3 용액을 넣어준 뒤 pH에 따른 색깔 변화를 사진으로 찍어 도 4에 나타내었다. 그 결과, pH 5.0 이하에서 Fe(III)과 도파의 mono-결합을 나타내는 녹색 계열의 색을 나타내었고, Ph 6.5에서는 bis-결합을 나타내는 파란색 계열을, pH 8.0 이상에서는 tris-결합을 나타내는 짙은 핑크계열의 색을 나타냄을 확인하였다.
또한, 겐타마이신의 적재 효율을 분석하기 위하여 초기 겐타마이신의 총 양과 워싱과정에서 적재되지 않은 겐타마이신의 양을 기준으로 계산하였다. 그 결과 80~90%의 탑재 효율을 확인하였으며, 이 값은 수정 fp-151과 겐타마이신 농도 사이의 몰 비에 따라 변경되는 것으로 나타났다.
나아가, 도 5에 나타난 바와 같이 단일층 항균접착필름을 FT-IR을 통해 분석한 결과, 겐타마이신의 특징적인 영역대인 약 1560, 및 1680 cm-1 부근에서 뚜렷한 피크를 나타내었으며, 항균접착필름의 성공적인 겐타마이신 탑재를 확인하였다.
실험예
1: 겐타마이신 탑재
Fe(III)-
도파
복합체 필름의 겐타마이신 방출 분석
실시예로부터 획득한 필름으로부터 겐타마이신 방출을 여러 pH 조건에서 측정하였다. 실시예로부터 획득한 필름을 포함하는 플레이트에 1ml의 상이한 pH를 갖는 PBS를 투여하고 37℃에서 보관하였다. 결정된 시간 주기로 1ml의 각 용액을 샘플링하고, 새로운 완충용액으로 대체하였다. 방출된 겐타마이신의 양은 o-프탈디알데하이드(o-phtaldialdehyde) 용액을 이용하여 흡광도를 통해 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 더 높은 pH 조건과 비교할 때, pH 6 이하에서 겐타마이신 방출이 상당히 증가한 것으로 나타났고, 또한, 초기 4시간 동안 겐타마이신 방출이 약 4배 이상 향상된 것을 알 수 있다. 이러한 결과는 세균 감염 환경인 pH < ~6.5를 고려했을 때, 실시예로부터 획득한 복합체 필름의 강한 세균 감염 반응성 항균제 약물 방출 효과를 나타낸다.
실험예
2: 겐타마이신 탑재 Fe(III)-
도파
복합체 필름의 항균효과 분석
(1)
고체배지에서의
항균효과 확인
지연기(log phase)의 그람 음성균인 대장균(Escherichia coli), 및 그람 양성균인 포도상구균(Staphylococcus aureus)이 각각 도말되어 있는 한천 평판 배지(agar plate medium) 위에 상기 실시예와 동일한 과정에 의해 제조되나, 겐타마이신의 상이한 탑재 농도를 갖는 항균 접착 필름을 적용한 후, 37℃를 유지하며 1일 동안 배양하였다. 각 세균 균주에 대한 항균효과는 그래픽 프로그램(ImageJ)를 이용하여 저해면적을 측정하여 분석하였다.
그 결과, 겐타마이신의 농도 0.02 mg/ml 이상이 탑재된 Fe(III)-도파 복합체 필름에서는 모두 세균 성장 저해를 보였으며, 겐타마이신의 탑재 농도가 높아질수록 넓은 저해면적(inhibition area)를 나타내는 것을 확인하였다 (도 7 및 도 8).
(2) 액체배지에서의 항균효과 확인
상기 (1)과 유사하게 상기 실시예와 동일한 과정에 의해 제조되나, 겐타마이신의 상이한 탑재 농도를 갖는 항균 접착 필름을 적용한 후 그람 음성균인 대장균(Escherichia coli), 및 그람 양성균인 포도상구균(Staphylococcus aureus) 5 μl가 접종된 500 5 μl의 LB 액체 배지에 적용한 후, 24시간 동안 배양하여 배양액의 일부분을 희석하여 LB 고체 배지에 재도말함으로써 액체 배지 내의 CFU(colony forming unit)을 측정하였다. 세균 균주의 배양은 48-웰 배양 플레이트(well culture plate)를 사용하였으며, 37℃ 및 300rpm 조건에서 실시하였다.
그 결과, 대장균과 포도상구균의 생장을 90% 저해하기 위한 겐타마이신의 최소저해탑재농도(minimum inhibitory loading concentration; MILC90)는 각각 0.05, 0.1 mg/ml이며, 50% 저해를 위한 최소저해탑재농도(MILC50)는 각각 0.005, 0.01 mg/ml인 것으로 나타났다 (도 9).
또한 대장균의 90% 최소저해탑재농도에 해당하는 0.05mg/ml의 겐타마이신이 탑재된 항균 접착 필름에서, 대장균 5 μl가 접종된 500 5 μl의 LB 액체 배지에 적용한 후 1일 동안 600 nm에 대한 광학밀도(optical density; OD600)를 측정하여, 세균 균주의 생장 곡선을 도시하여 항균효과를 분석하였다. 그 결과, 겐타마이신 0.05mg/ml이 탑재된 항균 접착 필름이 우수한 항균 효과를 나타내는 것을 확인하였다 (도 10).
실험예
3:
홍합접착단백질
기반의 항균접착필름의 생체 접착력 측정
상기 실시예에 의해 획득된 홍합접착단백질 fp-151을 이용한 항균접착필름을 제조하고, 이 필름이 실제 조직과 유사한 표면에서 접착력을 얼마나 갖는지 알아보기 위하여 접착실험을 수행하였다. 이 때, 젤화 조건은 도파 : Fe(III) = 3 : 1의 몰(molar) 비가 되도록 처리하였다.
구체적으로, 지방 등이 제거된 돼지 유래의 피부 샘플(Stellen Medical)을 PBS에 담궈서 알루미늄 시편에 시아노아크릴레이트 본드로 고정시킨 후, 피부 샘플 사이에 항균접착필름을 처리하였다. 필름을 처리하고, 피부 샘플을 접합시킨 후, 각각의 버퍼 pH (5.0, 7.4, 및 10.0)에 담군채로 2시간 동안 가교반응을 진행시켰다. 이후 인장강도 측정기(Instron)을 이용하여 접착력을 측정하였다.
그 결과, 상기 필름은 가교 버퍼 pH가 증가함에 따라 접착력이 증가하는 것을 확인하였으며, 이를 도 11에 나타내었다. 또한, 상기 필름의 접착력을 연속적으로 측정하여, 자가회복력을 갖춤을 확인하였으며, 이를 도 12에 나타내었다.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.
Claims (14)
- 홍합 접착 단백질 내 타이로신 잔기가 카테콜 유도체로 수정된(modifed) 홍합 접착 단백질의 유도체;
상기 홍합 접착 단백질의 유도체와 배위 결합 가능한 금속;
항균제; 및
NaOH 및 KOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 알칼리 용액;
을 포함하며, pH는 7.4 이상인, 항균 접착 필름용 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 항균 접착 필름용 조성물의 pH는 8 이상인, 항균 접착 필름용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 카테콜 유도체는 도파(3,4-dihydroxyphenylalanine, DOPA), 도파 퀴논(Dopa o-quinone), 도파민(dopamine), 노레피네프린(norepinephrine), 에피네프린(epinephrin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin gallate) 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 항균 접착 필름용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 홍합 접착 단백질의 유도체는 전체 타이로신 잔기의 10 내지 100%가 DOPA로 수정된, 항균 접착 필름용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 배위 결합 가능한 금속은 티타늄(titanium), 바나듐(vanadium), 크롬(chrome), 망간(manganese), 철, 코발트(cobalt), 니켈(nickel), 지르코늄(zirconium), 니오브(niobium), 몰리브덴(molybdenum), 테크네튬(technetium), 루테늄(ruthenium), 로 듐, 팔라듐(palladium), 은, 하프늄(hafnium), 탄탈(tantalum), 텅스텐(tungsten), 레늄(rhenium), 오스뮴(osmium), 이리듐(iridium), 백금 및 금으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 항균 접착 필름용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항균제는 페니실린계(penicillins), 세팔로스포린계(Cephalosporins), 베타락탐계(β-lactams), 마크로라이드계(macrolides), 글리코펩타이드계(glycopeptides), 린코마이신계(lincosamides), 퀴놀론계(quinolones), 리파마이신, 클로람페니콜, 폴리마이신, 트리메트로프림, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논 및 박시트라신으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 항균 접착 필름용 조성물.
- 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항의 항균 접착 필름용 조성물에 의해 제조된 항균 접착 필름.
- 제8항에 있어서, 상기 항균 접착 필름은 동일하거나 또는 상이한 항균제를 각각 포함하는 2층 내지 5층의 다층으로 이루어진 항균 접착 필름.
- 제8항에 있어서, 상기 항균 접착 필름은 세균의 감염 환경인 pH 0.1 내지 pH 6.5의 조건 하에서 용해되어 항균제를 방출하는 항균 접착 필름.
- 홍합 접착 단백질 내 타이로신 잔기가 카테콜 유도체로 수정된 홍합 접착 단백질의 유도체, 상기 홍합 접착 단백질의 유도체와 배위 결합 가능한 금속, NaOH 및 KOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 알칼리 용액, 및 항균제를 혼합하여 pH 7.4 이상인 혼합물을 획득하는 단계;
상기 혼합물을 필름 형태로 성형하는 단계; 및
성형된 필름을 건조하는 단계;
를 포함하는, 항균 접착 필름의 제조방법.
- 제11항에 있어서, 상기 건조하는 단계는 30 내지 50℃의 온도에서 수행되는, 항균 접착 필름의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 건조하는 단계는 자연 건조, 열풍 건조 또는 오븐 건조에 의해 수행되는 항균 접착 필름의 제조방법.
- 제11항에 있어서, 상기 건조된 필름을 세척하는 단계를 추가로 포함하는, 항균 접착 필름의 제조방법.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020160141729A KR102601138B1 (ko) | 2016-10-28 | 2016-10-28 | 항균 접착 필름용 조성물 및 이를 이용한 항균 접착 필름의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020160141729A KR102601138B1 (ko) | 2016-10-28 | 2016-10-28 | 항균 접착 필름용 조성물 및 이를 이용한 항균 접착 필름의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180046517A KR20180046517A (ko) | 2018-05-09 |
KR102601138B1 true KR102601138B1 (ko) | 2023-11-10 |
Family
ID=62200708
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020160141729A KR102601138B1 (ko) | 2016-10-28 | 2016-10-28 | 항균 접착 필름용 조성물 및 이를 이용한 항균 접착 필름의 제조방법 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102601138B1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102326127B1 (ko) | 2019-06-27 | 2021-11-12 | 서울대학교산학협력단 | 녹차 유래 폴리페놀을 이용한 주입형 조직 접착 하이드로젤, 그의 제조 방법 및 그의 응용 |
CN114539427B (zh) * | 2022-03-02 | 2024-03-26 | 中国海洋大学 | 一种仿生功能化蛋白基膜材料及其应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1727830B1 (en) | 2004-03-26 | 2011-01-05 | Postech Foundation | Mussel bioadhesive |
KR101004745B1 (ko) | 2005-04-08 | 2011-01-04 | 주식회사 포스코 | 홍합 접착제 |
KR101103423B1 (ko) * | 2009-09-04 | 2012-01-06 | 아주대학교산학협력단 | 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도 |
KR101435606B1 (ko) | 2012-06-28 | 2014-08-29 | 포항공과대학교 산학협력단 | 홍합 접착 단백질에의 생체 내 잔기-특이적 dopa 도입 방법 |
KR101652263B1 (ko) * | 2014-06-13 | 2016-08-30 | (주)콜로디스 바이오사이언스 | 항균 펩티드를 포함하는 접착 단백질 및 이를 포함하는 항균 코팅 조성물 |
KR101722503B1 (ko) * | 2015-03-13 | 2017-04-04 | 포항공과대학교 산학협력단 | 홍합 접착 단백질을 이용한 약물전달용 pH-반응성 나노입자 및 이의 제조방법 |
-
2016
- 2016-10-28 KR KR1020160141729A patent/KR102601138B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20180046517A (ko) | 2018-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Balkenende et al. | Marine-inspired polymers in medical adhesion | |
Tan et al. | A PEG-Lysozyme hydrogel harvests multiple functions as a fit-to-shape tissue sealant for internal-use of body | |
Chattopadhyay et al. | Collagen‐based biomaterials for wound healing | |
Ma et al. | Immobilizing magnesium ions on 3D printed porous tantalum scaffolds with polydopamine for improved vascularization and osteogenesis | |
JP2013536737A (ja) | 絹フィブロインおよびポリエチレングリコールをベースとする生体材料 | |
US20100317587A1 (en) | Injectable bone regeneration gel containing bone formation enhancing peptide | |
JP6359559B2 (ja) | 微生物機能性を有する切断可能なコーティング材料 | |
WO2013119058A1 (ko) | 골 융합 향상 및 항균 효능을 갖는 항생제와 골형성 촉진 물질 방출형 임플란트 또는 스캐폴드 및 그 제조방법 | |
KR102211724B1 (ko) | 세포 응집물의 분산 및 분리 | |
US20100190704A1 (en) | Structure comprising chitosan and collagen | |
CN109456389A (zh) | 一种抗菌肽、抗菌肽水凝胶及其制备方法 | |
KR102601138B1 (ko) | 항균 접착 필름용 조성물 및 이를 이용한 항균 접착 필름의 제조방법 | |
WO2006038866A1 (en) | Improved coating comprising a bioadhesive polyphenolic protein derived from a byssus-forming mussel | |
KR101875264B1 (ko) | 기능성 수화젤 기반의 초고속 경화 바이오 잉크 및 이의 제조방법 | |
US20090269421A1 (en) | Coating material | |
KR20160129982A (ko) | 홍합접착단백질 유래 치주질환의 예방 또는 치료용 골 바인더 및 이의 제조방법 | |
EP1898833A2 (en) | Gold surfaces coated with a thermostable, chemically resistant polypeptide layer and applications thereof | |
Jiao et al. | Recent advances in biomimetic hemostatic materials | |
US11267851B2 (en) | Antimicrobial adhesive protein, antimicrobial nanoparticle, antimicrobial composition comprising same nanoparticle, and preparation method for same composition | |
ES2762949T3 (es) | Péptido que tiene capacidad de unión a circonia | |
KR20130139673A (ko) | 산화중합반응에 의한 소장점막하조직 가교 젤의 제조방법 | |
JP2008284257A (ja) | 癒着防止材料 | |
RU2462273C1 (ru) | Способ обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, контактирующих с кровью | |
Choi et al. | Self-controllable proteinic antibacterial coating with bacteria-triggered antibiotic release for prevention of periprosthetic infection | |
Xia et al. | The design of an RGD in situ sustained delivery system utilizing scallop byssal protein through genetic engineering |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |