WO2013180458A1 - 약물전달용 가교물 하이드로 젤 및 그 하이드로 젤의 제조방법 - Google Patents

약물전달용 가교물 하이드로 젤 및 그 하이드로 젤의 제조방법 Download PDF

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WO2013180458A1
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catechol
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integer
bio
crosslinked hydrogel
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박성영
오연정
이소영
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한국교통대학교 산학협력단
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    • C08J2377/00—Characterised by the use of polyamides obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain; Derivatives of such polymers

Definitions

  • the present invention relates to a matrix material for drug delivery. More specifically, the present invention relates to a crosslinked hydrogel that can be used in a medical material including a biomaterial conjugated with catechol having excellent adhesion.
  • Drug Delivery System is a dosage form designed to efficiently deliver the required amount of drugs by minimizing the side effects of existing drugs and maximizing efficacy and effectiveness.
  • Biocompatible polymers for injectable biocompatible and biodegradable hydrogels have been developed for efficient drug delivery of macromolecules such as proteins and genes.
  • Such polymers are carried out through chemical and physical crosslinking for stability and stability in vivo, but some crosslinking agents may be used for chemical bonding.
  • the material after such crosslinking may cause side effects such as inflammation due to increased toxicity and residual material.
  • variables such as effective drug loading rate and persistence are important.
  • Biodegradable polymers are those that are chemically decomposed in the body and gradually lose their form and weight.As a natural biodegradable polymer, collagen, fibronectin, gelatin, chitosan ), Alginic acid, hyaluronic acid, etc. are processed and the synthetic biodegradable polymer is poly (lactic acid) (PLA), poly (glycolic acid) (PGA), poly (D, L -latide-co-glycolide (PLGA) and its similar copolymers with poly ( ⁇ -caprolactone) (PCL), polyanhydrides and polyesters.
  • PLA poly (lactic acid)
  • PGA poly (glycolic acid)
  • PLGA poly (D, L -latide-co-glycolide
  • PCL polyanhydrides and polyesters.
  • Hyaluronic acid is a non-sulfated glycosaminoglycan widely distributed throughout connective tissue, epithelial tissue and neural tissue.
  • Hyaluronic acid is composed of D-glucuronic acid and D-N-acetylglucosamine, and is a disaccharide polymer in which ⁇ -1,4 and ⁇ -1,3 glucosidic bonds are alternately bonded.
  • the Pluronic F127 anti-adhesion agent has the advantage of ease of use in the form of a sol at room temperature and gel form at body temperature, but has to be used only on a dry, bleed-free surface.
  • the anti-adhesion agent made of PLA or PGA which is a synthetic biodegradable polymer, has a long biodegradation period of 4 weeks or more and high mechanical strength, but because it is a hydrophobic material, it does not adhere well to the surface of biological tissue due to its low water absorption. There is a problem that the hydrolyzed to release the acidic decomposition products may cause an inflammatory reaction that causes the adhesion.
  • Patent Document 0001 Domestic Publication No. 10-2008-0104228
  • the present invention has been made to solve the above problems, according to one embodiment of the present invention, used as an injectable carrier of protein and stem cells, and also in contact with the wound, excellent osmotic pressure absorption, waterproofing,
  • An object of the present invention is to provide a medical material having moisture permeability.
  • the present invention it is possible to prevent the invasion of bacteria, bacteria, foreign substances, etc. from the outside, and to provide a suitable wet environment for wounds to promote wound healing such as wounds, burns, cuts, etc.
  • the purpose is to provide.
  • a medical material that can be variously applied in all medical fields, such as otolaryngology, ophthalmology, dentistry, neurosurgery having adhesion, biocompatibility and water resistance in the aqueous solution.
  • a first object of the present invention is a crosslinked hydrogel comprising a compound having a catechol-based functional group as an active ingredient, a) formed by crosslinking of compounds having a catechol-based functional group, or b) a compound having a catechol-based functional group C) is formed by conjugation to a biocompatible polymer, or c) is formed by crosslinking of a bio / synthetic polymer having a catechol-based functional group and a bio / synthetic polymer having a -NH2 or -SH group at its end, or d) a catechol-based functional group.
  • crosslinked hydrogel characterized in that formed by crosslinking of the bio / synthetic polymer having a -NH2 or -SH group and the bio / synthetic polymer having a -NH2 or -SH group at the end.
  • compounds having a catechol-based functional group are 2-chloro-3 ', 4'-dihydroxyacetophenone, dopa, dopamine, caffeic acid, garlic acid, chlorogenic acid, (-)-epicatechin, (-)- Epicatechin gallate, melanin, tannin, flavonoid, cyanidin, dihydroquecetin, oron, dihydromyrithintin, delphinidine, mycetin, quercetin, (-)-epicalatechin-3-gallate, (-)-epigal Rocatechin, (-)-epigallocatechin gallate, catechin and luteolin may be characterized in that any one or more selected.
  • the biocompatible polymer is hyaluronic acid (hyaluronic acid), chitosan, chitosan derivatives (chitalac), collagen (collagen), fibronectin, collagen (collagen), gelatin (gelatin), alginic acid , Pluronic, poly (lacticacid) (PLA), poly (glycolicacid) (PGA), poly (D, L-latide-co-glycolide) (PLGA), poly ( ⁇ -caprolactone) (PCL), Polyanhydride, polyester (polyester), lysine (Lysine), Polyethyleneimine (PEI) and glutathione (GSH) may be characterized in that any one or more selected.
  • bio / synthetic polymer having a catechol-based functional group may be any one or more of the compounds represented by the following Chemical Formulas 1 to 4.
  • x + y is an integer from 200 to 6,000, y is an integer from 1 to 50,
  • A is SH, NH2 functional group, n is 1-3, x + y is an integer of 200 to 6,000, y and z are an integer of 1 to 50,
  • Z is a compound having a catechol-based functional group, n + m is an integer of 10 to 700,
  • n is an integer from 0 to 699
  • m is an integer from 1 to 700
  • x is from 1 to 700
  • Z is a compound having a catechol-based functional group
  • n + m is an integer from 10 to 700, n and m are each an integer from 1 to 700,
  • Bio-synthetic polymer having the -NH2 or -SH group is chitosan, chitosan derivatives (chitalac), amine pluronic, catechol amine, thiol pluronic, amine hyaluronic acid, thiol hyaluronic acid, lysine (Lysine) , Polyethyleneimine (PEI) and glutathione (GSH) may be characterized in that any one or more selected.
  • bio-synthetic polymer having an —NH 2 or —SH group may be any one or more of the compounds represented by the following Chemical Formulas 6 to 8.
  • n + m is an integer of 10 to 700
  • n is an integer of 1 to 700
  • x is an integer of 1 to 12
  • n is an integer of 78 to 100
  • m is an integer of 30 to 65
  • x is an integer of 1 to 12
  • n is an integer of 78 to 100
  • m is an integer of 30 to 65.
  • bio / synthetic polymer having a catechol-based functional group may be formed by conjugating the compound having the catechol-based functional group with the bio / synthetic polymer.
  • the compound having a catechol-based functional group is included in 0.1 to 99.9% by weight
  • the bio / synthetic polymer having NH2 or SH functional groups is characterized in that it comprises 0.1 to 99.9% by weight
  • bio / synthetic polymer having a catechol-based functional group and the NH 2 or —SH group may be formed by conjugating the compound having the catechol-based functional group with the bio / synthetic polymer having the NH 2 or —SH group.
  • the catechol-based functional group and the compound having NH2 or SH functional group is included in 0.1 to 98% by weight
  • the bio / synthetic polymer having the NH2 or -SH group is 0.1 to 98% by weight
  • the bio-synthetic polymer having a -NH2 or -SH group at the terminal may be characterized in that it comprises 1 to 50% by weight.
  • crosslinked hydrogel according to the first object of the present invention may be characterized in that it is formed at 20 to 80 °C.
  • a second object of the present invention is a method for producing a crosslinked hydrogel comprising a compound having a catechol-based functional group as an active ingredient, comprising a solution in which a bio / synthetic polymer having a catechol-based functional group is dissolved in a solvent, and -NH 2 at the terminal.
  • it can be achieved as a method for producing a crosslinked hydrogel, characterized in that it comprises a step 3 to remove impurities by centrifugation.
  • bio / synthetic polymer having a catechol-based functional group is added to the solution in which the bio / synthetic polymer is dissolved in a solvent, and then reacted in a nitrogen atmosphere under an acidic condition of pH 5 or below by adding the compound having the catechol-based functional group thereto.
  • Dialysis under acidic conditions of pH 4 or less may be characterized in that the catechol group is formed by conjugation to the bio-synthetic polymer.
  • This step 2 may be characterized in that it is maintained for 1 to 24 hours at a temperature of 20 to 80 °C.
  • step 3 may be characterized in that it further comprises the step of producing a freeze-dried scaffold.
  • the present invention can be used as a matrix for differentiation of stem cells while maximizing the bioavailability of drugs such as proteins using an injectable hydrogel.
  • it has excellent osmotic pressure, absorption capacity, water resistance, moisture permeability by contacting the wound area, prevents the invasion of bacteria, bacteria, foreign substances, etc. from the outside, and provides an appropriate moist environment to the wound, In addition to promoting wound healing, scars remaining after wound healing can be minimized and organ adhesion can be prevented.
  • it is excellent in adhesion and coating power, can be used as an anti-adhesion agent, a wound dressing agent, an anti-wrinkle agent or a medical adhesive.
  • an anti-adhesion agent e.g., a wound dressing agent
  • an anti-wrinkle agent e.g., a wound dressing agent
  • a medical adhesive e.g., a medical adhesive
  • H-C catechol hyaluronic acid
  • chitalac chitosan derivatives
  • Figure 2 is a graph showing the results of the strength measurement of catechol hyaluronic acid (HA-C) and chitosan derivatives (chitalac) crosslinked hydrogel according to an embodiment of the present invention over time.
  • H-C catechol hyaluronic acid
  • chitalac chitosan derivatives
  • Figure 3 shows the swelling degree (%) measurement results of the catechol hyaluronic acid (HA-C) and chitosan derivative (chitalac) crosslinked hydrogel according to an embodiment of the present invention over time.
  • H-C catechol hyaluronic acid
  • chitalac chitosan derivative
  • Figure 4 is a graph showing the results of strength measurement after swelling the catechol hyaluronic acid (HA-C) and chitosan derivative (chitalac) crosslinked hydrogel according to an embodiment of the present invention over time.
  • H-C catechol hyaluronic acid
  • chitalac chitosan derivative
  • Figure 5 is a graph showing the results of the strength measurement of catechol hyaluronic acid and amine pluronic crosslinked hydrogel according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 6 is a graph showing the results of the strength measurement of catechol hyaluronic acid and thiol pluronic crosslinked hydrogel according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 7 is a graph showing the results of the strength measurement of catechol chitalac and amine pluronic crosslinked hydrogel according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 9 is a graph showing the strength measurement results of the crosslinked hydrogels according to one embodiment of the present invention.
  • Figure 10 is a photograph measuring the particle size of the cross-linked hydrogels for drug delivery according to one embodiment of the present invention.
  • the crosslinked hydrogel comprises a compound having a catechol-based functional group as an active ingredient, a) between the compounds having a catechol-based functional group and the compound having functional groups (SH and NH 2 ) Or by b) crosslinking a biopolymer having a catechol-based functional group and a SH or NH 2 functional group with a compound having functional groups (SH and NH 2 ).
  • a crosslinked hydrogel may be formed by crosslinking of compounds having a catechol-based functional group.
  • the compound having a catechol-based functional group is a compound having a catechol group having adhesion, dopa, dopamine, caffeic acid, garlic acid, chlorogenic acid, (-)-epicatechin, (-)-epicatechin gallate, melanin, tannin, Flavonoids, cyanidins, dihydro quercetin, oron, dihydromyricetin, delphinidin, myrcetin, quercetin, (-)-epicalatechin-3-gallate, catechin, luteolin and the like can be used.
  • a compound having a catechol-based functional group may be conjugated to a biocompatible polymer to form a crosslinked product.
  • the compound having a catechol-based functional group is preferably included in 0.1 to 99.9% by weight, more preferably 1 to 90% by weight in the crosslinked product.
  • the content is included in the above range, it is more preferable for the catechol-based crosslinking.
  • the biocompatible polymer is a polymer that is chemically decomposed in the body, and may be used without limitation as long as it is a conventional biocompatible polymer used in the art.
  • a natural polymer hyaluronic acid, chitosan, chitosan derivative Chitalac
  • polymer having -NH2 or -SH group at the end collagen, collagen, fibronectin, gelatin, alginic acid, albumin (albumin), lysine, glutathione ( GSH) and the like
  • poly (lactic acid) (PLA), poly (glycolic acid) (PGA), poly (D, L-latide-co-glycolide) (PLGA), poly ( ⁇ - caprolactone (PCL), polyanhydride, polyester, polyethyleneimine (PEI) and the like can be used.
  • the hyaluronic acid has a molecular weight of 100 ⁇ 2,000kDa
  • chitosan is preferably a molecular weight of 1
  • the biocompatible polymer is preferably included in the crosslinked material in an amount of 0.1 to 99.9% by weight, more preferably 10 to 99% by weight.
  • the content is included in the above range, it is more preferable for the catechol-based crosslinking.
  • a compound having a catechol-based functional group is conjugated with a bio / synthetic polymer to form a bio / synthetic polymer having a catechol-based functional group, and a biological having a -NH 2 or -SH group at the terminal thereof.
  • the crosslinked hydrogel may be formed by crosslinking with the synthetic polymer or the biocompatible polymer.
  • the compound having a catechol-based functional group is the same as described above, it is preferably included in the cross-linked hydrogel 0.1 to 98% by weight, more preferably 1 to 70% by weight. When the content is included in the above range, it is more preferable for the catechol-based crosslinking.
  • the biocompatible polymer is also the same as described above, it is preferably included in the crosslinked hydrogel 0.1 to 98% by weight, more preferably 1 to 50% by weight. If the content is included in the above range is better in crosslinking.
  • the compound having a catechol-based functional group is conjugated to a biocompatible polymer.
  • the bio / synthetic polymer is dissolved in a solvent (a solution of pH 7.4), and then the compound having a catechol-based functional group is added to the solution to pH.
  • a solvent a solution of pH 7.4
  • the compound having a catechol-based functional group is added to the solution to pH.
  • a final compound in which a catechol group is conjugated to a biocompatible polymer can be obtained.
  • the bio-synthetic polymer having a catechol-based functional group formed by conjugation of the compound having a catechol-based functional group and the bio / synthetic polymer may be a compound represented by the following Chemical Formulas 1 to 4.
  • x + y is an integer from 200 to 6,000 and y is an integer from 1 to 100.
  • A is SH, NH2 functional group, n is 1-3
  • x + y is an integer from 200 to 6,000, y and z are integers from 1 to 50,
  • Z is a compound having a catechol-based functional group
  • n + m is 10 to 700
  • n is an integer of 0-699
  • m is an integer of 1-700
  • x is an integer of 0-700.
  • Z is a compound having a catechol-based functional group
  • n is an integer of 1 to 100 and m is an integer of 1 to 100, respectively.
  • Z is a compound having a catechol-based functional group, specifically, dopa, dopamine, caffeic acid, garlic acid, chlorogenic acid, (-)-epicatechin, (-)-epicatechin gallate, melanin, tannin , Flavonoids, cyanidins, dihydro quercetin, oron, dihihydromyricetin, delphinidin, mycetin, quercetin, (-)-epicarocatechin-3-gallate, (-)-epigallocatechin, (-) Epigallocatechin gallate, catechin or luteolin.
  • a catechol-based functional group specifically, dopa, dopamine, caffeic acid, garlic acid, chlorogenic acid, (-)-epicatechin, (-)-epicatechin gallate, melanin, tannin , Flavonoids, cyanidins, dihydro quercetin, oron, dihihydromyricetin, delphinidin, mycetin,
  • a biocompatible polymer having a catechol-based functional group formed by conjugating a compound having a catechol-based functional group with a biocompatible polymer as described above is then crosslinked with a bio / synthetic polymer having a -NH 2 or -SH group or a biocompatible polymer.
  • Bio-synthetic polymer having a -NH2 or -SH group at the terminal is chitosan, chitosan derivatives (chitalac), amine pluronic, catechol amine, thiol pluronic, amine hyaluronic acid, thiol hyaluronic acid, collagen ( collagen), lysine (Lysine), polyethyleneimine (PEI), glutathione (GSH) and the like can be used.
  • the chitosan has a molecular weight of 1 ⁇ 220kDa, Pluronic weight average molecular weight of 8,700Da F68 or 12,600Da F127, hyaluronic acid is preferably used a weight average molecular weight of 230 ⁇ 2,000kDa.
  • bio / synthetic polymer having a —NH 2 or —SH group at the terminal a compound represented by the following Chemical Formulas 5 to 7 may be used.
  • n + m is an integer of 10-700, n is an integer of 0-700.
  • x is an integer of 1-12
  • n is an integer of 78-100
  • m is an integer of 30-65.
  • x is an integer of 1-12
  • n is an integer of 78-100
  • m is an integer of 30-65.
  • biocompatible polymer capable of crosslinking to the biocompatible polymer having a catechol-based functional group may be the same kind as described above.
  • the bio / synthetic polymer or biocompatible polymer is preferably included in the crosslinked hydrogel in an amount of 0.1 to 98% by weight, more preferably 1 to 50% by weight. If the content is included in the above range is better for crosslinking.
  • the biocompatible polymer having a catechol-based functional group is a biocompatible polymer having a catechol-based functional group in a TBS (pH 7.4) solvent in order to crosslink with a bio / synthetic polymer having a -NH 2 or -SH group or a biocompatible polymer.
  • a TBS (pH 8.5) bio / synthetic polymer having a -NH2 or -SH group in a TBS (pH 8.5) solvent and after mixing the two solutions to adjust the pH to more than 8.5, for a complete crosslinking reaction
  • the mixed solution is maintained for 1 to 24 hours at a temperature of 0 ⁇ 80 °C.
  • the crosslinked hydrogel may be centrifuged to remove impurities, prepared into a scaffold, and lyophilized to obtain a final crosslinked hydrogel.
  • hyaluronic acid having a molecular weight of about 230 kDa was completely dissolved in 2x PBS (phosphate buffered saline, pH 7.4) buffer. At this time, the buffer solution was used to remove oxygen and filled with nitrogen. 0.4% by weight of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) and 0.3% by weight of N-hydroxysuccinimide (NHS) were added to the solution, followed by pH using 1M HCl. Was adjusted to 3 to 4 degrees. Then, 0.4% by weight of dopamine (dopamine) was added and the pH was maintained at 3 to 4, and the mixed solution was stirred at room temperature for 24 hours.
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • the mixed solution was sealed with a pre-washed dialysis membrane (molecular weight cut-off of 6-8 kDa) and dialyzed in a 2 ⁇ PBS solution of pH 3 or less for 48 hours to remove residual EDC, NHS and dopamine. Then, freeze-dried to give catechol hyaluronic acid (HA-C) (see Scheme 1 below).
  • H-C catechol hyaluronic acid
  • x + y is an integer of 200 to 6,000, y is an integer of 1 to 50.
  • the prepared catechol hyaluronic acid (HA-C) was completely dissolved in TBS (pH 8.5) buffer at a concentration of 60% by weight, and the mixed solution was maintained at room temperature for 24 hours for complete crosslinking reaction. Thereafter, the prepared catechol hyaluronic acid crosslinked product was centrifuged three times to remove impurities, and then prepared as a scaffold and lyophilized.
  • the mixed solution was stirred at room temperature for 24 hours, sealed with a pre-washed dialysis membrane (molecular weight cut-off of 6-8 kDa), and dialyzed in secondary distilled water for 24 hours, followed by residual chitosan, lactose and sodium cyanoborohydride. Was removed. Then, lyophilization to obtain a chitosan derivative (chitalac) (see Scheme 2 below).
  • n + m is an integer of 10 to 700, n is an integer of 1 to 700.
  • the catechol hyaluronic acid (HA-C) prepared in Example 1 was completely dissolved in TBS (pH 7.4) buffer solution at a concentration of 4 (w / w)%, and then prepared to crosslink by reaction with an amine.
  • TBS pH 7.4 buffer solution
  • One chitosan derivative was dissolved in TBS (pH 8.5) at a concentration of 2 (w / w)%, and the pH was adjusted to 8.5 after mixing the two solutions.
  • the mixed solution was maintained at room temperature for 24 hours for complete crosslinking of the catechol hyaluronic acid and chitosan derivative crosslinked hydrogel. Thereafter, the prepared catechol hyaluronic acid and chitosan derivative crosslinked hydrogels were subjected to centrifugation three times to remove impurities, and then made into scaffolds and lyophilized.
  • the catechol hyaluronic acid and chitosan derivative crosslinked hydrogel prepared according to the present invention was confirmed to change from the sol state to the gel state over time, without changing the strength over time It could be confirmed that maintaining a large strength.
  • the catechol hyaluronic acid and chitosan derivative crosslinked hydrogels prepared in Example 2 were immersed in distilled water and stored in a 37 ° C. incubator, and then the weight of the crosslinked hydrogels was wiped with a dust-free tissue. The weight of the catechol hyaluronic acid and chitosan derivative crosslinked hydrogel was measured before the immersion. At this time, the degree of swelling of the crosslinked hydrogel was calculated by the following Equation 1, and the percent swelling through the swelling degree was calculated by the following Equation 2.
  • the catechol hyaluronic acid (HA-C) and chitosan derivative (chitalac) crosslinked hydrogel prepared according to the present invention showed that the hydrogel absorbed water through the swelling degree. .
  • An amine pluronic (F127-EDA) was synthesized in which both ends of the pluronic were substituted with amines. After dissolving 11% by weight of Pluronic, 0.5% by weight of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and 0.5% by weight of triethylamine (TEA) in 1,4-dioxene, the succinic and hydride (SA) 0.5% by weight was added. The mixed solution was stirred at room temperature for 24 hours, the solvent was removed, and then precipitated in cold diethyl ether. The resulting precipitate was filtered and dried to give a white precipitate.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • TEA triethylamine
  • SA succinic and hydride
  • the precipitate thus obtained was dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF), followed by 0.4% by weight of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 0.2% by weight of N-hydroxysuccinimide (NHS). Added. Thereafter, 0.2 wt% of ethylenediamine and N, N-dimethylformamide (DMF) were slowly added to the mixed solution as a solvent. The mixed solution was stirred at 30 ° C. for 24 hours, the solvent was removed, and then precipitated in cold diethyl ether. The precipitate thus produced was filtered and dried to give a white precipitate.
  • This precipitate was an amine pluronic (F127-EDA) with a weight average molecular weight of about 12,600 Da (see Scheme 3 below).
  • x is an integer of 1 to 12
  • n is an integer of 78 to 100
  • m is an integer of 30 to 65.
  • the catechol hyaluronic acid and amine pluronic crosslinked hydrogel prepared according to the present invention was sol at the intersection of G 'and G' '.
  • a catechol group was synthesized at both ends of the ethylene diamine. After dissolving 0.5% by weight of ethylenediamine in N, N-dimethylformamide (DMF), 0.2% by weight of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and N-hydroxysuccinimide (NHS) 0.2 Add weight percent. Subsequently, 0.2 wt% of hydrocaffeic acid was added to the mixed solution. The mixed solution was stirred at room temperature for 24 hours, the solvent was removed, and then precipitated in cold diethyl ether. The resulting precipitate was filtered and dried to give a white precipitate. This precipitate was catechol amine (EDA-C).
  • DMF N-dimethylformamide
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • Hyaluronic acid having a molecular weight of about 230 kDa was completely dissolved in TBS (pH 7.4) buffer at a concentration of 5 (w / w)%, and the catechol amine (EDA-C) prepared above was cross-linked by reaction with an amine. It was dissolved in TBS (pH 8.5) at various concentrations ranging from 15-25 (w / w)%, and the pH was adjusted to 8.5 after mixing the two solutions. The mixed solution was maintained at 4 ° C. for 24 hours for complete crosslinking of hyaluronic acid (HA) and catechol amine (EDA-C) crosslinked hydrogels. Then, the hyaluronic acid (HA) and catechol amine (EDA-C) cross-linked hydrogel was centrifuged three times to remove impurities, and then made into a scaffold and lyophilized.
  • TBS pH 7.4
  • EDA-C catechol amine
  • Thiol Pluronic (F127-CA) was synthesized in which both ends of the pluronic were substituted with thiols.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • TAA triethylamine
  • SA succinic and hydride
  • the mixed solution was stirred at room temperature for 24 hours, the solvent was removed, and then precipitated in cold diethyl ether. The resulting precipitate was filtered and dried to give a white precipitate.
  • the precipitate thus obtained was dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF), followed by 0.4% by weight of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 0.2% by weight of N-hydroxysuccinimide (NHS). Added. Thereafter, 0.2 wt% of cystiamine was added to the mixed solution. The mixed solution was stirred at 30 ° C. for 24 hours, the solvent was removed, and then precipitated in cold diethyl ether. The precipitate thus produced was filtered and dried to give a white precipitate. This precipitate was thiol pluronic (F127-CA) with a weight average molecular weight of 12,600 Da (see Scheme 4 below).
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DCC N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • n is an integer of 78 to 100
  • m is an integer of 30 to 65.
  • Example 6 Using the catechol hyaluronic acid and thiol pluronic crosslinked hydrogel prepared in Example 6, the strength of the hydrogel was measured through a rheometer over time, and the results are shown in FIG. 6.
  • chitosan derivative (chitalac) prepared in Example 2 was completely dissolved in secondary distilled water (pH 5.5). After 0.2% by weight of hydrocaffeic acid and 0.2% by weight of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) were completely dissolved in a mixture of secondary distilled water and ethanol, the chitosan derivative was used. Was added to the dissolved mixed solution. The mixed solution was stirred at room temperature for 12 hours while maintaining pH 5.5 with 1M HCl.
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • Z is a compound having a catechol-based functional group
  • n + m is an integer of 10 to 700
  • n is an integer of 1 to 699
  • x is an integer of 1 to 700.
  • the catechol chitalac (Ctlac-C) having a molecular weight of about 12 kDa was completely dissolved in TBS (pH 7.4) buffer at a concentration of 0.5 (w / w)%, and then carried out to crosslink by reaction with an amine.
  • Amine Pluronic (F127-EDA) prepared in Example 3 was dissolved in TBS (pH 8.5) at various concentrations ranging from 15-25 (w / w)%, and the pH was adjusted to 8.5 after mixing the two solutions. .
  • the mixed solution was maintained at 4 ° C. for 24 hours for complete crosslinking of the catechol chitalac and amine pluronic crosslinked hydrogel.
  • the catechol chitalac and amine pluronic crosslinked hydrogels were subjected to centrifugation three times to remove impurities, and then lyophilized by preparing a scaffold.
  • hyaluronic acid having a molecular weight of about 230 kDa was completely dissolved in 2x PBS (phosphate buffered saline, pH 7.4) buffer. At this time, the buffer solution was removed to oxygen and filled with nitrogen. 0.2% by weight of ethylenediamine was added after adding 0.2% by weight of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) and 0.2% by weight of N-hydroxysuccinimide (NHS) to the solution. Was added and the mixed solution was stirred at room temperature for 24 hours.
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • the mixed solution was sealed with a pre-washed dialysis membrane (molecular weight cut-off of 6-8 kDa) and dialyzed for 48 hours in a 2x PBS solution to remove residual EDC, NHS and ethylenediamine. Lonic acid (HA-EDA) was obtained.
  • the catechol chitalac having a molecular weight of about 12 kDa prepared in Example 6 was completely dissolved in TBS (pH 7.4) buffer at a concentration of 0.5 (w / w)%, and then 15-25 (w / w) amine hyaluronic acid. It was dissolved in TBS (pH 8.5) at various concentrations in the range of%, and the pH was adjusted to 8.5 after mixing the two solutions. The mixed solution was maintained at room temperature for 24 hours for complete crosslinking reaction between catechol chitalac and amine hyaluronic acid crosslinked hydrogel. Thereafter, the catechol chitalac and amine hyaluronic acid crosslinked hydrogels were subjected to centrifugation three times to remove impurities, and then made into scaffolds and lyophilized.
  • the catechol chitalac having a molecular weight of about 12 kDa prepared in Example 6 was completely dissolved in TBS (pH 7.4) buffer solution at a concentration of 0.5 (w / w)%, and then subjected to crosslinking by reaction with thiol.
  • the thiol pluronics prepared in Example 5 were dissolved in TBS (pH 8.5) at various concentrations ranging from 15-25 (w / w)%, and the pH was adjusted to 8.5 after mixing the two solutions.
  • the mixed solution was maintained at 4 ° C. for 24 hours for complete crosslinking of the catechol chitalac and thiol pluronic crosslinked hydrogel. Then, the catechol chitalac and thiol pluronic crosslinked hydrogel were subjected to centrifugation three times to remove impurities, and then made into a scaffold and lyophilized.
  • chitosan 0.5% by weight was completely dissolved in secondary distilled water (pH 5.5). After dissolving 0.2% by weight of hydrocaffeic acid and 0.2% by weight of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) in a mixture of secondary distilled water and ethanol in the same ratio, the chitosan was dissolved. To the prepared mixed solution. The mixed solution was stirred at room temperature for 12 hours while maintaining pH 5.5 with 1M HCl.
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • Z is a compound having a catechol-based functional group
  • n is an integer of 10 to 700
  • m is an integer of 1 to 699.
  • the amine prepared in Example 3 was dissolved in a catechol chitosan having a molecular weight of about 9 kDa in a TBS (pH 7.4) buffer solution at a concentration of 0.5 (w / w)% and then crosslinked by reaction with an amine.
  • Pluronic was dissolved in TBS (pH 8.5) at various concentrations ranging from 15-25 (w / w)%, and the pH was adjusted to 8.5 after mixing the two solutions.
  • the mixed solution was maintained at 4 ° C. for 24 hours for complete crosslinking of the catechol chitosan and the amine pluronic crosslinked hydrogel. Thereafter, the prepared catechol chitosan and the amine pluronic crosslinked hydrogel were subjected to centrifugation three times to remove impurities, and then made into a scaffold and lyophilized.
  • the amine hyaluronic acid was 15-25 (w / w)% It was dissolved in TBS (pH 8.5) at various concentrations in the range, and the pH was adjusted to 8.5 after mixing the two solutions.
  • the mixed solution was maintained at room temperature for 24 hours for complete crosslinking of the catechol chitosan and the amine hyaluronic acid crosslinked hydrogel. Thereafter, the prepared catechol chitosan and amine hyaluronic acid crosslinked hydrogels were subjected to centrifugation three times to remove impurities, and then made into a scaffold and lyophilized.
  • the catechol chitosan having a molecular weight of about 9 kDa prepared in Example 9 was completely dissolved in TBS (pH 7.4) buffer solution at a concentration of 0.5 (w / w)%, and then cross-linked by reaction with thiol.
  • the thiol pluronic prepared in 5 was dissolved in TBS (pH 8.5) at various concentrations ranging from 15 to 25 (w / w)%, and the pH was adjusted to 8.5 after mixing the two solutions.
  • the mixed solution was maintained at 4 ° C. for 24 hours for complete crosslinking of the catechol chitosan and the thiol pluronic crosslinked hydrogel. Then, catechol chitosan and thiol pluronic crosslinked hydrogel were centrifuged three times to remove impurities, and then scaffolded and lyophilized.
  • the chitosan derivative (chitalac) prepared in Example 2 was completely dissolved in TBS (pH 8.5) buffer solution at a concentration of 5 (w / w)%, and then in Example 4 to form a crosslink by reaction with an amine.
  • the prepared catechol amine was dissolved in TBS (pH 7.4) buffer at various concentrations ranging from 15-25 (w / w)%, and the two solutions were mixed and adjusted to pH 8.5.
  • the mixed solution was maintained at room temperature for 24 hours for complete crosslinking of the catechol amine and the chitosan derivative crosslinked hydrogel.
  • the catechol amine and chitosan derivative crosslinked hydrogels were then centrifuged three times to remove impurities, and then scaffolded and lyophilized.
  • Chitosan was dissolved in TBS (pH 8.5) buffer completely at a concentration of 5 (w / w)%, and the catechol amine prepared in Example 4 was crosslinked by reaction with amine 15-25. It was dissolved in TBS (pH 7.4) buffer at various concentrations in the range of (w / w)%, and the pH was adjusted to 8.5 after mixing the two solutions. The mixed solution was maintained at room temperature for 24 hours for complete crosslinking of the catechol amine and the chitosan crosslinked hydrogel. Then, the catechol amine and chitosan crosslinked hydrogel were subjected to centrifugation three times to remove impurities, and then lyophilized by preparing a scaffold.
  • the G 'value of each hydrogel was about 600 or more, and it was found that the crosslinked hydrogels prepared in Examples 2 to 13 had strong strengths. .

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Abstract

본 발명은 의료용 소재에 관한 것으로, 보다 상세하게는 접착력 및 코팅력이 우수한 카테콜계 작용기를 유효성분으로 포함하여, 효율적인 약물전달체로 제공될 수 있으며, 상처부위에 접촉하여 우수한 삼투압 흡수능, 방수능, 습기투과성을 가지며, 외부로부터 박테리아, 세균, 이물질 등의 침입을 방지할 수 있고, 상처에 적절한 습윤환경을 제공하여 상처치유를 촉진할 뿐 아니라, 상처 회복 후 남은 흉터를 최소화할 수 있고, 장기의 유착 현상을 방지할 수 있는 의료용 소재에 관한 것이다.

Description

약물전달용 가교물 하이드로 젤 및 그 하이드로 젤의 제조방법
본 발명은 약물전달용 매트릭스 소재에 대한 것이다. 보다 상세하게는, 접착력이 우수한 카테콜이 컨쥬게이션된 생체재료를 포함하는 의료용 소재에 사용 가능한 가교물 하이드로 젤에 관한 것이다.
약물전달시스템(DDS)은 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 설계한 제형(Dosage Form)이다. 단백질, 유전자 등의 거대분자의 효율적인 약물전달을 위하여 주입이 가능한 생체적합성, 생체분해성 하이드로젤용 생체고분자가 개발되고 있다.
이러한 고분자는 생체내에서 안정성 및 안정성을 위하여 화학적, 물리적 가교결합을 진행하여 실시하고 있으나, 화학적 결합을 위해서 일부 가교제를 사용하기도 한다. 이러한 가교후의 물질은 독성증가 및 잔류물질로 인하여 염증 등의 부작용을 유발시킬 수 있다. 하이드로젤의 경우 효율적인 약물의 봉입율, 지속성 등의 변수가 중요하다.
이러한 하이드로젤의 경우 약물전달 및 외과수술 후 혹은 염증 등으로 조직손상이 발생하게 되면 자연적인 상처 치유 메카니즘이 진행되는데, 이 과정에서 섬유조직(fibrous tissue)이 과도하게 발생하게 되면 주변의 조직과 비정상적 접합을 방해하는 유착방지 물질로도 사용 가능하다. 복강 수술 후 발생한 유착으로 인해 장기능 장애, 장폐색, 만성 통증 등의 후유증이 발생할 수 있으며, 특히 산부인과 수술 후 유착은 불임을 유발하게 된다.
산부인과의 경우 불완전한 유산, 사산, 재발성 유산 등에 대한 소파술 혹은 흡입 제거술 후 20~50%에서 자궁내막에 유착이 발생하며, 이러한 유착으로인해 불임, 무월경, 습관성 유산 등이 초래되는 것으로 알려져 있어 유착방지를 위한 많은 연구가 진행되고 있으며, 근래에는 물리적 장벽(barrier)을 사용하는 방법이 개발되어 사용되고 있다.
유착방지에 효과적인 물리적 장벽은 상처가 치유되는 동안 조직 또는 물리적 장벽으로써의 역할을 수행함과 동시에 상처부위를 감싸서 주변 조직들과 격리시킬 수 있는 유연성이 요구된다. 또한, 손상된 조직의 재생 후 체내에서 스스로 분해되어 흡수 및 배출되어야 하고, 물리적 장벽이나 그로부터 분해된 산물들이 체내에서 독성이나 염증 반응을 일으키지 않아야 한다. 이러한 유착방지제의 재료로서 생분해성 고분자가 사용되고 있다.
생분해성 고분자는 체내에서 화학적으로 분해하여 그 형태와 무게가 점차 소멸되는 고분자를 총칭하는 것으로, 천연 생분해성 고분자로는 콜라겐(collagen), 섬유결합소(fibronectin), 젤라틴(gelatin), 키토산(chitosan), 알긴산(alginic acid), 히알루론산(hyaluronic acid) 등을 가공하여 사용하고, 합성 생분해성 고분자로는 poly(lactic acid)(PLA), poly(glycolic acid)(PGA), poly(D,L-latide-co-glycolide)(PLGA)와 그 유사 공중합체들과 poly(ε-caprolactone)(PCL), polyanhydrides, polyesters 등이 있다.
히알루론산(hyaluronic acid)은 결합조직(connective tissue), 상피조직(epithelial tissue) 및 신경조직에 걸쳐 널리 분포하는 비황산화 글리코스아미노글리칸(non-sulfated glycosaminoglycan)이다. 히알루론산은 D-글루쿠론산 및 D-N-아세틸글루코사민으로 구성되어 있으며, β-1,4 및 β-1,3 글루코시드 결합(glucosidic bond)이 교대로 결합된 이당류의 고분자이다. 또한 플루로닉(pluronic) F127 유착방지제는 실온에서는 졸 형태이고 체온에서 겔 형태로 바뀌는 사용편의성의 장점이 있지만, 건조하고 출혈이 없는 표면에서만 사용해야 하는 단점이 있다.
또한 합성 생분해성 고분자인 PLA나 PGA로 제조된 유착방지제는 4주 이상의 긴 생분해 기간과 높은 기계적 강도를 지녔지만, 소수성 재료이기 때문에 수분 흡수가 낮아 생체 조직 표면에 잘 부착되지 않는 단점과 생체 내에서 가수분해되어 산성의 분해물을 배출하게 되어 오히려 유착의 원인이 되는 염증반응을 유발할 수도 있다는 문제점이 있다.
[선행기술문헌]
(특허문헌 0001) 국내공개특허 제10-2008-0104228호
(비특허문헌 0001)
Soft Matter, Yuhan Lee, Hyun Jung Chung, Sangho Yeo, Cheol-Hee Ahn, Heashin Lee, Phillip B. Messersmith and Tae Gwan Park , 977-983
(비특허문헌 0002)
Chem. Commun., Yeon Jeong Oh,a Il Hwan Cho,b Haeshin Lee,c Ki-Jung Park,d Hyukjin Lee and Sung Young Park , 2012, 48, 11895-11897
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 본 발명의 일실시예에 따르면, 단백질 및 줄기세포의 주입 가능형 전달체로 사용되며, 또한 상처부위에 접촉하여 우수한 삼투압 흡수능, 방수능, 습기투과성을 가지는 의료용 소재를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 일실시예에 따르면, 외부로부터 박테리아, 세균, 이물질 등의 침입을 방지할 수 있고, 상처에 적절한 습윤환경을 제공하여 창상, 화상, 자상 등의 상처치유를 촉진할 수 있는 의료용 소재를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 일실시예에 따르면, 상처 회복 후 남은 흉터를 최소화할 수 있고 장기의 유착 현상을 방지할 수 있는 의료용 소재를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 일실시예에 따르면, 수용액 상에서 접착력, 생체적합성 및 수분저항력을 가져 이비인후과, 안과, 치과, 신경외과 등의 모든 의료분야에서 다양하게 적용이 가능한 의료용 소재를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 제1목적은, 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 유효성분으로 포함하는 가교물 하이드로젤에 있어서, a) 카테콜계 작용기를 가지는 화합물들의 가교결합으로 형성되거나, b) 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 생체적합성 고분자에 컨쥬게이션하여 형성되거나, c) 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자와, 말단에 -NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성고분자와의 가교결합으로 형성되거나, d) 카테콜계 작용기 및 -NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성 고분자와, 말단에 -NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성고분자와의 가교결합으로 형성된 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤로서 달성될 수 있다.
또한, 카테콜계 작용기를 가지는 화합물은 2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논, 도파, 도파민, 카페익 엑시드, 갈릭 엑시드, 클로로지닉 엑시드, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨 갈레이트, 멜라닌, 탄닌, 플라보노이드, 시아니딘, 디하이드로케르세틴, 오론, 디히드로미리세틴, 델피니딘, 미르세틴, 케르세틴, (-)-에피칼로카테킨-3-갈레이트, (-)-에피갈로카테킨,(-)-에피갈로카테킨 갈레이트, 카테킨 및 루테올린 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
그리고, 생체 적합성 고분자는, 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산, 키토산유도체(키탈락), 콜라겐(collagen), 섬유결합소(fibronectin), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 알긴산(alginic acid), 플루로닉(Pluronic), poly(lacticacid)(PLA),poly(glycolicacid)(PGA),poly(D,L-latide-co-glycolide) (PLGA), poly(ε-caprolactone)(PCL), 폴리무수물(polyanhydride), 폴리에스테르(polyester), 라이신(Lysine), Polyethyleneimine (PEI) 및 글루타티온 (GSH) 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자는 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
x+y는 200 내지 6,000의 정수이고, y는 1 내지 50의 정수이며,
[화학식 2]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000002
상기 화학식 2에서,
A는 SH, NH2 작용기이고, n은 1~3이며, x+y는 200 내지 6,000의 정수이고, y와 z는 1 내지 50의 정수이며,
[화학식 3]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000003
상기 화학식 3에서,
Z는 카테콜계 작용기를 가지는 화합물이고, n+m은 10내지 700의 정수이고,
n은 0 내지 699 의 정수이고, m은 1 내지 700 의 정수이고, x는 1 내지 700
의 정수이며,
[화학식 4]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000004
상기 화학식 4에서, Z는 카테콜계 작용기를 가지는 화합물이고,
n+m은 10 내지 700의 정수이고, n 및 m은 각각 1 내지 700의 정수이고,
상기 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자는 키토산, 키토산 유도체(키탈락), 아민 플루로닉, 카테콜 아민, 싸이올 플루로닉, 아민 히알루론산, 싸이올 히알루론산, 라이신(Lysine), Polyethyleneimine (PEI) 및 글루타티온(GSH) 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자는 하기 화학식 6 내지 8로 표시되는 화합물 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000005
상기 화학식 5에서, n+m은 10 내지 700의 정수이고, n은 1 내지 700의 정수이며,
[화학식 6]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000006
상기 화학식 6에서, x는 1 내지 12 의 정수이고, n은 78 내지 100 의 정수이고, m은 30 내지 65 의 정수이며,
[화학식 7]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000007
상기 화학식 7에서, x는 1 내지 12의 정수이고, n은 78 내지 100 의 정수이고, m은 30 내지 65의 정수이다.
또한, 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성고분자는 상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 생체/합성 고분자와 컨쥬게이션하여 형성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
그리고, c)의 가교물 하이드로젤에서, 상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물은 0.1 내지 99.9중량%로 포함되고, 상기 NH2 또는 SH 작용기를 갖는 생체/합성 고분자는 0.1 내지 99.9중량%로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 카테콜계 작용기 및 NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성고분자는 상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성 고분자와 컨쥬게이션하여 형성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
그리고, d)의 가교물 하이드로젤에서, 상기 카테콜계 작용기 및 NH2 또는 SH 작용기를 가지는 화합물은 0.1 내지 98 중량%로 포함되고, 상기 NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성 고분자는 0.1 내지 98 중량%로 포함되고, 상기 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자는 1 내지 50 중량%로 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 제1목적에 따른 가교물 하이드로젤은 20 내지 80℃에서 형성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 제2목적은, 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 유효성분으로 포함하는 가교물 하이드로젤의 제조방법에 있어서, 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자를 용매에 녹인 용액과, 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자를 용매에 녹인 용액을 섞는 단계 1; pH 8.5 이상의 조건에서 유지시키는 단계 2; 및 원심분리하여 불순물을 제거하는 단계 3을 포함하는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤의 제조방법으로서 달성될 수 있다.
또한, 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자는, 용매에 생체/합성고분자가 용해된 용액에, 상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 첨가하여 pH 5 이하의 산성 조건에서 질소 분위기 상태로 반응시킨 후, pH 4 이하의 산성 조건하에서 투석하여 생체/합성고분자에 카테콜기가 컨쥬게이션되어 형성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
이러한 단계 2는, 20 내지 80℃ 온도에서 1 ~ 24시간 동안 유지되는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 단계 3은,스캐폴드로 제조하여 동결건조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
따라서, 설명한 바와 같이 본 발명의 일실시예에 의하면, 주입 가능한 하이드로젤을 이용하여 단백질등의 약물의 생체이용율을 극대화하며 줄기세포의 분화를 위한 매트릭스로 이용될 수 있다. 또한 상처부위에 접촉하여 우수한 삼투압, 흡수능, 방수능, 습기투과성을 가지며, 외부로부터 박테리아, 세균, 이물질 등의 침입을 방지할 수 있고, 상처에 적절한 습윤환경을 제공하여 창상, 화상, 자상 등의 상처치유를 촉진할 수 있을 뿐 아니라, 상처 회복 후 남은 흉터를 최소화할 수 있고 장기의 유착 현상을 방지할 수 있는 효과가 있다.
또한 본 발명의 일실시예에 의하면, 접착력 및 코팅력이 우수하여 유착방지제, 창상피복제, 주름개선제 또는 의료용 접착제로의 사용이 가능하며, 특히 수용액 상에서 접착력, 생체적합성 및 수분저항력을 가져 이비인후과, 안과, 치과, 신경외과 등의 모든 의료분야에서 다양하게 적용할 수 있다는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜 히알루론산(HA-C)과 키토산 유도체(키탈락) 가교물 하이드로젤의 강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜 히알루론산(HA-C)과 키토산 유도체(키탈락) 가교물 하이드로젤의 시간에 따른 강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜 히알루론산(HA-C)과 키토산 유도체(키탈락) 가교물 하이드로젤의 시간에 따른 팽윤도(%) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜 히알루론산(HA-C)과 키토산 유도체(키탈락) 가교물 하이드로젤을 시간에 따라 팽윤시킨 후, 그 때의 강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜 히알루론산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤의 강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜 히알루론산과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤의 강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜 키탈락과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤의 강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜 키탈락과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤의 강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일실시예들에 따른 가교물 하이드로젤들의 강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일실시예들에 따른 약물전달용 가교물 하이드로젤들의 입자도를 측정한 사진이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 쉽게 실시할 수 있는 실시예를 상세히 설명한다. 다만, 본 발명의 바람직한 실시예에 대한 동작 원리를 상세하게 설명함에 있어 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다.
또한, 도면 전체에 걸쳐 유사한 기능 및 작용을 하는 부분에 대해서는 동일한 도면 부호를 사용한다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 연결되어 있다고 할 때, 이는 직접적으로 연결되어 있는 경우뿐만 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고, 간접적으로 연결되어 있는 경우도 포함한다. 또한, 어떤 구성요소를 포함한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라, 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하에서는 본 발명의 일실시예에 따른 약물전달용 가교물 하이드로젤의 구성 및 제조방법 및 실험예에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
본 발명의 일실시예에 따른, 가교물 하이드로젤은 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 유효성분으로 포함하는 것으로, a) 카테콜계 작용기를 가지는 화합물들과 작용기(SH 및 NH2)를 갖는 화합물과의 가교결합으로 형성되거나, b) 카테콜계 작용기 및 SH 또는 NH2작용기를 가지는 생체고분자와 작용기(SH 및 NH2)를 갖는 화합물과의 가교결합으로 형성되게 된다.
이하에서는 본 발명의 가교물 하이드로젤을 다음과 같이 구분하여 자세히 설명한다.
본 발명의 일실시예에 따르면 카테콜계 작용기를 가지는 화합물들의 가교결합으로 가교물 하이드로젤을 형성할 수 있다.
상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물은 접착력을 갖는 카테콜기를 가지는 화합물로 도파, 도파민, 카페익 엑시드, 갈릭 엑시드, 클로로지닉 엑시드, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨갈레이트, 멜라닌, 탄닌, 플라보노이드, 시아니딘, 디하이드로케르세틴, 오론, 디하이드로미리세틴, 델피니딘, 미르세틴, 케르세틴, (-)-에피칼로카테킨-3-갈레이트, 카테킨, 루테올린 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 일실시예에 따르면 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 생체적합성 고분자에 컨쥬게이션하여 가교물을 형성할 수 있다.
상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물은 전술한 바와 동일하므로 여기에서는 구체적인 설명을 생략하도록 한다.
상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물은 가교물에 0.1 내지 99.9 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 90 중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 상기 범위내로 포함될 경우에는 카테콜계의 가교 결합에 있어 더욱 좋다.
상기 생체적합성 고분자는 체내에서 화학적으로 분해되는 고분자로, 당업계에서 사용되는 통상의 생체적합성 고분자라면 제한없이 사용될 수 있으며, 예를 들어 천연고분자로는 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산, 키토산유도체(키탈락), 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 고분자, 콜라겐(collagen), 섬유결합소(fibronectin), 젤라틴(gelatin), 알긴산(alginic acid), 알부민(albumin), 라이신(Lysine), 글루타티온(GSH) 등이 사용될 수 있으며, 합성 고분자로는 poly(lactic acid)(PLA), poly(glycolic acid)(PGA),poly(D,L-latide-co-glycolide)(PLGA),poly(ε-caprolactone) (PCL),폴리무수물(polyanhydride),폴리에스테르(polyester), Polyethyleneimine (PEI) 등이 사용될 수 있다. 이때, 상기 히알루론산은 분자량이 100~2,000kDa이고, 키토산은 분자량이 1~220kDa인 것이 좋다.
상기 생체적합성 고분자는 가교물에 0.1 내지 99.9 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10 내지 99 중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 상기 범위내로 포함될 경우에는 카테콜계의 가교 결합에 있어 더욱 좋다.
본 발명의 또다른 일실시예에 따르면 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 생체/합성 고분자와 컨쥬게이션하여 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자를 형성하고, 이 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자 또는 생체적합성 고분자와 가교결합하여 가교물 하이드로젤을 형성할 수 있다.
상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물은 전술한 바와 동일하며, 가교물 하이드로젤에 0.1 내지 98 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 70 중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 상기 범위내로 포함될 경우에는 카테콜계의 가교 결합에 있어 더욱 좋다.
상기 생체적합성 고분자 또한 전술한 바와 동일하며, 가교물 하이드로젤에 0.1 내지 98 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 상기 범위 내로 포함될 경우에는 가교결합에 있어 더욱 좋다.
상기와 같은 카테콜계 작용기를 가지는 화합물은 생체적합성 고분자에 컨쥬게이션하는데, 구체적으로 생체/합성 고분자를 용매(pH 7.4의 용액)에 용해시킨 후, 이 용액에 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 첨가하여 pH 5 이하의 산성 조건에서 질소 분위기 상태로 상온에서 반응한 후, pH 4 이하의 산성 조건하에서 투석하여 생체적합성 고분자에 카테콜기가 컨쥬게이션된 최종 화합물을 얻을 수 있다.
이렇게 카테콜계 작용기를 가지는 화합물과 생체/합성 고분자가 컨쥬게이션하여 형성된 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자는 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000008
상기 화학식 1에서,
x+y는 200 내지 6,000의 정수이고, y는 1 내지 100 의 정수이다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000009
상기 화학식 2에서,
A는 SH, NH2 작용기이고, n은 1~3이며
x+y는 200 내지 6,000의 정수이고, y와 z는 1 내지 50의 정수이며,
[화학식 3]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000010
상기 화학식 3에서,
Z는 카테콜계 작용기를 가지는 화합물이고,
n+m은 10내지 700이고,
n은 0 내지 699 의 정수이고, m은 1 내지 700 의 정수이고, x는 0 내지 700 의 정수이다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000011
상기 화학식 4에서,
Z는 카테콜계 작용기를 가지는 화합물이고,
n 은 각각 1 내지 100의 정수이고 m은 1 내지 100의 정수 이다.
상기 화학식 3 및 4에서 Z는 카테콜계 작용기를 가지는 화합물로, 구체적으로 도파, 도파민, 카페익 엑시드, 갈릭 엑시드, 클로로지닉 엑시드, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨 갈레이트, 멜라닌, 탄닌, 플라보노이드, 시아니딘, 디하이드로케르세틴, 오론, 디하이히드로미리세틴, 델피니딘, 미르세틴, 케르세틴, (-)-에피칼로카테킨-3-갈레이트, (-)-에피갈로카테킨,(-)-에피갈로카테킨 갈레이트, 카테킨 또는 루테올린일 수 있다.
상기와 같이 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 생체적합성 고분자와 컨쥬게이션하여 형성된 카테콜계 작용기를 가지는 생체적합성 고분자는 이후 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자 또는 생체적합성 고분자와 가교결합한다.
상기 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자는 키토산, 키토산 유도체(키탈락), 아민 플루로닉, 카테콜 아민, 싸이올 플루로닉, 아민 히알루론산, 싸이올 히알루론산, 콜라겐(collagen), 라이신(Lysine), Polyethyleneimine (PEI), 글루타티온(GSH) 등이 사용될 수 있다. 이때, 상기 키토산은 분자량이 1~220kDa인 것이, 플루로닉은 중량평균분자량이 8,700Da인 F68 또는 12,600Da인 F127, 히알루론산은 중량평균분자량이 230~2,000kDa인 것을 사용하는 것이 좋다.
특히, 상기 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자로는 하기 화학식 5 내지 7로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000012
상기 화학식 5에서,
n+m은 10 내지 700의 정수이고, n은 0 내지 700의 정수이다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000013
상기 화학식 6에서,
x는 1 내지 12 의 정수이고, n은 78 내지 100의 정수이고, m은 30 내지 65의 정수이다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000014
상기 화학식 7에서,
x는 1 내지 12 의 정수이고, n은 78 내지 100의 정수이고, m은 30 내지 65의 정수이다.
또한, 카테콜계 작용기를 가지는 생체적합성 고분자에 가교결합을 할 수 있는 생체적합성 고분자는 전술한 바와 동일한 종류의 것을 사용할 수 있음은 물론이다.
상기 생체/합성 고분자 또는 생체적합성 고분자는 가교물 하이드로젤에 0.1 내지 98 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 상기 범위내로 포함될 경우에는 가교 결합에 있어 더욱 좋다.
상기 카테콜계 작용기를 가지는 생체적합성 고분자는 이후 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자 또는 생체적합성 고분자와 가교결합을 하기 위해서, 카테콜계 작용기를 가지는 생체적합성 고분자를 TBS(pH 7.4) 용매에 녹이고, 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자 또는 생체적합성 고분자를 TBS(pH 8.5) 용매에 녹인 후, 이 두 용액을 섞은 후 pH를 8.5 이상으로 조절하고, 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 0~80℃의 온도에서 1~24시간 동안 유지시킨다. 그 다음, 가교물 하이드로젤을 원심분리하여 불순물을 제거하고, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하여 최종 가교물 하이드로젤을 얻을 수 있다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세하게 설명할 것이나. 이들 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것으로 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1. 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 생체적합성 고분자에 컨주게이션하여 형성된 가교물 하이드로젤 제조
(카테콜 히알루론산(HA-C) 제조)
분자량 약 230kDa의 히알루론산 1중량%를 2x PBS(phosphate buffered saline, pH 7.4) 완충용액에 완전히 녹였다. 이때, 완충용액은 산소를 제거하고 질소를 채워준 용액을 사용하였다. 상기 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDC) 0.4중량%와 N-하이드록시석신이미드(NHS) 0.3중량%를 첨가한 뒤, 1M HCl을 이용하여 pH를 3~4 정도로 조절하였다. 그 다음, 도파민(dopamine) 0.4중량%를 첨가하고 pH를 3~4 정도로 유지하여 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합용액을 미리 세척해둔 투석막(6~8kDa의 분자량 컷-오프)으로 밀봉하여 pH 3 이하의 2x PBS 용액에서 48시간 동안 투석하여 잔류 EDC, NHS 및 도파민을 제거하였다. 그 다음, 동결 건조하여 카테콜 히알루론산(HA-C)을 얻었다(하기 반응식 1 참조).
[반응식 1]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000015
상기 반응식 1에서, x+y는 200 내지 6,000의 정수이고, y는 1 내지 50의 정수이다.
(카테콜 히알루론산 가교물 제조)
상기 제조한 카테콜 히알루론산(HA-C)을 60중량%의 농도로 TBS(pH 8.5) 완충용액에 완전히 녹인 후, 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 히알루론산 가교물을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실시예 2. 카테콜 히알루론산(HA-C)과 키토산 유도체(키탈락) 가교물 하이드로젤 제조
(키토산 유도체(키탈락) 제조)
분자량 약 5kDa의 키토산 2중량%를 1% 아세트산(pH 4.5) 용액에 완전히 녹이고, 여기에 1% 아세트산과 같은 양의 메탄올을 첨가하였다. 그 후, 락토스 4.5중량%와 소디움 시아노보로하이드라이드 2중량%를 같은 비율의 1% 아세트산과 메탄올의 혼합 용매에 녹인 후, 상기 키토산이 용해된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 교반한 후, 미리 세척해둔 투석막(6~8kDa의 분자량 컷-오프)으로 밀봉하여 2차 증류수에서 24시간 동안 투석하여 잔류 키토산, 락토스 및 소디움시아노보로하이드라이드를 제거하였다. 그 다음, 동결건조하여 키토산 유도체(키탈락)를 얻었다(하기 반응식 2 참조).
[반응식 2]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000016
상기 반응식 2에서, n+m은 10내지 700의 정수이고, n은 1 내지 700 의 정수이다.
(카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤 제조)
상기 실시예 1에서 제조한 카테콜 히알루론산(HA-C)을 4(w/w)%의 농도로 TBS(pH 7.4) 완충용액에 완전히 녹인 후, 아민과의 반응으로 가교를 이루기위해 상기 제조한 키토산 유도체를 2(w/w)%의 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실험예 1. 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤의 강도 측정
상기 실시예 2에서 제조된 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤을 원심분리하여 상층액을 제거한 후, Rheometer를 통해 하이드로젤의 점탄성을 측정하여 강도를 확인하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 이때, 대조군으로는 히알루론산과 키토산 유도체(키탈락) 가교물 하이드로젤을 사용하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤은 대조군인 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤과 비교하여 강도가 더 크게 나타남을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤의 시간에 따른 강도 측정
상기 실시예 2에서 제조된 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤의 시간에 따른 강도를 Rheometer를 통해 측정하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤은 시간이 지남에 따라 sol 상태에서 gel 상태로 변화되는 것을 확인할 수 있었으며, 시간에 따른 강도의 변화 없이 큰 강도를 유지함을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤의 팽윤도 측정
상기 실시예 2에서 제조된 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤을 증류수에 침지하고 37℃ 인큐베이터에 보관한 뒤, 무진 휴지로 가교물 하이드로젤의 표면을 닦은 후 무게를 측정하였다. 상기 침지 이전에 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤의 무게를 측정하여 두었다. 이때, 가교물 하이드로젤의 팽윤도(Degree of swelling)는 하기 수학식 1에 의해 계산하였으며, 팽윤도를 통한 Percentage Swelling은 하기 수학식 2에 의해 계산하였다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000017
[수학식 2]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000018
실험결과 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 카테콜 히알루론산(HA-C)과 키토산 유도체(키탈락) 가교물 하이드로젤은 팽윤도를 통해 하이드로젤이 물을 흡수함을 알 수 있었다.
실험예 4. 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤의 팽윤 상태에서 젤 강도 측정
상기 실시예 2에서 제조된 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤을 이용하여 시간에 따른 팽윤도를 측정하고, 그때의 젤 강도를 rheometer를 통해 측정하여, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
실험결과 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 카테콜 히알루론산과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤은 20일이 지나도 초기와 비슷한 젤 강도를 유지하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 카테콜 히알루론산(HA-C)과 아민 플루로닉(F127-EDA) 가교물 하이드로젤 제조
(아민 플루로닉(F127-EDA) 제조)
플루로닉 양쪽의 말단이 아민으로 치환된 아민 플루로닉(F127-EDA)을 합성하였다. 분자량 약 12kDa의 플루로닉 11중량%, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.5중량% 및 트리에틸아민(TEA) 0.5중량%을 1,4-다이옥센에 완전히 녹인 후, 석시닉앤하이드라이드(SA) 0.5중량%를 첨가하였다. 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 제거한 후, 차가운 다이에틸에테르에 침전시켰다. 생성된 침전물을 필터하고 건조하여 백색의 침전물을 얻었다. 이렇게 얻어진 침전물을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 녹인 다음, N,N'-디싸이클로헥실카르보디이미드(DCC) 0.4중량% 및 N-하이드록시석신이미드(NHS) 0.2중량%를 첨가하였다. 이후, 이 혼합용액에 에틸렌다이아민 0.2중량% 및 용매로 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합용액을 30℃에서 24시간 동안 교반하고 용매를 제거한 후, 차가운 다이에틸에테르에 침전시켰다. 이렇게 생성된 침전물은 필터하고 건조하여 백색의 침전물을 얻었다. 이 침전물은 중량평균분자량이 약 12,600Da인 아민 플루로닉(F127-EDA)이었다(하기 반응식 3 참조).
[반응식 3]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000019
상기 반응식 3에서, x는 1 내지 12의 정수이고, n은 78 내지 100 의 정수이고, m은 30 내지 65 의 정수이다.
(카테콜 히알루론산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤 제조)
상기 실시예 1에서 제조한 분자량 약 230kDa의 카테콜 히알루론산 (HA-C)을 5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹인 후, 아민과의 반응으로 가교를 이루기 위해 상기 제조한 아민 플루로닉(F127-EDA)을 15~25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH 8.5로 조절하였다. 카테콜 히알루론산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤의 완전한 가교 반응을 위해 상기 혼합용액을 4℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 히알루론산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실험예 5. 카테콜 히알루론산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤의 강도 측정
상기 실시예 3에서 제조된 카테콜 히알루론산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤을 이용하여 시간에 따라 Rheometer를 통해 하이드로젤의 강도를 측정하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
실험결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 본 발명에 따라 제조한 카테콜 히알루론산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤은 G'와 G''의 교차점에서 sol에서
gel로의 상변화가 일어나는 것을 확인할 수 있었으며, 카테콜 히알루론산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤은 큰 강도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
실시예 4. 히알루론산(HA)과 카테콜 아민(EDA-C) 가교물 하이드로젤
(카테콜 아민(EDA-C) 제조)
에틴렌 다이아민의 양쪽 말단에 카테콜기를 합성하였다. 에틸렌다이아민 0.5중량%를 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 녹인 후, N,N'-디싸이클로헥실카르보디이미드(DCC) 0.2중량% 및 N-하이드록시석신이미드(NHS) 0.2중량%를첨가하였다. 이어, 상기 혼합용액에 하이드로카페익 엑시드 0.2중량%를첨가하였다. 상기 혼합용액은 상온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 제거한 후, 차가운 다이에틸에테르에 침전시켰다. 생성된 침전물을 필터하고 건조하여 백색의 침전물을 얻었다. 이 침전물은 카테콜 아민(EDA-C)이었다.
(히알루론산과 카테콜 아민 가교물 하이드로젤 제조)
분자량 약 230kDa의 히알루론산을 5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹인 후, 아민과의 반응으로 가교를 이루기 위해 상기 제조한 카테콜 아민(EDA-C)을 15~25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 히알루론산(HA)과 카테콜 아민(EDA-C) 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 4℃에서 24시간 동안 유지 시켰다. 그 다음, 제조된 히알루론산(HA)과 카테콜 아민 (EDA-C)가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실시예 5.　카테콜 히알루론산(HA-C)과 싸이올 플루로닉(F127-CA) 가교물 하이드로젤의 제조
(싸이올 플루로닉(F127-CA) 제조)
플루로닉 양쪽의 말단을 싸이올으로 치환된 싸이올 플루로닉(F127-CA)을 합성하였다. 분자량 약 12kDa 플루로닉 11중량%, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.5중량% 및 트리에틸아민(TEA) 0.5중량%를 1,4-다이옥센에 완전히 녹인 후, 석시닉앤하이드라이드(SA) 0.5중량%를 첨가하였다. 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 제거한 후, 차가운 다이에틸에테르에 침전시켰다. 생성된 침전물을 필터하고 건조하여 백색의 침전물을 얻었다. 이렇게 얻어진 침전물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)에 녹인 다음, N,N'-디싸이클로헥실카르보디이미드(DCC) 0.4중량% 및 N-하이드록시석신이미드(NHS) 0.2중량%를 첨가하였다. 이후, 이 혼합용액에 시스티아민 0.2중량%를 첨가하였다. 상기 혼합용액을 30℃에서 24시간 동안 교반하고, 용매를 제거한 후, 차가운 다이에틸에테르에 침전시켰다. 이렇게 생성된 침전물을 필터하고 건조하여 백색의 침전물을 얻었다. 이 침전물은 중량평균분자량이 12,600Da인 싸이올 플루로닉(F127-CA)이었다(하기 반응식 4 참조).
[반응식 4]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000020
상기 반응식 4에서, n은 78 내지 100 의 정수이고, m은 30 내지 65의 정수이다.
(카테콜 히알루론산과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤의 제조)
상기 실시예 1에서 제조한 분자량 약 230kDa의 카테콜 히알루론산(HA-C)을 5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹인 후, 싸이올과의 반응으로 가교를 이루기 위해 상기 제조한 싸이올 플루로닉(F127-CA)을 15~25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 카테콜 히알루론산과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 4℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 히알루론산과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실험예 6. 카테콜 히알루론산과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤의 강도 측정
상기 실시예 6에서 제조된 카테콜 히알루론산과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤을 이용하여 시간에 따라 Rheometer를 통해 하이드로젤의 강도를 측정하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
실험결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 본 발명에 따라 제조한 카테콜 히알루론산과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤은 G'와 G''의 교차점에서 sol에
서 gel로의 상변화가 일어나는 것을 확인할 수 있었으며, 이들이 큰 강도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
실시예 6. 카테콜 키탈락(chitlac-C)과 아민 플루로닉(F127-EDA) 가교물 하이드로젤의 제조
(카테콜 키탈락(chitlac-C) 제조)
상기 실시예 2에서 제조한 키토산 유도체(키탈락) 0.5중량%를 2차 증류수(pH 5.5)에 완전히 녹였다. 하이드로카페익 엑시드 0.2중량%와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDC) 0.2중량%를 같은 비율의 2차 증류수와 에탄올의 혼합용액에 완전히 녹인 후, 상기 키토산 유도체가 용해된 혼합용액에 첨가하였다. 상기 혼합용액을 1M HCl로 pH 5.5를 유지하면서 상온에서 12시간 교반하였다. 그 다음, 미리 세척해둔 투석막(3kDa의 분자량 컷-오프)으로 밀봉하여 2차 증류수(pH 5.5)로 2일 동안 투석하여 잔류 하이드로카페익 엑시드와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDC)를 제거하였다. 그 다음, 동결건조하여 카테콜 키탈락(chitlac-C)을 얻었다(하기 반응식 5 참조).
[반응식 5]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000021
상기 반응식 5에서, Z는 카테콜계 작용기를 가지는 화합물이고, n+m은 10내지 700의 정수이고, n은 1 내지 699의 정수이고, x는 1 내지 700의 정수이다.
(카테콜 키탈락과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤 제조)
상기 제조한 분자량 약 12kDa의 카테콜 키탈락(chitlac-C)을 0.5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹인 후, 아민과의 반응으로 가교를 이루기 위해 상기 실시예 3에서 제조한 아민 플루로닉(F127-EDA)을 15~25 (w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 카테콜 키탈락과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 4℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조 된 카테콜 키탈락과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실험예 7. 카테콜 키탈락과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤의 강도 측정
상기 실시예 6에서 제조된 카테콜 키탈락과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤을 이용하여 시간에 따라 Rheometer를 통해 하이드로젤의 강도를 측정하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
실험결과, 도 7에 나타낸 바와 같이 본 발명에 따라 제조한 카테콜 키탈락과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤은 G'와 G''의 교차점에서 sol에서 gel로의 상변화가 일어나는 것을 확인할 수 있었으며, 이들은 큰 강도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
실시예 7. 카테콜 키탈락(chitlac-C)과 아민 히알루론산(HA-EDA) 가교물 하이드로젤 제조
(아민 히알루론산(HA-EDA) 제조)
분자량 약 230kDa의 히알루론산 0.5중량%를 2x PBS(phosphate buffered saline, pH 7.4) 완충용액에 완전히 녹였다. 이때, 완충용액은 산소를 제거하고 질소를 채워준 용액으로 하였다. 상기 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDC) 0.2중량%와 N-하이드록시석신이미드(NHS) 0.2중량%를 첨가한 후, 에틸렌다이아민 0.2중량%를 첨가하고 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합용액을 미리 세척해둔 투석막(6~8kDa의 분자량 컷-오프)으로 밀봉하여 2x PBS 용액에서 48시간 동안 투석하여 잔류 EDC, NHS 및 에틸렌다이아민을 제거하였다.그 다음, 동결 건조하여 아민 히알루론산(HA-EDA)을 얻었다.
(카테콜 키탈락과 아민 히알루론산 가교물 하이드로젤 제조)
상기 실시예 6에서 제조한 분자량 약 12kDa의 카테콜 키탈락을 0.5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹인 후, 아민 히알루론산을 15~25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 카테콜 키탈락과 아민 히알루론산 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 키탈락과 아민 히알루론산 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실시예 8. 카테콜 키탈락(chitlac-C)과 싸이올 플루로닉(F127-CA) 가교물 하이드로젤 제조
상기 실시예 6에서 제조한 분자량 약 12kDa의 카테콜 키탈락을0.5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹인 후, 싸이올과의 반응으로 가교를 이루기 위해 상기 실시예 5에서 제조한 싸이올 플루로닉을 15~25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 카테콜 키탈락과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 4℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 키탈락과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실험예 8. 카테콜 키탈락과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤의 강도 측정
상기 실시예 8에서 제조된 카테콜 키탈락과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤을 이용하여 시간에 따라 Rheometer를 통해 하이드로젤의 강도를 측정하고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
실험결과, 도 8에 나타낸 바와 같이 본 발명에 따라 제조한 카테콜 키탈락과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤은 G'와 G''의 교차점에서 sol에서 gel로의 상변화가 일어나는 것을 확인할 수 있었으며, 이들은 큰 강도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
실시예 9. 카테콜 키토산(chitosan-C)과 아민 플루로닉(F127-EDA) 가교물 하이드로젤 제조
(카테콜 키토산(chitosan-C) 제조)
키토산 0.5중량%를 2차 증류수(pH 5.5)에 완전히 녹였다. 하이드로카페익 엑시드 0.2중량%와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDC) 0.2중량%를 같은 비율의 2차 증류수와 에탄올 혼합용액에 완전히 녹인 후, 상기 키토산이 용해된 혼합용액에 첨가하였다. 상기 혼합용액을 1M HCl로 pH 5.5를 유지하면서 상온에서 12시간 교반하였다. 그 다음, 미리 세척해둔 투석막(3kDa의 분자량 컷-오프)으로 밀봉하여 2차 증류수(pH 5.5)로 2일 동안 투석하여 잔류 하이드로카페익 엑시드와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDC)를 제거하였다. 그 다음, 동결건조하여 카테콜 키토산(chitosan-C)을 얻었다(하기 반응식 6 참조).
[반응식 6]
Figure PCTKR2013004690-appb-I000022
상기 반응식 6에서, Z는 카테콜계 작용기를 가지는 화합물이고, n은 10 내지 700의 정수이고, m은 1 내지 699의 정수이다.
(카테콜 키토산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤 제조)
상기 제조한 분자량 약 9kDa의 카테콜 키토산을 0.5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹인 후, 아민과의 반응으로 가교를 이루기 위해 상기 실시예 3에서 제조한 아민 플루로닉을 15~25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 카테콜 키토산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 4℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 키토산과 아민 플루로닉 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실시예 10. 카테콜 키토산(chitosan-C)과 아민 히알루론산(HA-EDA) 가교물 하이드로젤 제조
상기 실시예 9에서 제조한 분자량 약 12kDa의 카테콜 키토산을 0.5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹인 후, 아민 히알루론산을 15~25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 카테콜 키토산과 아민 히알루론산가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 키토산과 아민 히알루론산 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실시예 11. 카테콜 키토산(chitosan-C)과 싸이올 플루로닉 (F127-CA) 가교물 하이드로젤 제조
상기 실시예 9에서 제조한 분자량 약 9kDa의 카테콜 키토산을 0.5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹인 후, 싸이올과의 반응으로 가교를 이루기 위해 상기 실시예 5에서 제조한 싸이올 플루로닉을 15~25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 8.5)에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 카테콜 키토산과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 4℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 카테콜 키토산과 싸이올 플루로닉 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실시예 12. 카테콜 아민(EDA-C)과 키토산 유도체(chitlac) 가교물 하이드로젤 제조
상기 실시예 2에서 제조한 키토산 유도체(키탈락)를 5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS (pH 8.5) 완충 용액에 녹인 후, 아민과의 반응으로 가교를 이루기 위해 상기 실시예 4에서 제조한 카테콜 아민을 15-25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH 8.5로 조절하였다. 카테콜 아민과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 아민과 키토산 유도체 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실시예 13. 카테콜 아민(EDA-C)과 키토산(chitosan) 가교물 하이드로젤 제조
키토산(chitosan)을 5(w/w)%의 농도로 완전히 TBS(pH 8.5) 완충용액에 녹인 후, 아민과의 반응으로 가교를 이루기 위해 상기 실시예 4에서 제조한 카테콜 아민을 15-25(w/w)% 범위의 다양한 농도로 TBS(pH 7.4) 완충용액에 녹이고, 상기 두 용액을 혼합한 후 pH를 8.5로 조절하였다. 카테콜 아민과 키토산 가교물 하이드로젤의 완전한 가교반응을 위해 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 제조된 카테콜 아민과 키토산 가교물 하이드로젤을 원심분리를 3회 실시하여 불순물을 제거한 뒤, 스캐폴드로 제조하여 동결건조하였다.
실험예 9. 가교물 하이드로젤의 강도 측정
상기 실시예 2 내지 14에서 제조한 각각의 가교물 및 가교물 하이드로젤의 강도를 측정하고, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
실험결과 도 9에 나타낸 바와 같이, 각각의 하이드로젤의 G' 값이 약 600 이상을 나타내고 있으며, 이로부터 실시예 2 내지 13에서 제조한 각각의 가교물 하이드로젤은 강도가 강하다는 것을 알 수 있었다.

Claims (15)

  1. 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 유효성분으로 포함하는 가교물 하이드로젤에 있어서,
    a) 카테콜계 작용기를 가지는 화합물들의 가교결합으로 형성되거나,
    b) 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 생체적합성 고분자에 컨쥬게이션하여 형성되거나,
    c) 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자와, 말단에 -NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성고분자와의 가교결합으로 형성되거나,
    d) 카테콜계 작용기 및 -NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성 고분자와, 말단에 -NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성고분자와의 가교결합으로 형성된 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물은 2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논, 도파, 도파민, 카페익 엑시드, 갈릭 엑시드, 클로로지닉 엑시드, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨 갈레이트, 멜라닌, 탄닌, 플라보노이드, 시아니딘, 디하이드로케르세틴, 오론, 디히드로미리세틴, 델피니딘, 미르세틴, 케르세틴, (-)-에피칼로카테킨-3-갈레이트, (-)-에피갈로카테킨,(-)-에피갈로카테킨 갈레이트, 카테킨 및 루테올린 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 생체 적합성 고분자는,
    히알루론산(hyaluronic acid), 키토산, 키토산유도체(키탈락), 콜라겐(collagen), 섬유결합소(fibronectin), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 알긴산(alginic acid), 플루로닉(Pluronic), poly(lacticacid)(PLA),poly(glycolicacid)(PGA),poly(D,L-latide-co-glycolide) (PLGA), poly(ε-caprolactone)(PCL), 폴리무수물(polyanhydride), 폴리에스테르(polyester), 라이신(Lysine), Polyethyleneimine (PEI) 및 글루타티온 (GSH) 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자는 하기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2013004690-appb-I000023
    상기 화학식 1에서,
    x+y는 200 내지 6,000의 정수이고, y는 1 내지 50의 정수이며,
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2013004690-appb-I000024
    상기 화학식 2에서,
    A는 SH, NH2 작용기이고, n은 1~3이며
    x+y는 200 내지 6,000의 정수이고, y와 z는 1 내지 50의 정수이며
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2013004690-appb-I000025
    상기 화학식 3에서,
    Z는 카테콜계 작용기를 가지는 화합물이고,
    n+m은 10내지 700의 정수이고,
    n은 0 내지 699 의 정수이고, m은 1 내지 700 의 정수이고, x는 1 내지 700
    의 정수이며,
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2013004690-appb-I000026
    상기 화학식 4에서,
    Z는 카테콜계 작용기를 가지는 화합물이고,
    n+m은 10 내지 700의 정수이고,
    n 및 m은 각각 1 내지 700의 정수이다.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자는 키토산, 키토산 유도체(키탈락), 아민 플루로닉, 카테콜 아민, 싸이올 플루로닉, 아민 히알루론산, 싸이올 히알루론산, 라이신(Lysine), Polyethyleneimine (PEI) 및 글루타티온(GSH) 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자는 하기 화학식 6 내지 8로 표시되는 화합물 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2013004690-appb-I000027
    상기 화학식 5에서,
    n+m은 10 내지 700의 정수이고, n은 1 내지 700의 정수이며,
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2013004690-appb-I000028
    상기 화학식 6에서,
    x는 1 내지 12 의 정수이고, n은 78 내지 100 의 정수이고, m은 30 내지
    65 의 정수이며,
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2013004690-appb-I000029
    상기 화학식 7에서,
    x는 1 내지 12의 정수이고, n은 78 내지 100 의 정수이고, m은 30 내지 65
    의 정수이다.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성고분자는 상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 생체/합성 고분자와 컨쥬게이션하여 형성되는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤.
  8. 제 7항에 있어서,
    c)의 가교물 하이드로젤에서,
    상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물은 0.1 내지 99.9중량%로 포함되고, 상기 NH2 또는 SH 작용기를 갖는 생체/합성 고분자는 0.1 내지 99.9중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 카테콜계 작용기 및 NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성고분자는 상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성 고분자와 컨쥬게이션하여 형성되는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤.
  10. 제 9항에 있어서,
    d)의 가교물 하이드로젤에서,
    상기 카테콜계 작용기 및 NH2 또는 SH 작용기를 가지는 화합물은 0.1 내지 98 중량%로 포함되고, 상기 NH2 또는 -SH기를 가지는 생체/합성 고분자는 0.1 내지 98 중량%로 포함되고, 상기 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자는 1 내지 50 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 가교물 하이드로젤은 20 내지 80℃에서 형성되는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤.
  12. 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 유효성분으로 포함하는 가교물 하이드로젤의 제조방법에 있어서,
    카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자를 용매에 녹인 용액과, 말단에 -NH2 또는 -SH기 가지는 생체/합성 고분자를 용매에 녹인 용액을 섞는 단계 1;
    pH 8.5 이상의 조건에서 유지시키는 단계 2; 및
    원심분리하여 불순물을 제거하는 단계 3을 포함하는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤의 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 카테콜계 작용기를 가지는 생체/합성 고분자는,
    용매에 생체/합성고분자가 용해된 용액에, 상기 카테콜계 작용기를 가지는 화합물을 첨가하여 pH 5 이하의 산성 조건에서 질소 분위기 상태로 반응시킨 후, pH 4 이하의 산성 조건하에서 투석하여 생체/합성고분자에 카테콜기가 컨쥬게이션되어 형성되는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤의 제조방법.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 단계 2는,
    20 내지 80℃ 온도에서 1 ~ 24시간 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤의 제조방법.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 단계 3은,
    스캐폴드로 제조하여 동결건조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 가교물 하이드로젤의 제조방법.
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