CZ306479B6 - Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin - Google Patents

Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin Download PDF

Info

Publication number
CZ306479B6
CZ306479B6 CZ2015-398A CZ2015398A CZ306479B6 CZ 306479 B6 CZ306479 B6 CZ 306479B6 CZ 2015398 A CZ2015398 A CZ 2015398A CZ 306479 B6 CZ306479 B6 CZ 306479B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
polysaccharide
ppm
group
polysaccharides
electromagnetic radiation
Prior art date
Application number
CZ2015-398A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2015398A3 (cs
Inventor
Tomáš Bobula
Radovan Buffa
Pavlína Procházková
Vladimír Velebný
Original Assignee
Contipro A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Contipro A.S. filed Critical Contipro A.S.
Priority to CZ2015-398A priority Critical patent/CZ2015398A3/cs
Priority to BR112017026859-0A priority patent/BR112017026859B1/pt
Priority to PCT/CZ2016/000065 priority patent/WO2016202314A1/en
Priority to JP2017564832A priority patent/JP6812369B2/ja
Priority to KR1020187001144A priority patent/KR20180019658A/ko
Priority to EP16742152.8A priority patent/EP3307790B1/en
Priority to ES16742152T priority patent/ES2907987T3/es
Priority to US15/736,113 priority patent/US10759878B2/en
Priority to RU2017146010A priority patent/RU2713295C2/ru
Publication of CZ306479B6 publication Critical patent/CZ306479B6/cs
Publication of CZ2015398A3 publication Critical patent/CZ2015398A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/02—Alkyl or cycloalkyl ethers
    • C08B11/04—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals
    • C08B11/10—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals substituted with acid radicals
    • C08B11/12—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals substituted with acid radicals substituted with carboxylic radicals, e.g. carboxymethylcellulose [CMC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C08B15/005—Crosslinking of cellulose derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C08B15/05—Derivatives containing elements other than carbon, hydrogen, oxygen, halogens or sulfur
    • C08B15/06—Derivatives containing elements other than carbon, hydrogen, oxygen, halogens or sulfur containing nitrogen, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates

Abstract

Řešení popisuje způsob přípravy síťovaných materiálů na bázi polysacharidů pomocí elektromagnetického záření ve vodném roztoku obsahujícím polysacharid s navázanou karbamátovou fotolabilní chránicí skupinou (FCS se skupinou -NH-CO-O-) a polysacharid obsahující aldehydickou skupinu –CHO. Samotný síťovací proces je proveden pomocí kondenzační reakce fotolyticky uvolněné aminoskupiny (-NH.sub.2.n.) s aldehydickou skupinou (-CHO) za tvorby seskupení iminového typu (-N=CH-). Oba procesy probíhají simultánně a je možné je uskutečnit ve fyziologicky přijatelných podmínkách. Výhodou navrženého řešení je časová a prostorová kontrola procesu síťování umožňující přípravu pokročilých materiálů pro tkáňové inženýrství s možností řídit stupeň zesítění, a tím i mechanické vlastnosti ve struktuře materiálů.

Description

Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránících skupin
Oblast techniky
Vynález popisuje síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránících skupin.
Dosavadní stav techniky
Hydrogely představují fyzikální nebo chemicky síťované polymemí struktury, které jsou schopné absorbovat značné množství vody bez toho, aby se ve vodném prostředí rozpouštěly. Vzhledem k vyhovujícím reologickým parametrům se hydrogely vlastnostmi podobají živým tkáním. Hydrogely se používají ve formě skafoldů při náhradě, či regeneraci tkání v případě jejich poškození. Pomocí nich je možné řídit buněčnou organizaci, proliferaci buněk, případně určovat jejich morfogenezi. Hydrogely jsou zároveň pro buňky vhodným zdrojem energie. Tyto nerozpustné trojrozměrné sítě umožňují imobilizaci biologicky aktivních látek (aminokyselin, peptidů, léčiv, enzymů, růstových faktorů atd.) a jejich následné kontrolované uvolňování v požadované koncentraci, čase a prostoru. Ze stavebních složek hydrogelů se upřednostňují biopolymery před syntetickými polymery hlavně tam, kde finální aplikace směřují do oblasti tkáňového inženýrství, Či regenerativní medicíny a musí být zabezpečená vysoká biokompatibilita testovaného materiálu (Slaughter V. B., Khurshid S. S., Fisher O. Z., Khademhosseini, Peppas, N. A. 2009. Aclv Mater 21: 3307). Vhodnými biopolymery jsou polysacharidy díky jejich lehké dostupnosti, relativně nízké ceně, výborné biokompatibilitě, užitečným mechanickým vlastnostem a pestré strukturní či funkční variabilitě. Pro farmaceutické a biomedicínské aplikace se nejčastěji používají:
Kyselina hyaluronová (HA) je přírodní heteropolysacharid glykosaminoglykanové řady, složený z D-glukuronové a A-acetyl-D-glukosaminové podjednotky, které jsou vzájemně vázané β( 1 -3) a β(1-4) O-glykosidovou vazbou. HA se přirozeně vyskytuje v mnohých pojivových tkáních, kloubovém mazu, oční tekutině, kůži a v chrupavkách (Smeds K. A., Pfister-Serres A., Miki D., Dastqheib K., Inoue M., Hatchell D. L., GrinstaffM. W. 2001. JBiomed Mater Res 54: 115). HA díky svojí biokompatibilitě nachází uplatnění v biomedicíně, výživě, kosmetickém a farmaceutickém průmyslu.
Chondroitin sulfát (CS) je glykosaminoglykan složený ze sulfatovaného A-acetylgalaktosaminu a D-glukuronové kyseliny, který je v největším množství zastoupený v mezibuněčné hmotě chrupavky. CS se podílí na artikulámím metabolizmu a je používaným terapeutickým prostředkem vůči degenerativní artritidě. V podobě výživových doplňků (např. Hyalgel) hraje důležitou úlohu v prevenci vzniku osteoartrózy (Bottegoni C, Muzzarelli R. A. A., Giovannini F., Busilacchi A., Gigante A. 2014: CarbPol 109: 126).
Chitosan (CH) je kationický homopolysacharid, který se připravuje deacetylací chitinu a je extrahovaný z pancířů mořských korýšů. CH tím, že pochází z přírodního, obnovitelného, netoxického a biodegradovatelného zdroje, je považovaný za ekologicky přijatelný produkt. Jeho kvalita a vlastnosti jsou závislé na jeho čistotě a na stupni deacetylace (obvykle v rozmezí 70 až 95 %), dále na molekulové hmotnosti a také na krystalinitě. CH se používá jako hypocholesterolemický a bakteriostatický přípravek, nosič léčiv nebo materiál pro tvorbu buněčných skafoldů (Pasqui D., De Cagna M., Barbucci, R. 2012. Polymers 4: 1517).
Sodium karboxymethylcelulóza (CMCNa) je hydrofilní derivát celulózy, kteiý vzniká alkylací nabotnané celulózy (homopolymer β-D-glukopyranózy) s chloroctovou kyselinou v bazickém prostředí. CMCNa v kombinaci s různými léčivy, případně ko-excipienty se v podobě zdravotnických prostředků (gázy, obvazy, kryty ran) používá v terapii kožních onemocnění. Aplikuje se při léčení diabetické nohy, kožních vředů, na pooperační chirurgické rány, při toxické epidermál
- 1 CZ 306479 B6 ní nekrolýze a také v podobě kožních výplní (Pasqui D., De Cagna M., Barbucci, R. 2012. Polymers A: 1517).
Polysacharidy v nativní podobě netvoří hydrogely. Proto vyžadují dodatečnou modifikaci fyzikálních vlastností. Jedná se hlavně o snížení rozpustnosti a zvýšení stability ve vodném prostředí. Jednou z možností je chemická modifikace, při které dochází ke snížení polarity polysacharidových řetězců např. blokováním karboxylovú skupiny za vzniku esteru (US 4 851 521, US 4 965 353), nebo hydrofobizaci polárních hydroxylových skupin (WO1996/035720, WO2010/105582, US 3 720 662).
Druhou z možností je chemické síťování ve struktuře polysacharidů. Mezi nejčastěji používané reakce, které vedou k chemickému síťování, patří polymerizace (Burdick J. A., Chung C, Jia X., Randolph M. A., Langer R. 2005. Biomacromolecules 6: 386), kondenzační reakce (WO2008014787, WO2009/108100, WO2011/069474), dimerizační reakce (EP0554898B1, EP0763754A2, US006 025 444), cykloadiční reakce (CZ304072), případně enzymatické reakce (CZ303879). Oxidačními reakcemi polysacharidů podle WO2011/069474 a WO2011/069475 se dají syntetizovat prekurzory polysacharidů, které jsou vhodné pro dodatečné chemické modifikace včetně síťovacích reakcí. DehydrataČní reakcí těchto prekurzorů, byly také připraveny α,βnenasycené analogy (CZ304512). Deacetylací polysacharidů podle US7 345 117 se připravují polyamino deriváty žádané např. pro adiční nukleofilní reakce.
Avšak klasické chemické síťování má i několik podstatných a nesporných omezení, a to nekontrolovatelný průběh chemické reakce, nedostatečná chemoselektivita, používání toxických síťovacích činidel a nutnost dodatečného přečištění finálních produktů. Kombinací klasického chemického síťování polysacharidů s využitím fotolabilních linkerů se dají výše zmiňované nedostatky úspěšně překonat. Fotolabilní linkery mají ve své struktuře zabudované fotolabilní chránící skupiny (FCS). Příprava monofunkčních fotolabilních karbamátových linkerů se dá provést podle (Figueiredo R. M., Frohlich R., Christmann M. 2006. JOrgCheml]: 4147, nebo Werner T., Barrett A. G. M. 2006. JOrgChemTi: 4302, nebo Furuta, T., Hirayama Y., Iwamura M. 2001. OrgLett 3: 1809) reakcí v přebytku bifunkčního aminolinkeru s acylačním činidlem nesoucím FCS.
Jedním z příkladů uplatnění FCS je maskování substrátu před rozpoznáním v biologickém systému in vitro nebo in vivo, tzv. spuštění biologické odpovědi na přítomnost specifické látky. Takto maskované substráty se nazývají uzavřené (z angl. caged) molekuly a v případě použitých FCS hovoříme o uzavíracích skupinách (z angl. caging groups - CG). CG napomáhají hlavně v biotechnologii a v buněčné biologii, protože jejich štěpení světlem se uskutečňuje za mírných podmínek, rychle, precizně a s vynikající časovou a prostorovou kontrolou. Aplikace CG spadají do oblasti fotolitografícké tvorby komplexních peptidů, oligonukleotidů nebo do oblasti uvolňování biologicky aktivních substancí v buňkách nebo tkáních (US2002/0016 472).
Dalším z praktických příkladů FCS může být chemická reakce dvou zúčastněných funkčních skupin, která neprobíhá, pokud je jedna z nich maskovaná pomocí fotolabilní chránící skupiny (FCS). Po odstranění FCS se obnoví původní reaktivní skupina, která reaguje s druhou participující skupinou v reakční směsi. Výhoda dvou-krokového přístupu, zavedení a štěpení FCS, tedy umožňuje kontrolu nad průběhem chemické reakce. Pokud je v reakční směsi substrát maskovaný (chráněn), chemická reakce neprobíhá. Pokud je substrát regenerovaný (uvolněn) v reakční směsi, chemická reakce probíhá. Množství, resp. koncentraci maskovaného a uvolněného substrátu je možné určovat zdrojem elektromagnetického záření jak z časového hlediska (spínač on-off, světelný impulz), tak i z prostorového hlediska (fokusované světlo, laser, použití fotomasky atd.). Další výhoda fotochemického štěpení je ta, že se dá spolehlivě uplatnit tam, kde jiné přístupy zavádění chránících skupin selhávají. Např. u pH nebo termosenzitivních substrátů, biomateriálů v in vitro, či in vivo aplikacích. Prezentovaný přístup tedy umožňuje řídit jak kvalitativní parametry (stupeň a přesnost zesítění), tak i kvantitativní parametry (celý objem vs. část vzorku)
-2CZ 306479 B6 zesíťovaného materiálu. Z tohoto důvodu mohou výsledné síťované produkty sahat od viskózních roztoků, přes měkké, až po elastické gely.
Pod fotochemicky kontrolovanou chemickou reakcí si je možné představit nejen konjugační reakci, nebo reakci vedoucí k imobilizaci, či naopak k uvolnění substrátu z nosné struktury. Tento přístup se dá aplikovat i k tvorbě síťovaných polymemích struktur pomocí síťovací reakce s maskovaným substrátem, což je předmětem vynálezu tohoto patentového spisu.
V literatuře je známo více praktických příkladů FCS, které podléhají fotolýze (Green T. W. & Wuts P. G. M., 1999, John Wiley, 3rdedition). Fotolýza (fotochemické štěpení) chemických vazeb v těchto skupinách je výsledkem absorpce světelného kvanta - fotonu molekulou substrátu. Fotochemické štěpení chránící skupiny se dá uskutečnit přímou excitací chromoforu po absorpci jediného fotonu o požadované energii nebo vícefotonovou absorpcí s následným elektronovým transferem na chránící skupinu CUS2010/0207 078). V případě zavádění chránících skupin na aminy se jedná o karbamátové funkční skupiny. Nejčastěji používanými FCS jsou alkoxy, případně nitro deriváty aromatických alkoholů (Klán P., Šolomek T., Bochet Ch. G., Blanc A, Givens R., Rubina M., Popik V., Kostikov A., Wirz J. 2013: ChemRev 113: 119; US2008/0009630), dále heteroaromáty typu kumarinu, chinolinu, xanthonu, či thioxanthonu (US2002/0016 472).
Aplikace karbamátových FCS spadají hlavně do oblasti kombinatoriální syntézy peptidů, či nukleových kyselin (Piggot A. M. & Karuzo P. 2005. Tetr Lett 46: 8241). Taktéž se objevují patentové dokumenty (US2013 309 706A1, US2008 0286 360A1, US2006 0216 324A1), které využívají fotolýzu na povrchovou úpravu polymemích materiálů, řízené uvolňování biologicky aktivní látky, nebo naopak její kovalentní imobilizaci k polymemí struktuře. Doposud však využívání FCS za účelem řízeného síťování polysacharidů nebylo v literatuře zmíněno. Pravděpodobnou příčinou je souhra vícerých faktorů, mezi které patří např. nedostatečný molámí absorpční koeficient zvolené FCS pro požadovaný rozsah vlnových délek, nízké kvantové výtěžky fotolýzy, pomalé uvolňování substrátu, nízká stabilita a hydrofobní charakter FCS, tvorba potencionálně toxických a absorbujících rozkladných produktů fotolýzy, jejich následná konkurenční reakce s uvolněným substrátem, či biologickým materiálem.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob uskutečnění síťovací reakce v roztocích polysacharidů, který je založen na fotochemické kontrole chemického síťovacího procesu s využitím karbamátové FCS.
Pojem fotochemická kontrola, resp. řízení, představuje fotochemické štěpení karbamátové vazby (-NH-CO-O-) za vzniku příslušné aminoskupiny (-NH2) pomocí elektromagnetického záření. Pojem chemicky síťovací proces představuje kondenzační reakci uvolněné amino skupiny s aldehydickou skupinou za tvorby iminového seskupení (-N=CH~). Oba simultánně probíhající procesy je možné uskutečnit ve fyziologicky přijatelných podmínkách.
Výhodou navrženého řešení v porovnání s dosavadními postupy síťování polysacharidů je časová a prostorová kontrola nad průběhem síťování, která umožňuje přípravu pokročilých materiálů pro tkáňové inženýrství s možností ovlivnění stupně zesítění, a tím i mechanických vlastností ve struktuře materiálů. Fotochemická kontrola je velkou výhodou v případech, kdy je žádoucí usměrňovat růst buněk v daném prostředí, což je nezbytnost například pro biomateriály určené k reparaci nervových tkání (Perale G. et. al 2011. ACS Chem. Neursci. 2: 336), nebo při vývoji injekčních hydrogelů ve snaze o minimalizování dopadu klasické invazivní chirurgie (Pasqui D., De Cagna M, Barbucci R. 2012. Polymers 4: 1517).
Kombinací klasického chemického síťování s fotolabilními deriváty polysacharidů je možné dosáhnout výhod spočívajících v časové kontrole nad průběhem síťovací reakce, a to takovým způsobem, že reakce probíhá jedině tehdy, když je příslušný materiál ozařován elektromagnetickým
-3 CZ 306479 B6 zářením. Za normálních okolností totiž síťovací reakce probíhá až do stadia vyreagování výchozího materiálu, což je nežádoucí v případech, kdy se požadují specifické vlastnosti síťovaného produktu jako např. houževnatost materiálu, velikost pórů, permeabilita, či biodegradabilita. Taktéž prostorová kontrola nad průběhem reakce v podobě vhodné fotomasky, případně fokusovaného světla zabezpečuje lokální průběh síťovací reakce v reakční směsi. Typickým příkladem je fotolitografický přístup tvorby hydrogelů, který využívá světlo k přenosu geometrického vzoru fotomasky na světlo citlivý substrát (Khetan S., Burdick J. A. (2010). Biomaterials, 31: 8228).
Další výhodou zavedení FCS do struktury polysacharidů je chemospecifický průběh fotolýzy a v druhé řadě také síťovací reakce. Světlo o požadované energii excituje jenom FCS, které fotolýzou generují reaktivní místa pro následnou síťovací reakci v přesně definovaných polohách v polymemí struktuře polysacharidů. Dále, fotolýza i síťovací reakce probíhají za fyziologických podmínek bez nutnosti přídavku síťovacího činidla, organického rozpouštědla, či izolace finálních síťovaných produktů, které ve vodném prostředí tvoří gely, mají zvýšenou hydrolytickou stabilitu, vykazují sorpční vlastnosti a zabezpečují retenci kapalin a v nich přítomných látek. Aplikace těchto síťovaných polysacharidů spadají do oblasti tkáňového inženýrství, regenerativní medicíny nebo biomedicínských aplikací v podobě skafoldů, výplní, nebo nosičů léčiv.
Podle vynálezu se pod karbamátovými deriváty polysacharidů rozumějí takové deriváty, které mají ve své struktuře zabudovanou karbamátovou FCS a to přímo nebo s použitím vhodného linkeru odvozeného od diaminu, aminoalkoholu, dihydrazidu, amino-kyseliny, alkoxyaminu, případně linkeru s kombinací následujících funkčních skupin: -OH, -NH2, -O-NH2, -COOH, -CONHNH2, -NH-NH2, -SH.
Dále platí, že karbamátová FCS je odvozená od aromatického nebo heteroaromatického alkoholu, který vykazuje absorpci elektromagnetického záření v rozmezí 320 až 400 nm, s výhodou 330 až 370 nm.
Karbamátová FCS se fotolyzuje (fotochemicky štěpí) během ozařování elektromagnetickým světlem na aromatický alkohol, oxid uhličitý a sloučeninu s uvolněnou aminovou nebo hydrazidovou skupinou. Tato aminová nebo hydrazidová skupina reaguje s aldehydickou skupinou druhého (nesubstituovaného) polysacharidů za vzniku iminového nebo hydrazonového seskupení. První i druhý polysacharid (polysacharid 1 a polysacharid2) mohou být stejné nebo odlišné struktury typu hyaluronanu, chondroitin sulfátu nebo celulózy, případně jejich farmaceuticky přijatelných derivátů a/nebo solí. Mezi deriváty polysacharidů tedy dochází k síťování prostřednictvím kondenzační reakce. Fotolýza karbamátové FCS vyžaduje přítomnost vody a probíhá na základě a jedině po ozáření materiálu elektromagnetickým zářením. Dále platí, že fotolýza probíhá simultánně se síťovací reakcí a dá se uskutečnit ve fyziologických podmínkách nebo v přítomnosti jiných aditiv (organických, anorganických solí, nebo pufrů).
Vynález tedy představuje způsob uskutečnění síťovací reakce ve vodných roztocích polysacharidu, který je kontrolovaný fotochemickou cestou. Z důvodu fotochemické kontroly je nutná přítomnost karbamátové fotolabilní skupiny (FCS), která chrání aminoskupinu (-NH2) derivátu polysacharidů před předčasnou a nežádoucí reakcí s aldehydickou skupinou druhého polysacharidu, kteiý je přidán do reakční směsi. V případě, že by amino skupina byla nechráněna, docházelo by k nekontrolovatelné reakci bez jakékoliv možnosti ovlivnění jejího průběhu.
V případě přítomnosti chránící FCS skupiny reakce mezi aminoskupinou a aldehydickou skupinou probíhá ve vodné reakční směsi až tehdy, když se na reakční směs působí elektromagnetickým zářením, s výhodou v rozsahu UVA o vlnových délkách 320 až 400 nm. Toto umožňuje kontrolovat reakci z hlediska časového, např. spínačem zdroje záření, stíněním reakční směsi. S rostoucí dobou ozařování roste i procento zesítění, viz Obr. 1, Příklady 8 a 9. Z hlediska prostorové kontroly (řízení) reakce, např. použitím fotomasky, nebo světelným paprskem probíhá pouze v ozařovaných místech, viz Obr. 2.
-4CZ 306479 B6
Konkrétně se tedy vynález týká způsobu přípravy síťovaných polysacharidických materiálů podle obecného vzorce (I) polysacharidl-Rl-N=CH-polysacharid2 (I), kde polysacharidl a polysacharid2 jsou stejné nebo rozdílné polysacharidy a R1 je C|-C3f)alkylový zbytek, Ci-C30 alkylarylový zbytek nebo C1-C30 alkylheteroarylový zbytek, volitelně obsahující jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S. Způsob se uskuteční tak, že k vodnému roztoku polysacharidul, substituovaného v místě aminové skupiny fotolabilní skupinou, podle obecného vzorce II polysaccharid 1 -R-NH-CO-O-CH2-R2 (II), kde R1 je definován výše: R2 je aromatický systém, a kde stupeň substituce polysacharidul je v rozmezí 1 až 10 %, se přidá vodný roztok aldehydu polysacharidu2 obecného vzorce III polysacharid2-CH=O (III), kde stupeň substituce polysacharidu2 na aldehyd je v rozsahu 1 až 50 %. Na takto vytvořenou směs se působí elektromagnetickým zářením za současné deoxygenace směsi. Reakci lze vyjádřit obecným schématem 1:
polysacharidl-R‘ -NH-CO-O-CH2-R2 + polysacharid2-CH=O
UV, H2O v
poly sac hand 1 -R1-N=CH-polysacharid/ + R2-CHiOH + CO2 + H2O
Schéma 1
Schéma 1 ve skutečnosti zahrnuje dvě simultánně probíhající reakce, a to fotolýzu polysacharidul s navázanou FCS, a kondenzační/síťovací reakci aminu polysacharidul s aldehydem polysacharidu2:
polysacharidl-R‘-NH-CO-O-CH2-R2
I UV, H2O polysacharidl-R'-Nth + R2-CH2OH + CO2
Schéma 1 a - Fotolýza polysacharidl-R^Nlh + polysacharid2-CH=O polysacharidl-Rl-N=CH-polysacharid2 + H2O
Schéma 1b - Síťování
Ve vzorcích (1) a (II) je zvlášť uváděn dusík, resp. skupina NH, ačkoli je součástí skupiny R1. Stejně tak i skupina CH ve vzorci (I), resp. CH=O ve vzorci (III) je uvedena zvlášť, přestože je
-5CZ 306479 B6 součástí polysacharidu2. Odborník zajisté pochopí, že je tak učiněno pouze pro snazší pochopení a přehlednost reakce a reakčních substrátů.
Jak bylo uvedeno výše, stupeň substituce polysacharidu 1 je v rozsahu v rozmezí 1 až 10 %, s výhodou 3 až 10 %, a jeho molekulová hmotnost je 10 až 400 kDa, s výhodou 20 až 300 kDa, výhodněji 20 až 100 kDa. Stupeň substituce polysacharidu2 na aldehyd je v rozsahu 1 až 50%, s výhodou 3 až 25 % a jeho molekulová hmotnost je 10 až 800 kDa, s výhodou 50 až 250 kDa. Výhodné polysacharidy zahrnují například hyaluronan, chondroitinsulfát, celulózu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty a/nebo soli.
S výhodou je R1 vybrán ze skupiny zahrnující dihydrazidadipát a hexamethylendiamin a R2je s výhodou kondenzovaný aromatický systém, výhodněji vybraný ze skupiny zahrnující pyren, antracen, fenantren, perylen, antrachinon, kumarin a jejich substituční deriváty, které mohou ve své struktuře libovolně obsahovat atomy C, H, O, S, N a vykazují absorpci elektromagnetického záření, nej výhodněji je R2 pyren.
Hmotnostní poměr polysacharidu 1 k polysacharidu2 je s výhodou v rozsahu 1:2 až 2:1. Vodné roztoky polysacharidů 1 a 2 dále mohou obsahovat ve vodě rozpustné pomocné látky vybrané ze skupiny obsahující anorganické soli, nebo pufry, s výhodou fosfátový pufr, přičemž pH roztoku je v rozsahu 6,5 až 7,5, s výhodou 7,0.
Ve způsobu podle vynálezu se na směs působí elektromagnetickým zářením po dobu 0,25 až 2 hodiny, s výhodou 0,5 až 1 hodinu, při teplotě 10 až 50 °C s výhodou 20 až 35 °C, přičemž použité elektromagnetické záření má vlnovou délku v rozsahu 320 až 400 nm, s výhodou 330 až 370 nm. Jak bylo uvedeno výše, výhodou vynálezu je to, že reakce může být časově řízena pomocí spínače zdroje elektromagnetického záření nebo pomocí pulzujícího zdroje elektromagnetického záření nebo pomocí stínění reakce. Dále vynález umožňuje i prostorové řízení reakce použitím fotomasky, fokusovaného elektromagnetického záření nebo paprskem elektromagnetického záření.
Materiál vyrobený způsobem podle vynálezu lze použít v oblasti tkáňového inženýrství nebo regenerativní medicíny v podobě skafoldů, výplní, nebo v oblasti biomedicíny v podobě nosičů léčiv na bázi světlo citlivých materiálů s řízeným uvolňováním biologicky aktivní látky.
Objasnění výkresu
Obr. 1 představuje použití upside-down metody prokázání gelace v reakční směsi, (a) Roztok dvousložkové reakční směsi (Pmoc-DHA-HA a HA-aldehyd) před fotolýzou. (b) Hydrogel síťovaného produktu (HA-DHA-HA) po fotolýze. (c) Hydrogel síťovaného produktu (HA-DHAHA) po 1 h v PBS (pH = 7,4, c = 0,9 %, w/v).
Obr. 2 ilustruje prostorovou kontrolu nad průběhem síťovací reakce (Pmoc-DHA-HA a HAaldehyd) s použitím fotomasky ve tvaru půlkruhu na 50 % povrchu reakční směsi, (a) reakční směs po fotolýze, (b) reakční směs po 15 min v PBS (pH = 7,4, c = 0,9 %, hmotn./obj.) a odlití roztoku PBS, (c) reakční směs po 15 min v PBS (pH = 7,4, c = 0,9 %, hmotn./obj.) a přídavku nového podílu PBS.
Obr. 3 ukazuje mikroskopické fotografie lyofilizovaných vzorků, (a): povrch hydrogelů (lOOx), (b) příčný řez hydrogelů (lOOx), (c) příčný řez hydrogelů po 1 h v PBS (pH = 7,4, 0,9% hmotn./obj.).
-6CZ 306479 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Zde používaný výraz ekvivalent (ekv.) se vztahuje na disacharid kyseliny hyaluronové, na disacharid chondroitin sulfátu nebo monosacharid sodiumkarboxymethylcelulózy, není-li uvedeno jinak. Procenta se uvádějí jako hmotnostní procenta, pokud není uvedeno jinak.
Molekulová hmotnost výchozí kyseliny hyaluronové (zdroj: Contipro Pharma spol. s r.o., Dolní Dobrouč, ČR) je hmotnostně střední v rozsahu 104 až 106 g.mof1 a byla stanovena metodou SEC-MALLS.
Molekulová hmotnost výchozího chondroitin sulfátu (zdroj: Sigma-Aldrich s.r.o., Praha, ČR) je hmotnostně střední v rozsahu 4.104 až 5.104 g.mor1 a byla stanovena metodou SEC-MALLS. Poměr chondroitin-4-sulfátu (C4S) a chondroitin-6-suIfátu (C6S) byl 2:3. Materiál byl izolovaný ze živočišného materiálu.
Molekulová hmotnost výchozí sodiumkarboxymethylcelulózy (zdroj: Sigma-Aldrich s.r.o., Praha, ČR) je hmotnostně střední v rozsahu 22.104 až 25.104 g.mor1 a byla stanovena metodou SEC-MALLS. Stupeň alkylace karboxymethylovou skupinou byl 70 %.
Stupeň substituce nebo modifikace ve struktuře glykosaminoglykánu byl stanovený podle následujícího výpočtu:
DS = stupeň substituce = 100 % * (molámí množství navázaného substituentu nebo modifikovaného disacharidu) / (molámí množství všech disacharidů)
Stupeň substituce nebo modifikace ve struktuře sodiumkarboxymethylcelulózy byl stanovený podle následujícího výpočtu:
DS = stupeň substituce = 100 % * (molámí množství navázaného substituentu nebo modifikovaného monosacharidu) / (molámí množství všech monosacharidů)
FCS = fotolabilní chránící skupina
DHA = dihydrazidadipát
HMD= 1,6-hexamethylendiamin
Pmoc = pyren-1 -ylmethoxykarbonyl
UVA = blízké ultrafialové záření v rozsahu vlnových délek 320 až 400 nm, emitováno pomocí dlouhovlnného ultrafialového zdroje Black-Ray mercury spot lamp, model B-100A (UVP) s deklarovanou Xmax = 365 nm.
Povrchová morfologie lyofilizováných gelů byla zkoumána skenovacím elektronovým mikroskopem Zeiss Ultra Plus.
Deacetylovaná kyselina hyaluronové byla připravena deacetylací hydrazinem podle Buffa R., a kol. VCZ3045I2.
Oxidace polysacharidů byla provedena podle Buffa R.. et al.: WO2011069474 a WO2011069475.
Příklad 1 Příprava Pmoc-dihydrazidadipáthyaluronanu (Pmoc-DHA-HA)
Aldehyd HA (100 mg, 0,265 mmol, DS = 43 %, Mw = 1,35 xlO5 g/mol) byl rozpuštěn v 5 ml destilované vody (roztok I). Pmoc-DHA (54 mg, 0,126 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml DMSO (roz
-7 CZ 306479 B6 tok II). Oba roztoky byly smíchány a nechaly se reagovat 24 h při laboratorní teplotě. V druhém kroku byl přidán PicBH3 (81 mg, 0,754 mmol). Reakění směs byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Produkt byl izolován srážením s IPA.
DS = 10 %, Mw = 0,34 x 105 g/mol, izolovaný výtěžek 85 % 'HNMR (D2O) δ 1,60 (bs, 4H); 2,21 (bs, 2H); 2,25 (bs, 2H); 2,98 (bs, 1H, polymerN6a); 3,26 (bs, 1H, polymer-N6b); 5,89 (s, 2H,-CH?-pyr); 7,98 8,41 (m, 9Hat) ppm
H-H-COSY (D2O) krospík δ 1,60 - 2,21; 1,60 - 2,25; 2,98 - 3,26 ppm
HSQC (D2O) krospík δ 1,60 ('H) - 24,6 (13C); 2,21 ('H) - 33,0 (l3C); 2,25 ('H) - 33,1 (l3C); 2,98 ('H) - 50,0 (13C); 3,26 ('H) - 50,0 (13C); 5,89 ('H) - 64,3 (13C); 7,98 ('H) - 124,2 (l3C); 8,05 ('H) - 125,3 (i3C); 8,30 ('H) 129,6 (13C): 8,41 (’H) - 131,2 (13C)ppm
DOSY NMR (D2O) log D (1,60 ppm, 2x-CH2-linker) ~ -10,70 m2/s log D (2,03 ppm, Me-CO-NH-polymer) ~ -10,70 m2/s log D (2,21 ppm, -CH2-CONHNlb) ~ -10,70 m2/s log D (2,25 ppm, -CIT-CONHNH-polymer) —10,70 m2/s log D (2,98 ppm, polymer-N6a) —10,70 m2/s log D (3,26 ppm, polymer-N6b) —10,70 m2/s log D (5,89 ppm, -CH2-pyr) —10,70 m2/s log D (7,98 - 8,41 ppm, -CH2-pyr) ~-10,70 m2/s log D (4,72 ppm, H2O) ~ -8,6 m2/s
UV/Vis (0,01 %. H2O) λπ,3χΐ,2 = 350,329 nm
Příklad 2 Příprava Pmoc-hexamethylendiaminhyaluronanu (Pmoc-HMD-HA)
Aldehyd HA (100 mg, 0,265 mmol, DS = 10 %, Mw = 1,92 xlO5 g/mol) byl rozpuštěn v 5 ml destilované vody (roztok I). Pmoc-HMD (19 mg, 0,05 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml DMSO (roztok II). Oba roztoky byly smíchány a nechaly se reagovat 24 h při laboratorní teplotě. V druhém kroku byl přidán PicBH3 (81 mg, 0,754 mmol). Reakění směs byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Produkt byl izolován srážením s IPA.
DS = 7 %, Mw = 1,92 x 105 g/mol, izolovaný výtěžek 71 %.
-8CZ 306479 B6
'HNMR (D2O) δ l,34(bs,4H); 1,45 (bs,2H); 1,66 (bs; 2H; 2H); 3,05 (bs; 2H; -CH2NHCO-pyr); 3,15 (bs: 2H; -CH2-NH-polymer); 3,26 (bs; 1H; polymer-Nóa); 3,48 (bs; 1H; polymer-N6b); 5,83 (bs, 2H, -CH2pyr), 8,00 - 8,45 (m, 9HAr) ppm
H-H COSY (D2O) krospík δ 1,34- 1,45; 1,34- 1,66; 1,66-3,05; 1,45 -3,15: 3,26-3,48 ppm
HSQC (D2O) krospík δ 1,34 ('H) - 26,3 (13C): 1,45 (’H) - 28,7 (13C); 1,66 ('H) - 26,1 (,3C); 3,05 (’H) - 48,2 (l3C); 3,15 ('H) - 41,3 (l3C); 3,26 (’H) - 48,5 (l3C); 3,48 ('H) - 48,5 (l3C); 5,83 (‘H) - 64,3 (13C); 8,00 ('H) 124,2 (13C); 8,09 (*Η) - 125,7 (13C); 8,26 (’H) - 130,1 (l3C); 8,45 ('H)-131,7 (13C) ppm
DOSY NMR (D2O) log D (1,34 ppm, 2x-CH2-linker) ~ -10,60 m2/s log D (1,45 ppm, -CH2-linker) —10,60 m2/s log D (1,66 ppm, -CH2-linker) —10,60 m2/s log D (2,03 ppm, Me-CO-NH-polymer) —10,60 m2/s log D (3,05 ppm, -CH2-NHCO~) ~ -10,60 m2/s log D (3,15 ppm, -CH2-NH-polymer) ~ -10,60m2/s log D (3,26 ppm, polymer-N6a) —10,60 m2/s log D (3,48 ppm, polymer-N6b) —10,60 m2/s log D (5,83 ppm, -CH2-pyr) —10,60 m2/s log D (8,00 - 8,45 ppm, HAr) —10,60 m2/s log D (4,72 ppm, H2O) ~ -8,6 m2/s
UV/Vis (0,01 %, H2O) Kmaxij2 = 348, 330 nm
Příklad 3 Příprava Pmoc-dihydrazidadipát chondroitin sulfátu (Pmoc-DHA-CS)
Aldehyd CS (50 mg, 0,10 mmol, DS = 14 %, Mw - 3,0^4,0 xlO5 g/mol) byl rozpuštěn ve 2,5 ml destilované vody (roztok I). Pmoc-DHA (8,7 mg, 0,02 mmol, 0,2 ekv.) byl rozpuštěn ve 2,5 ml DMSO (roztok II). Oba roztoky byly smíchány a nechaly se reagovat 24 h při laboratorní teplotě. V druhém kroku byl přidán PicBH3 (32 mg, 0,30 mmol, 3 ekv.). Reakění směs byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Produkt byl izolován srážením s IPA.
DS = 5-6 %, Mw = 3,0 4,0 xlO5 g/mol, izolovaný výtěžek 84 % 'HNMR (D2O) δ 1,66 (bs, 4H); 2,25-2,32 (m, 4H); 3,00 (bs, 1H, polymer-N6a); 3,25 (bs, 1H, polymer-Nób); 5,89 (bs, 2H, -CH2-pyr); 8,15 - 8,38 (m, 9HAr) ppm
H-H COSY (D2O) krospík
HSQC (D2O) krospík δ 1,66 - 2,25; 1,66 - 2,32; 3,00 - 3,25 ppm δ 1,66 (’H) - 25,0 (l3C); 2,25 ('H) - 31,2 (13C); 2,32 (]H) - 32,8 (,3C); 3,00 (’H) - 50,6 (l3C); 3,25 (Ή) - 50,6 (13C); 5,89 (*H) - 64,6 (l3C): 8,16 ('H) - 124,8 (13C); 8,38 (’H) - 125,6 (13C); 8,30 ('H) 129,6 (13C) ppm
-9CZ 306479 B6
DOSY NMR (D2O)
UV/vis (0,01 %H2O) log D (1,66 ppm, 2x-CH2-linker) —10,50 m2/s log D (2,04 ppm, Me-CO-NH-polymer) —10,50 m2/s log D (2,25-2,32 ppm, -CH2-CONHNH2-CH2-CONHNH-polymer) —10,50 m2/s log D (3,00 ppm, polymer-N6a) —10,50 m2/s log D (3,25 ppm, polymer-N6b) —10,50 m2/s log D (5,89 ppm, -CH2-pyr) ~ -10,50 m2/s log D (8,15 - 8,38 ppm, -CH2-pyr) ~ -10,50 m2/s log D (4,72 ppm, H2O) ~ -8,6 m2/s ^maxi,2 = 343,328 nm
Příklad 4 Příprava Pmoc-dihydrazidadipát sodiumkarboxymethylcelulózy (Pmoc-DHACMCNa)
Aldehyd CMCNa (100 mg, 0,45 mmol, DS = 4-5 %, Mw = 8,2 xlO5 g/mol) byl rozpuštěn v 5 ml destilované vody (roztok I). Pmoc-DHA (19,4 mg, 0,045 mmol, 0,1 ekv.) byl rozpuštěn v 5 ml DMSO (roztok II). Oba roztoky byly smíchány a nechaly se reagovat 24 h při laboratorní teplotě. V druhém kroku byl přidán PicBH3 (144 mg, 1,345 mmol, 3 ekv.). Reakční směs byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Produkt byl izolován srážením s IPA.
DS = 2 %, Mw = 0,80 x 105 g/mol, izolovaný výtěžek 88 % 'HNMR(D2O) δ 1,60-1,65 (bs, 4H); 2,22 (bs, 2H); 2,38 (bs, 2H); 3,00 (bs, 1H, polymer-H6a); 3,37 (bs, 1H, poiymer-HĎb); 5,84-5,87 (bs, 2H, -CH2-pyr); 8,05 - 8,33 (m, 9HAr) ppm
H-H COSY (D2O) krospík δ 1,60 - 2,22; 1,65-2,38; 3,00 - 3,37 ppm
HSQC (D2O) krospík δ 1,60-1,65 (]H) - 25,3 (13C); 2,22 (Ή) - 33,6 (l3C); 2,38 (’H) 32,7 (13C); 3,00 ('H)- 50,1 (,3C); 3,37 ('H) - 51,3 (l3C): 5,84-5,87 ('H) - 64,2 (l3C); 8,05 ('») - 123,5 (l3C); 8,30 (’Η) - 125,1 (,3C); 8,33 (’H)- 129,4 (l3C) ppm
DOSY NMR (D2O) log D (1,60-1,65 ppm, 2x-CH2-linker) ~ -10,60 m2/s log D (2,22-2,38 ppm, -CH2-CONHNH?-CH2-CONHNH-polymer) —10,60 m2/s log D (3,00 ppm, polymer-N6a) —10,60 m2/s log D (3,37 ppm, polymer-N6b) ~-10,60 m2/s log D (4,55—4,61 ppm, HlaHl'-poIymer) —10,60 m2/s log D (5,84-5,87 ppm, -CH2-pyr) ~ -10,60 m2/s log D (8,05 - 8,33 ppm, -CH7-pyr) —10,60 m2/s log D (4,72 ppm, H2O) —8,6 m2/s
FT-IR (KBr) C=O st 1750-1680 cm1 (karbamát)
-10CZ 306479 B6
UV/vis (0,01 %, H2O)
N-CO-O st as 1270-1210 cm 1 (karbamát) st sy 1050-850 cm 1 (karbamát)
Xmaxi,2= 344,329 nm
Příklad 5 Příprava Pmoc-HMD-HA
Pmoc-1-//-Í midazo I karboxylát (326 mg, 1 mmol) rozpuštěný ve 20 ml THF se přidal k20 ml vodného roztoku HMD-HA (200 mg, 0,5 mmol, DS = 36 %) a reakční směs se míchala 24 h při laboratorní teplotě. Produkt (DS = 8 %, Y = 40 %) se izoloval srážením s IPA.
Strukturní analýza produktu je uvedena v příkladu 2.
Příklad 6 Příprava Pmoc-DHA-HA
Pmoc-l-//-imidazol karboxylát (326 mg, 1 mmol) rozpuštěný ve 20 ml THF se přidal k 20 ml vodného roztoku DHA-HA (200 mg, 0,5 mmol, DS = 25 %) a reakční směs se míchala 24 h při laboratorní teplotě. Produkt (DS = 6 %, Y = 45 %) se izoloval srážením s IPA.
o.
NaOOC °HO^O HO—
OH o
NH
CH3CO -1 n
Strukturní analýza produktu je uvedena v příkladu 1.
Příklad 7 Příprava Pmoc-deacetylovaného hyaluronanu (Pmoc-DEA-HA)
Pmoc-l-//-imidazol karboxylát (326 mg, 1 mmol) rozpuštěný ve 20 ml THF se přidal k20 ml vodného roztoku DEA-HA (200 mg, 0,5 mmol, DS = 32 %, Mw = 0,37 xlO5 g/mol) a reakční směs se míchala 24 h při 40 °C. Produkt se izoloval srážením s IPA.
- 11 CZ 306479 B6
DS = 7 %, izolovaný výtěžek 35 %
*H NMR (D2O) δ 3,70 (bs, 1H, N2); 5,86 (bs, 2H, -CH2-pyr); 8,10 - 8,35 (m, 9H, pyr) ppm
HSQC (D2O) krospík δ 3,70 (’H)- 56,3 (l3C); 5,86 ('H)- 63,90 (l3C); 8,10 (’H) - 124,0 (,3C); 8,20 ('H) - 125,4 (13C); 8,30 (!H) - 129,0 (°C); 8,35 (]H) 131,8 (l3C)ppm
UV/Vis (0,01 %, H2O) žmaxi,2= 348, 329 nm
Příklad 8 Fotolýza Pmoc-DHA-HA v přítomnosti aldehydu HA a zesítění
Postup 1: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil ve 2 ml D2O v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 11 %, Mw = 0,66 xlO5 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7, za současného míchání, přičemž se v 15 minutových intervalech odebraly vzorky na 'H NMR analýzu. Nárůst stupně zesítění (δ = 7,49 ppm, HA-CH=NHA) byl pro jednotlivé časové intervaly (15/30/45/60 min) zaznamenán na úrovni (18/31/66/85 %).
Příklad 9 Fotolýza Pmoc-DHA-HA v přítomnosti α,β-nenasyceného aldehydu HA a zesítění
Postup 1: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 xlO5 g/mol) se rozpustil ve 2 ml D2O v křemenné baňce. Přidal se a, β-nenasycený aldehyd HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 5 %, Mw = 0,68 xlO5 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA pod N2, při 25 °C, pH = 7, za současného míchání, přičemž se v 15 minutových intervalech odebíraly vzorky na 'H NMR analýzu. Nárůst stupně zesítění (δ = 7,58 ppm (H6) a 5,60 ppm (H4), HA-CH=N-HA) byl pro jednotlivé časové intervaly (15/30/45/60 min) zaznamenán na úrovni (20/32/48/75 %).
Příklad 10 Fotolýza Pmoc-DHA-HA v přítomnosti nasyceného aldehydu HA a zesítění
Postup 1: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil ve 2 ml D2O v křemenné bance. Přidal se aldehyd HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 11 %, Mw = 0,66 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7, za současného míchání, přičemž se v 15 minutových intervalech odebraly vzorky na *H NMR analýzu. Po 60 min UV expozici došlo k 85% tvorbě hydrazonu (δ = 7,49 ppm, HA-CH=N-HA).
Postup 2: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil ve 2 ml D2O v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (10 mg, 0,025 mmol, DS =45 %, Mw = 0,35 x 103 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7, za současného míchání, přičemž se v 15 minutových intervalech odebraly vzorky na 'H NMR analýzu. Po 60 min UV expozici došlo k 95% tvorbě hydrazonu (δ = 7,49 ppm, HA-CH=N-HA).
Postup 3: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustila ve 2 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (10 mg, 0,025 mmol, DS =11 %, Mw = 5,10 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 37 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 1 h UVA expozici došlo k nárůstu viskozity roztoku.
Postup 4: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustila ve 2 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (10 mg, 0,025 mmol. DS = 11 %, Mw = 5,10 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 50 °C, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 1 h UVA expozici došlo k nárůstu viskozity roztoku.
Postup 5: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil v 3 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (20 mg, 0,050 mmol, DS = 11 %, Mw = 5,10 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 1 h UVA expozici došlo k tvorbě gelu.
Postup 6: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil v 3 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (20 mg, 0,050 mmol, DS = 11 %, Mw = 5,10 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 0,25 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 6,5 za současného míchání. Po 0,25 h UVA expozici došlo k nárůstu viskozity roztoku.
Postup 7: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil v 3 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (20 mg, 0,050 mmol, DS = 11 %, Mw = 5,10 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 2 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7,5 za současného míchání. Po 2 h UVA expozici došlo k tvorbě gelu.
DS = 3 %, hydrazonová skupina 'HNMR (D2O)
HSQC (D2O) krospík
DOSY NMR (D2O) δ 7,49 (bs, lH,-N=CH-)ppm δ 7,49 (’H) - 146,6 (13C) ppm log D (2,04 ppm, Ac-NH-polymer) ~ — 11,5 m2/s log D (7,49 ppm, -N=CH-) —11,5 m2/s _
log D (4,75 ppm, H2O) ~ -8,6 m2/s
Příklad 11 Fotolýza Pmoc-DHA-HA v přítomnosti α,β-nenasyceného aldehydu HA a zesítění
Postup 1: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil ve 2 ml D2O v křemenné baňce. Přidal se α,β-nenasycený aldehyd HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 5 %, Mw = 0,68 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA pod N2, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání, přičemž se v 15 minutových intervalech odebíraly vzorky na 'H NMR analýzu. Po 60 min UVA expozici došlo k 75% tvorbě hydrazonu (δ = 7,58 ppm (H6) a 5,60 ppm (H4), HA-CH=N-HA).
Postup 2: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol. DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil ve 2 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se α,β-nenasycený aldehyd HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 4 %, Mw = 2,05 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 1 h expozici došlo k nárůstu viskozity roztoku.
Postup 3: Pmoc-DHA-HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil ve 3 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se α,β-nenasycený aldehyd HA (20 mg, 0,05 mmol, DS = 4 %, Mw = 2,05 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 1 h UVA expozici došlo k nárůstu viskozity roztoku.
Postup 4: Pmoc-DHA-HA (20 mg, 0,05 mmol, DS = 10 %, Mw = 2,64 x 105 g/mol) se rozpustil ve 3 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se α,β-nenasycený aldehyd HA (10 mg, 0,025 mmol, DS = 4 %, Mw = 2,05 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 1 h UVA expozici došlo k nárůstu viskozity roztoku.
-14CZ 306479 B6 'H NMR (D2O)
HSQC (D2O) krospik
DOSY NMR (D2O) δ 7,58 (bs, 1H, -N=CH-); 5,60 (bs, 1H, -CH=C-) ppm δ 7,58 ('H) - 147,3 (13C); 5,60 (’H) - 110,30 (13C) ppm log D (2,04 ppm, Ac-NH-polymer) ~ -11,2 m2/s log D (5,60 ppm, -CH=C-) —11,2 m2/s log D (7,58 ppm, -N=CH-) —11,2 m2/s log D (4,75 ppm, H20) ~ -8,6 m2/s
Příklad 12 Fotolýza Pmoc-DHA-CS v přítomnosti nasyceného aldehydu HA a zesítění
Postup 1: Pmoc-DHA-CS (10 mg, 0,020 mmol, DS = 5 %, Mw = 0,20-0,40 x 105 g/mol) se rozpustil v 1 ml D2O v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (8 mg, 0,020 mmol, DS = 33 %, Mw= 0,40 x 103 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7, za současného míchání. Po 60 min UVA expozici došlo ke 100% tvorbě hydrazonu (δ = 7,60 ppm, HA-CH=N-DHA-CS).
Postup 2: Pmoc-DHA-CS (10 mg, 0,020 mmol, DS = 5 %, Mw = 0,20-0,40 x 105 g/mol) se rozpustil v 1 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (8 mg, 0,025 mmol, DS = 33 %, Mw = 0,40 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 1 h UVA expozici došlo k 70% tvorbě hydrazonu.
DS = 5 %, hydrazonová skupina 'HNMR (D2O)
HSQC (D2O) krospík
DOSY NMR (D2O) δ 7,60 (bs, 1H, -N=CH-) ppm δ 7,60 (*H) - 145,0 (l3C) ppm log D (2,04 ppm, Ac-NH-polymer) ~ -11,2 m2/s log D (7,60 ppm, -N=CH-) ~ -11,2 m2/s log D (4,75 ppm, H2O) —8,6 m2/s
- 15 CZ 306479 B6
Příklad 13 Fotolýza Pmoc-DHA-CMCNa v přítomnosti nasyceného aldehydu HA a zesítění
Postup 1: Pmoc-DHA-CMCNa (10 mg, 0,038 mmol, DS = 3-4 %, Mw = 0,60-0,80 x 105 g/mol) se rozpustila v 1 mL D2O v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (15 mg, 0,038 mmol, DS = 33 %, Mw = 0,40 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7. Po 60 min UVA expozici došlo ke 100% tvorbě hydrazonu (δ = 7,55 a 7,60 ppm, HA-CH=N-DHA-CMC).
Postup 2: Pmoc-DHA-CMCNa (10 mg, 0,038 mmol, DS = 3-4 %, Mw = 0,60-0,80 x 105 g/mol) se rozpustila v 1 mL PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se aldehyd HA (15 mg, 0,038 mmol, DS = 33 %, Mw = 0,40 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 1 h UVA expozici došlo k 90% tvorbě hydrazonu.
DS = 4 %, hydrazonová skupina ’HNMR (D2O)
HSQC (D2O) krospík
DOSY NMR (D2O) δ 7,55 a 7,60 (bs, 1H, -N=CH-) ppm δ 7,55 ('H) - 148,2 (l3C); 7,60 ('H) - 148,2 (l3C); ppm log D (2,04 ppm, Ac-NH-HA) —11,4 m2/s log D (4,55 - 4,60 ppm, HlaHl' -CMCNa) ~-11,4 m2/s log D (7,55 a 7,60 ppm, -N=CH-) ~ -11,4 m2/s log D (4,75 ppm, H2O) —8,6 m2/s
Příklad 14 Fotolýza Pmoc-DHA-CS v přítomnosti nasyceného aldehydu CS a zesítění
Pmoc-DHA-CS (10 mg, 0,020 mmol, DS = 5 %, Mw = 0,20-0,40 x 105 g/mol) se rozpustil v 1 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se aldehyd CS (10 mg, 0,02 mmol, DS = 5 %). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 60 min UVA expozici došlo k nárůstu viskozity.
- 16 CZ 306479 B6
'H NMR (D2O) δ 7,55-7,60 (bs, 1H, -N=CH-) ppm
Příklad 15 Fotolýza Pmoc-DHA-CMCNa v přítomnosti aldehydu CMCNa a zesítění
Pmoc-DHA-CMCNa (10 mg, 0,038 mmol, DS = 3-4 %, Mw = 0,60-0,80 x 105 g/mol) se rozpustila v 1 ml PBS (c = 0,9 %, pH = 7,4) v křemenné baňce. Přidal se aldehyd CMCNa (9 mg, 10 0,038 mmol, DS = 3—4 %. Mw = 0,6 x 105 g/mol). Vzorek se deoxygenoval proudem dusíku a ozařoval po dobu 1 h v UVA, pod N2, při 25 °C, pH = 7 za současného míchání. Po 60 min UVA expozici došlo k nárůstu viskozity.
'H NMR (D2O) δ 7,55-7,60 (bs, 1H, -N=CH-) ppm

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy síťovaných polysacharidických materiálů podle obecného vzorce I polysacharid 1 -R'-N=CH-polysacharid2 (1), kde polysacharidl a pólysacharid2 jsou stejné nebo rozdílné polysacharidy, vybrané ze skupiny zahrnující hyaluronan, chondroitinsulfát, celulózu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a R1 je vybrán ze skupiny zahrnující dihydrazidadipát a hexamethylendiamin, vyznačující se tím, že k vodnému roztoku polysacharidů!, substituovaného v místě aminové skupiny fotolabilní skupinou, podle obecného vzorce II polysacharid 1-R'-NH-CO-O-CH2-R2 (II), kde R1 je definován výše; R2 je vybrán ze skupiny zahrnující pyren, antracen, fenantren, perylen, antrachinon, kumarin a jejich substituční deriváty, které můžou ve své struktuře libovolně obsahovat atomy C, H, O, S, N a vykazují absorpci elektromagnetického záření, a kde stupeň substituce pólysacharidul je v rozmezí 1 až 10 %, se přidá vodný roztok aldehydu polysacharidu2 obecného vzorce III polysacharid2-CH=O (111), kde stupeň substituce polysacharidu2 na aldehyd jev rozsahu 1 až 50 %, a na takto vytvořenou směs se působí elektromagnetickým zářením za současné deoxygenace směsi.
  2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že stupeň substituce polysacharidul je v rozsahu 3 až 10 % a jeho molekulová hmotnost je 10 až 400 kDa, s výhodou 20 až 300 kDa, výhodněji 20 až 100 kDa.
  3. 3. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že stupeň substituce polysacharidu2 je v rozsahu 3 až 25 % a jeho molekulová hmotnost je 10 až 800 kDa, s výhodou 50 až 250 kDa.
  4. 4. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr polysacharidů! k polysacharidu2 je v rozsahu 1:2 až 2:1.
  5. 5. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se na směs působí elektromagnetickým zářením po dobu 0,25 až 2 hodiny, s výhodou 0,5 až 1 hodinu, při teplotě 10 až 50 °C s výhodou 20 až 35 °C.
  6. 6. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že vodné roztoky polysacharidů 1 a 2 dále obsahují ve vodě rozpustné pomocné látky vybrané ze skupiny obsahující anorganické soli, nebo pufry, s výhodou fosfátový pufr, přičemž pH roztoku je v rozsahu 6,5 až 7,5, s výhodou 7,0.
  7. 7. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije elektromagnetické záření o vlnové délce 320 až 400 nm, s výhodou 330 až 370 nm.
    - 18 CZ 306479 B6
  8. 8. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že reakce je časově řízena pomocí spínače zdroje elektromagnetického záření nebo pomocí pulzujícího zdroje elektromagnetického záření nebo pomocí stínění reakce.
  9. 9. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že reakce je prostorově řízena použitím fotomasky, fokusovaného elektromagnetického záření nebo paprskem elektromagnetického záření.
CZ2015-398A 2015-06-15 2015-06-15 Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin CZ2015398A3 (cs)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-398A CZ2015398A3 (cs) 2015-06-15 2015-06-15 Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin
BR112017026859-0A BR112017026859B1 (pt) 2015-06-15 2016-06-14 método de preparação de materiais polissacarídeos reticulados
PCT/CZ2016/000065 WO2016202314A1 (en) 2015-06-15 2016-06-14 Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups
JP2017564832A JP6812369B2 (ja) 2015-06-15 2016-06-14 光除去可能な保護基を使用する多糖類の架橋方法
KR1020187001144A KR20180019658A (ko) 2015-06-15 2016-06-14 광제거성 보호기를 이용한 다당류의 가교 방법
EP16742152.8A EP3307790B1 (en) 2015-06-15 2016-06-14 Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups
ES16742152T ES2907987T3 (es) 2015-06-15 2016-06-14 Método de reticulación de polisacáridos utilizando grupos protectores fotoremovibles
US15/736,113 US10759878B2 (en) 2015-06-15 2016-06-14 Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups
RU2017146010A RU2713295C2 (ru) 2015-06-15 2016-06-14 Способ сшивания полисахаридов при помощи фотоудаляемых защитных групп

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-398A CZ2015398A3 (cs) 2015-06-15 2015-06-15 Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ306479B6 true CZ306479B6 (cs) 2017-02-08
CZ2015398A3 CZ2015398A3 (cs) 2017-02-08

Family

ID=56549989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-398A CZ2015398A3 (cs) 2015-06-15 2015-06-15 Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10759878B2 (cs)
EP (1) EP3307790B1 (cs)
JP (1) JP6812369B2 (cs)
KR (1) KR20180019658A (cs)
BR (1) BR112017026859B1 (cs)
CZ (1) CZ2015398A3 (cs)
ES (1) ES2907987T3 (cs)
RU (1) RU2713295C2 (cs)
WO (1) WO2016202314A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111560085B (zh) * 2019-10-29 2020-12-18 皖西学院 壳聚糖荧光探针、制备方法及其应用
CN112778437B (zh) * 2020-12-31 2022-07-15 北京科华微电子材料有限公司 一种天然多糖改性树脂及其制备方法和应用、光刻胶
CN116082534A (zh) * 2022-12-26 2023-05-09 临沂大学 一种海藻酸衍生物、海藻酸衍生物铵盐/石墨烯复合材料及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060178339A1 (en) * 2003-02-21 2006-08-10 Terumo Kabushiki Kaisha Crosslinkable polysaccharide derivative, process for producing the same, crosslinkable polysaccharide composition, and medical treatment material
CZ304267B6 (cs) * 2012-11-27 2014-02-05 Contipro Biotech S.R.O. Fotoreaktivní derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, 3D síťovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
CZ304512B6 (cs) * 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití

Family Cites Families (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075527A (en) 1960-06-02 1963-01-29 Chemway Corp Sterile medicated strips
US3720662A (en) 1971-09-13 1973-03-13 Nat Starch Chem Corp Preparation of starch esters
US3728223A (en) 1971-10-08 1973-04-17 Amano Pharma Co Ltd Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces
GB1527592A (en) 1974-08-05 1978-10-04 Ici Ltd Wound dressing
CH628088A5 (en) 1975-09-17 1982-02-15 Dresden Arzneimittel Process for obtaining streptococcal metabolic products
US4205025A (en) 1975-12-22 1980-05-27 Champion International Corporation Synthetic polymeric fibrids, fibrid products and process for their production
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4716224A (en) 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4713448A (en) 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
GB8519416D0 (en) 1985-08-01 1985-09-04 Unilever Plc Oligosaccharides
JPS62104579A (ja) 1985-10-30 1987-05-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒアルロニダ−ゼの製造法
JPH0751064B2 (ja) 1986-08-13 1995-06-05 生化学工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｓｄ−６７８およびその製造法
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
JPH0214019A (ja) 1988-06-30 1990-01-18 Tonen Corp 繊維状成形物及びその製造方法
JPH0755961B2 (ja) 1989-04-18 1995-06-14 工業技術院長 新規なヒアルロン酸誘導体及びその製造方法
US5522879A (en) 1991-11-12 1996-06-04 Ethicon, Inc. Piezoelectric biomedical device
US5824335A (en) 1991-12-18 1998-10-20 Dorigatti; Franco Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives
IT1254704B (it) 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
JP2855307B2 (ja) 1992-02-05 1999-02-10 生化学工業株式会社 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法
FR2689131B1 (fr) 1992-03-30 1994-05-20 Oreal Procede de preparation de monoesters majoritairement en position 6' du d-maltose et leur utilisation dans les domaines cosmetique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire.
JPH0625306A (ja) 1992-04-21 1994-02-01 Shiseido Co Ltd 溶媒不溶化ヒアルロン酸及びその製造方法
IT1263316B (it) 1993-02-12 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico
US5616568A (en) 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
JP3662253B2 (ja) 1994-03-14 2005-06-22 生化学工業株式会社 眼部装着材
US5455349A (en) 1994-05-13 1995-10-03 Polaroid Corporation Vinylbenzyl thymine monomers
AU687093B2 (en) 1994-09-27 1998-02-19 Nycomed Imaging As Contrast agent
US6025444A (en) 1994-11-17 2000-02-15 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Cinnamic acid derivative
JP3308742B2 (ja) 1994-11-17 2002-07-29 生化学工業株式会社 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法
US5690961A (en) 1994-12-22 1997-11-25 Hercules Incorporated Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses
US6011149A (en) 1995-03-07 2000-01-04 Novartis Ag Photochemically cross-linked polysaccharide derivatives as supports for the chromatographic separation of enantiomers
IT1281877B1 (it) 1995-05-10 1998-03-03 Fidia Advanced Biopolymers Srl Sali di metalli pesanti di succinil derivati dell'acido ialuronico e loro impiego come potenziali agenti terapeutici
IT1281886B1 (it) 1995-05-22 1998-03-03 Fidia Advanced Biopolymers Srl Processo per la preparazione di idrogel ottenuti da derivati chimici dell'acido ialuronico mediante irradiazioni ultraviolette e loro
AU718484B2 (en) 1995-08-29 2000-04-13 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Biomaterials for preventing post-surgical adhesions comprised of hyaluronic acid derivatives
DE69625658T2 (de) 1995-09-13 2003-07-17 Seikagaku Kogyo K K Seikagaku Kontaktlinse auf Basis photogehärteter Hyaluronsäure
SG47174A1 (en) * 1995-09-18 1998-03-20 Ibm Cross-linked biobased materials and fabricating methods thereof
DE19604706A1 (de) 1996-02-09 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Vernetzungsprodukte von Aminogruppen-haltigen Biopolymeren
DE19616010C2 (de) 1996-04-23 1998-07-09 Seitz Filter Werke Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fibrets (Fibriden) aus Zellulosederivaten
IT1287698B1 (it) 1996-08-29 1998-08-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico
US6632802B2 (en) 1996-08-29 2003-10-14 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery
US6162537A (en) 1996-11-12 2000-12-19 Solutia Inc. Implantable fibers and medical articles
CN1161127C (zh) 1997-07-03 2004-08-11 奥奎斯特公司 交联的多糖药物载体
DE19842637A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Henkel Kgaa Retardierte Polysaccharidderivate, deren Herstellung und Verwendung
ITPD980037A1 (it) 1998-02-25 1999-08-25 Fidia Advanced Biopolymers Srl Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti
US6613897B1 (en) 1998-04-30 2003-09-02 Maruha Corporation Compounds having glucuronic acid derivatives and glucosamine derivative in the structure, process for producing the same and utilization thereof
KR20010071212A (ko) 1998-05-07 2001-07-28 추후보정 일차 알콜의 선택적 산화 반응
US6630457B1 (en) 1998-09-18 2003-10-07 Orthogene Llc Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same
IT1303738B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.
US6472541B2 (en) 1998-11-20 2002-10-29 The Regents Of The University Of California Protecting groups with increased photosensitivities
IT1302534B1 (it) 1998-12-21 2000-09-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per
US6719986B1 (en) 1998-12-23 2004-04-13 Esparma Gmbh Hyaluronate lyase used for promoting penetration in topical agents
US6288043B1 (en) 1999-06-18 2001-09-11 Orquest, Inc. Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates
US7033603B2 (en) 1999-08-06 2006-04-25 Board Of Regents The University Of Texas Drug releasing biodegradable fiber for delivery of therapeutics
US6592794B1 (en) 1999-09-28 2003-07-15 Organogenesis Inc. Process of making bioengineered collagen fibrils
CO5231217A1 (es) 1999-11-08 2002-12-27 Sca Hygiene Prod Zeist Bv Procedimiento de oxidacion de alcoholes primarios
US6180087B1 (en) 2000-01-18 2001-01-30 Mallinckrodt Inc. Tunable indocyanine dyes for biomedical applications
DE10003397A1 (de) 2000-01-27 2001-08-09 Hartmann Paul Ag Polyelektrolyt-Feststoffsystem, Verfahren zur Herstellung desselben sowie Wundverband
DE10009996B4 (de) 2000-03-02 2005-10-13 Cognis Ip Management Gmbh Feststoffgranulate mit monodisperser Korngrößenverteilung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
IT1317359B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
IT1317358B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico.
US6669926B1 (en) 2000-10-16 2003-12-30 Mallinckrodt, Inc. Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients
US6498269B1 (en) 2000-10-17 2002-12-24 The University Of Connecticut Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols
AU2002219718A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Sca Hygiene Products Zeist B.V. Process for oxidising primary alcohols
DE60117502T2 (de) * 2000-12-19 2006-08-24 Seikagaku Corp. Photohärtbare Derivate von Hyaluronsäure, Verfahren zu deren Herstellung, vernetztes und photogehärtetes Derivat der Hyaluronsäure und diese enthaltendes medizinisches Material
FR2819808B1 (fr) 2001-01-19 2003-04-18 Simafex Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation
JP4135502B2 (ja) 2001-01-31 2008-08-20 生化学工業株式会社 架橋多糖スポンジ
US6902548B1 (en) 2001-03-19 2005-06-07 Ed Schuler Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments
US6673919B2 (en) 2001-03-30 2004-01-06 Chisso Cororation Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof
US6946284B2 (en) 2001-11-16 2005-09-20 University Of Massachusetts Solubilizing cross-linked polymers with photolyase
FR2833493B1 (fr) 2001-12-18 2005-09-23 Ioltechnologie Production Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble
US20060189516A1 (en) 2002-02-19 2006-08-24 Industrial Technology Research Institute Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites
ITPD20020064A1 (it) 2002-03-12 2003-09-12 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem
US20040101546A1 (en) 2002-11-26 2004-05-27 Gorman Anne Jessica Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents
JP4323148B2 (ja) 2002-09-30 2009-09-02 チッソ株式会社 ｎ−アルカノイル化ヒアルロン酸もしくはその塩およびその製造法
US6965040B1 (en) 2002-11-04 2005-11-15 Xiaolian Gao Photogenerated reagents
US20040116018A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method of making fibers, nonwoven fabrics, porous films and foams that include skin treatment additives
US7550136B2 (en) 2002-12-20 2009-06-23 University Of Massachusetts Photo-reactive polymers and devices for use in hair treatments
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US20050126338A1 (en) 2003-02-24 2005-06-16 Nanoproducts Corporation Zinc comprising nanoparticles and related nanotechnology
FR2852012B1 (fr) 2003-03-04 2006-06-23 Oreal Procede de preparation de derives o-acyles du glucose
JP4813179B2 (ja) 2003-03-11 2011-11-09 生化学工業株式会社 光架橋多糖組成物およびその製造方法
US7947766B2 (en) 2003-06-06 2011-05-24 The Procter & Gamble Company Crosslinking systems for hydroxyl polymers
ES2226567B1 (es) 2003-06-20 2006-07-01 Universidad De Santiago De Compostela Nanoparticulas de acido hialuronico.
DE10331342B4 (de) 2003-07-11 2009-03-12 Thüringisches Institut für Textil- und Kunststoff-Forschung e.V. Thermostabile Form- oder Spinnmasse
WO2005014655A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
US7235295B2 (en) 2003-09-10 2007-06-26 Laurencin Cato T Polymeric nanofibers for tissue engineering and drug delivery
CA2538793C (en) 2003-09-19 2011-01-11 Colorado State University Research Foundation (Csurf) Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices
GB2408741B (en) 2003-12-04 2008-06-18 Ind Tech Res Inst Hyaluronic acid derivative with urethane linkage
US8313765B2 (en) 2003-12-04 2012-11-20 Industrial Technology Research Institute Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition
US20100330143A1 (en) 2003-12-04 2010-12-30 University Of Utah Research Foundation Modified macromolecules and methods of making and using thereof
GB0406013D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Chiron Srl Analysis of saccharide vaccines without interference
CA2560507C (en) 2004-03-26 2011-08-16 Surmodics, Inc. Composition and method for preparing biocompatible surfaces
ITMI20040605A1 (it) 2004-03-29 2004-06-29 Coimex S C R L United Companie Esteri butirrici dell'acido ialuronico a basso grado di sostituzione procedimento per la loro preparazione ed uso
JP2008505716A (ja) 2004-07-09 2008-02-28 ザ クリーヴランド クリニック ファウンデーション ヒドロキシフェニル架橋高分子ネットワーク及びその用途
US7323425B2 (en) 2004-08-27 2008-01-29 Stony Brook Technology And Applied Research Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom
WO2006028110A1 (ja) 2004-09-07 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 水溶性ヒアルロン酸修飾物の製造方法
US8481080B2 (en) 2004-11-24 2013-07-09 Novozymes Biopolymer A/S Method of cross-linking hyaluronic acid with divinulsulfone
US7214759B2 (en) 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US8053415B2 (en) 2005-01-21 2011-11-08 Washington University In St. Louis Compounds having RD targeting motifs
CA2601156A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Tyco Healthcare Group Lp Bioactive wide-weave mesh
US7680038B1 (en) 2005-04-25 2010-03-16 Electronic Arts, Inc. Dynamic bandwidth detection and response for online games
GB0513552D0 (en) 2005-07-01 2005-08-10 Bristol Myers Squibb Co Bandage
RU2429018C2 (ru) 2005-07-06 2011-09-20 Сейкагаку Корпорейшн Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством
ITMI20051415A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali a base di corbossimetilcellulosa salificata con zinco associata a derivati dell'acido ialuronico da impiegarsi come dispositivi medici con attivita' antimicrobica ed antifungina e loro processo di produzione
CN101282985B (zh) 2005-09-21 2013-07-10 科德生物工程有限公司 用透明质酸低聚衍生物覆盖的细胞表面
US7993678B2 (en) 2005-09-26 2011-08-09 Novozymes Biopolymer A/S Hyaluronic acid derivatives
WO2007070617A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Anika Therapeutics, Inc. Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects
EP1826274A1 (en) 2006-02-24 2007-08-29 Kikkoman Corporation Enzyme composition, low molecular weight hyaluronan and process for preparing the same
CN101432311A (zh) 2006-02-28 2009-05-13 诺维信生物聚合物公司 透明质酸衍生物
JP4892679B2 (ja) 2006-03-27 2012-03-07 国立大学法人弘前大学 ゲル紡糸によるヒアルロン酸繊維およびその製造方法
KR20070118730A (ko) 2006-06-13 2007-12-18 주식회사 코오롱 보습성이 우수한 창상피복재 및 그의 제조방법
US20080124395A1 (en) 2006-06-22 2008-05-29 Weiliam Chen Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage
WO2008008481A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Georgia Tech Research Corporation Deprotection of functional groups by multi-photon induced electron transfer
CA2657823A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Novozymes Biopolymer A/S Branched hyaluronic acid and method of manufacture
US20080063617A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Abrahams John M Cosmetics formulations
ITMI20061726A1 (it) 2006-09-11 2008-03-12 Fidia Farmaceutici Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry
CZ302856B6 (cs) 2006-09-27 2011-12-14 Cpn Spol. S R. O. Zpusob prípravy derivátu polysacharidu
US8979931B2 (en) 2006-12-08 2015-03-17 DePuy Synthes Products, LLC Nucleus replacement device and method
BRPI0722061B8 (pt) 2006-12-22 2021-06-22 Croma Pharma Ges M B H uso de um polímero contendo grupo tiol e implante
EP1942117A1 (en) 2006-12-29 2008-07-09 Sigea S.R.L. Derivatives of acid polysaccharides
KR20080062092A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 핸슨바이오텍 세포전달체로서의 히알루론산 유도체 및 이의 제조 방법
JP5329767B2 (ja) 2007-02-26 2013-10-30 帝人株式会社 芳香族コポリアミド繊維の製造装置
WO2008115799A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 William Marsh Rice University Novel gene delivery vectors for human mesenchymal stem cells
CA2584087C (en) 2007-04-05 2016-11-29 Molly Shoichet Chemically patterned hydrogels, manufacture and use thereof
CZ2007299A3 (cs) 2007-04-24 2009-02-04 Cpn Spol. S R. O. Príprava nanovláken z polysacharidu a jejich smesí s polyvinylalkoholem
JP5165281B2 (ja) 2007-06-01 2013-03-21 株式会社バイオベルデ ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル
US8288142B2 (en) 2007-06-19 2012-10-16 Uvarkina Tamara P Hyaluronidase and method of use thereof
KR101226851B1 (ko) 2007-06-20 2013-01-25 (주)엘지하우시스 이중노즐을 이용한 나노섬유의 제조방법
US8709809B2 (en) 2007-06-22 2014-04-29 Innovative Surface Technologies, Inc. Nanofibers containing latent reactive groups
US8268638B2 (en) 2007-07-18 2012-09-18 Advantageous Systems, Llc Methods and apparatuses for detecting analytes in biological fluid of an animal
FR2920786B1 (fr) 2007-09-07 2010-09-10 Univ Claude Bernard Lyon Fibres creuses, notamment multi membranaires, leur procede de preparation par filage et dispositif pour la mise en oeuvre dudit procede
FR2921675B1 (fr) 2007-09-28 2010-03-19 Univ Claude Bernard Lyon Filament a base d'acide hyaluronique et son procede d'obtention.
US20130136784A1 (en) 2007-10-11 2013-05-30 Robert J. Staab Methods for delivery of medication using dissolvable devices
US7976825B2 (en) 2007-12-06 2011-07-12 Janos Borbely Cancer cell diagnosis by targeting delivery of nanodevices
EP2242794B1 (de) 2008-02-11 2014-04-30 Basf Se Verfahren zur herstellung poröser strukturen aus synthetischen polymeren
MX2010008930A (es) 2008-02-14 2010-09-24 Fiberweb Corovin Gmbh Fibras bicomponentes, hojas textiles y uso de las mismas.
WO2009108100A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Ipr-Systems Sweden Ab Composition for the formation of gels
US8758727B2 (en) 2008-03-31 2014-06-24 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Site specific fluorescence and contrast marker for same
JP5563563B2 (ja) 2008-06-05 2014-07-30 エージェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法
JP2010014784A (ja) 2008-07-01 2010-01-21 Fuji Xerox Co Ltd 光書込型表示装置、書込装置、及び光書き込み方法
IT1391734B1 (it) 2008-07-29 2012-01-27 Anika Therapeutics Srl Nuovi biomateriali, loro preparazione per elettrospinning e loro uso in campo biomedico e chirurgico.
FR2934999B1 (fr) 2008-08-13 2011-07-29 Adocia Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
ES2658609T3 (es) 2008-09-02 2018-03-12 Tautona Group Lp Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos, y usos de los mismos
CZ2008705A3 (cs) 2008-11-06 2010-04-14 Cpn S. R. O. Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
ITRM20080636A1 (it) 2008-11-28 2010-05-29 Univ Palermo Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli.
EP2398850B1 (en) 2009-02-21 2018-08-22 Sofradim Production Medical devices with an activated coating
AU2010215199B2 (en) 2009-02-21 2015-01-15 Sofradim Production Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers
US8648144B2 (en) 2009-02-21 2014-02-11 Sofradim Production Crosslinked fibers and method of making same by extrusion
CZ301899B6 (cs) 2009-03-17 2010-07-21 Contipro C, A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové pomocí O-acyl-O´-alkylkarbonátu v prítomnosti substituovaného pyridinu
US8551378B2 (en) 2009-03-24 2013-10-08 North Carolina State University Nanospinning of polymer fibers from sheared solutions
FR2945293B1 (fr) * 2009-05-11 2011-06-17 Teoxane Procede de preparation d'un gel reticule.
US20120219554A2 (en) 2009-05-14 2012-08-30 Fidia Farmaceutici S.P.A. Extracellular yaluronidase from streptomyces koganeiensis
WO2010138074A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Hilborn Joens Hyaluronic acid based delivery systems
CN102458370A (zh) 2009-06-09 2012-05-16 卢克斯生物科技公司 用于眼科用途的表面药物递送系统
EP2459239A1 (en) 2009-07-30 2012-06-06 Carbylan Biosurgery, Inc. Modified hyaluronic acid polymer compositions and related methods
KR101103423B1 (ko) 2009-09-04 2012-01-06 아주대학교산학협력단 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도
EP3067069B1 (en) 2009-11-11 2023-07-26 Hy2Care B.V. Hydrogels based on polymers of dextran tyramine and tyramine conjugates of natural polymers
WO2011059325A2 (en) 2009-11-11 2011-05-19 University Of Twente, Institute For Biomedical Technology And Technical Medicine (Mira) Dextran-hyaluronic acid based hydrogels
US20110111012A1 (en) 2009-11-12 2011-05-12 Hemcon Medical Technologies, Inc. Nanomaterial wound dressing assembly
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZ302503B6 (cs) * 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
US8197849B2 (en) 2010-02-12 2012-06-12 National Health Research Institutes Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute
US20110229551A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Notus Laboratories, Inc. Drug delivery compositions and methods using nanofiber webs
IT1399202B1 (it) 2010-03-30 2013-04-11 Corbelli Metodo per la produzione di manufatti elastomerici funzionalizzati e manufatti cosi' ottenuti
WO2011163572A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 University Of Kansas Bifunctional conjugate compositions and associated methods
CN101897976A (zh) 2010-07-16 2010-12-01 沈阳药科大学 一种药物增溶载体及其制备方法和应用
CZ305040B6 (cs) 2010-09-14 2015-04-08 Contipro Biotech S.R.O. Způsob přípravy vysoce substituovaných amidů kyseliny hyaluronové
CZ302994B6 (cs) 2010-12-31 2012-02-08 Cpn S.R.O. Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití
US9200271B2 (en) 2011-02-03 2015-12-01 Empire Technology Development Llc Selective 3D biopatterning
KR101201412B1 (ko) 2011-04-19 2012-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 다공성 코어쉘 나노웹의 제조방법
CZ304072B6 (cs) 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CN102154738B (zh) 2011-05-10 2012-08-01 青岛大学 一种红藻琼胶纤维的制备方法
ITTO20110428A1 (it) 2011-05-13 2012-11-14 Rottapharm Spa Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia
EP2748359B1 (en) 2011-10-18 2018-01-03 HeiQ Pty Ltd Fibre-forming process and fibres produced by the process
KR20130085294A (ko) 2012-01-19 2013-07-29 충남대학교산학협력단 림프노드 탐지용 형광 고분자 나노젤 및 이를 이용한 림프노드 확인 방법
CZ303879B6 (cs) 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
CZ2012282A3 (cs) 2012-04-25 2013-11-06 Contipro Biotech S.R.O. Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi
WO2013171764A2 (en) 2012-04-30 2013-11-21 Rubicon Research Private Limited Ophthalmic formulations
US20130303748A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Actamax Surgical Materials, Llc Method for making aldehyde-functionalized polysaccharides
CZ304651B6 (cs) 2012-05-11 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Způsob přípravy mikrovláken, způsob výroby krytů ran, kryty ran a zařízení pro přípravu polysacharidových vláken
CZ304654B6 (cs) 2012-11-27 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití
CZ2012841A3 (cs) 2012-11-27 2014-02-19 Contipro Biotech S.R.O. Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití
KR101386096B1 (ko) 2013-02-28 2014-04-21 강원대학교산학협력단 음이온성 단백질 약물 전달을 위한 키토산 나노섬유, 그 제조방법 및 그 키토산 나노섬유를 포함하는 경점막 투여제
CN103505736A (zh) 2013-09-23 2014-01-15 天津大学 基于改性透明质酸的高分子脂质体及其制备方法
CN103789874B (zh) 2014-01-23 2016-02-10 北京化工大学常州先进材料研究院 平行电场诱导相分离法制备核壳结构天然聚电解质纳米纤维
EP2899214A1 (en) 2014-01-27 2015-07-29 Basf Se Ethylenically unsaturated polysaccharides, method for their production and their use
CZ305153B6 (cs) 2014-03-11 2015-05-20 Contipro Biotech S.R.O. Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060178339A1 (en) * 2003-02-21 2006-08-10 Terumo Kabushiki Kaisha Crosslinkable polysaccharide derivative, process for producing the same, crosslinkable polysaccharide composition, and medical treatment material
CZ304512B6 (cs) * 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití
CZ304267B6 (cs) * 2012-11-27 2014-02-05 Contipro Biotech S.R.O. Fotoreaktivní derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, 3D síťovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA J. Biomed. Mater. Res. 2001, Jan, 54 (1): 115-21 *
US Adv. Mater. 2011, Mar 25, 23 (12): H41-H56. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180179302A1 (en) 2018-06-28
ES2907987T3 (es) 2022-04-27
EP3307790A1 (en) 2018-04-18
JP6812369B2 (ja) 2021-01-13
RU2713295C2 (ru) 2020-02-04
WO2016202314A1 (en) 2016-12-22
RU2017146010A (ru) 2019-07-15
EP3307790B1 (en) 2021-12-15
BR112017026859B1 (pt) 2021-06-08
US10759878B2 (en) 2020-09-01
KR20180019658A (ko) 2018-02-26
RU2017146010A3 (cs) 2019-08-28
BR112017026859A2 (pt) 2018-08-14
JP2018521169A (ja) 2018-08-02
CZ2015398A3 (cs) 2017-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2549668T3 (es) Derivados basados en ácido hialurónico, capaces de formar hidrogeles, método de preparación de los mismos, hidrogeles basados en dicho derivados, método de preparación de los mismos y uso
ES2237971T3 (es) Procedimiento de reticulacion de polisacaridos carboxilados.
Ossipov et al. Functionalization of hyaluronic acid with chemoselective groups via a disulfide-based protection strategy for in situ formation of mechanically stable hydrogels
ES2812223T3 (es) Método de desacetilación de biopolímeros
ES2184521T5 (es) Ácidos hialurónicos reticulados y sus usos médicos.
ES2227297T3 (es) Nuevos derivados entrecruzados de acido hialuronico.
US7879818B2 (en) Hyaluronic acid-based cross-linked nanoparticles
RU2713295C2 (ru) Способ сшивания полисахаридов при помощи фотоудаляемых защитных групп
CZ305040B6 (cs) Způsob přípravy vysoce substituovaných amidů kyseliny hyaluronové
RU2708327C2 (ru) Производные сульфатированных полисахаридов, их способ получения, модификация и применение
ES2859625T3 (es) Productos de enlace de polisacáridos aminados
WO2022034889A1 (ja) 多糖誘導体、多糖誘導体－薬物コンジュゲート、その製造方法
ES2575685T3 (es) Compuestos que consisten en un glucosaminoglucano y un almidón para el transporte de medicamentos o marcadores fluorescentes covalentemente unidos
Rao Department of Chemical Engineering, National Taiwan University of Science and Technology, Taipei
CN116178588A (zh) 一种巯基化天然多糖衍生物的制备方法