ES2184521T5 - Ácidos hialurónicos reticulados y sus usos médicos. - Google Patents

Ácidos hialurónicos reticulados y sus usos médicos. Download PDF

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Abstract

Acidos hialurónicos reticulados obtenibles por reacción de los grupo carboxílicos del ácido hialurónico con una poliamina.

Description

Campo de la invención
La presente invención concierne a ácidos hialurónicos reticulados, opcionalmente hemisuccinilados o sulfatados, a sus sales con cationes biológica o farmacológicamente activos y a sus complejos con metales pesados tales como cobre, zinc y hierro.
La invención concierne también al uso de los mencionados ácidos hialurónicos reticulados, sales y complejos en los campos médico, farmacéutico y cosmético.
Antecedentes de la invención
El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano que consta de unidades de disacáridos de ácido D-glucurónico y Nacetilglucosamino-2-acetamida-2-desoxi-D-glucosa conectadas por enlaces glicosídicos  (1>3).
El ácido hialurónico natural tiene una estructura lineal, no reticulada, de un peso molecular que varía de 50.000 a
8.000.000 D o más, dependiendo de la fuente y el método de extracción.
El ácido hialurónico está presente en el líquido sinovial, tejido conectivo y humor vítreo de animales superiores, así como en algunas bacterias.
En medicina humana y cirugía se usan composiciones de hialuronato sódico que tienen varios pesos moleculares (en forma de soluciones de diferentes viscosidades, geles con diferentes características viscoelásticas, esponjas, películas o membranas), por ejemplo, como sustitutivos del líquido sinovial, agentes antiadhesivos tisulares, sustitutos del humor vítreo, lágrimas artificiales, agentes para reconstitución de tejidos in vivo (por ejemplo como matrices extracelulares para la formación de segmentos óseos seguidamente a la colonización de osteoblastos y posterior calcificación; de tejidos dérmicos conectivos, seguidamente a la colonización de fibroblastos), materiales para la preparación de piel artificial en el tratamiento de quemaduras o en cirugía plástica; agentes de revestimiento para prótesis vasculares biocompatibles, vehículos de ingredientes farmacológicamente activos en formulaciones de liberación controlada, etc.
En dermatología y cosmetología, a la vista de las propiedades viscoelásticas e hidratantes y de la elevada biocompatibilidad, las mencionadas composiciones se usan como bases para formulaciones tópicas hidratantes y como dispositivos médicoquirúrgicos invasivos (“agentes de relleno”).
Sin embargo, el uso de ácido hialurónico lineal natural para los mencionados usos está limitado debido a la rápida degradación in vivo por sistemas enzimáticos tales como hialuronidasa, glucosidasa y glucuronidasa, con la consiguiente disminución del peso molecular y el progresivo empeoramiento de las propiedades viscoelásticas y, generalmente, de las características físicas de las composiciones y dispositivos finales (resistencia mecánica, elasticidad, tamaño de poro, etc.).
Con el fin de superar este problema, principalmente con la finalidad de aumentar la gama de composiciones y la flexibilidad en su aplicación, se han propuesto ácidos hialurónicos modificados químicamente.
Se ha descrito la reticulación con epóxidos polifuncionales (patentes U.S. nos. 4716224, 4772419, 4716154), polialcoholes (patente U.S. nº. 4957744), divinilsulfona (patentes U.S. nos. 4582865, 4605601, 4636524), aldehídos (patentes U.S. nos. 4713448, 5128326, 4582568), biscarbodiimidas (patente U.S. nº. 5356883), ácidos policarboxílicos (documento EP-A-718312).
Los mencionados ácidos hialurónicos reticulados se usan como biomateriales para implantes, prótesis y dispositivos médicos, como matrices de liberación controlada para medicamentos, como agentes cicatrizantes, antiadhesivos y apósitos.
La sulfatación del ácido hialurónico no reticulado se describe en general en la patente U.S. nº. 5013724, que principalmente se refiere a la sulfatación de heparinas, heparanos y dermatanos para uso como agentes antitrombóticos y anticoagulantes.
Nunca se ha descrito la recreación por hemisuccinilación del ácido hialurónico (HY). Se describe un ejemplo de esta funcionalización en el documento EP-B-200574, en el que se reivindican biomateriales compuestos que constan de colágeno succinilado y quitosano.
La reticulación de celulosa carboxialquílica mediante diaminas o poliaminas se describe en el documento EP-A566118 (Kimberly Clark Corp.) para la preparación de materiales absorbentes con HY como agente de reticulación por calentamiento. Tal método parece que es económicamente ventajoso y adecuado para producciones a gran escala, requeridas para esta clase de productos.
imagen1
El documento EP-A-462 426 (Fidia) describe membranas biocompatibles perforadas y su uso como piel artificial. Como posibles materiales para las mencionadas membranas se citan genéricamente colágeno reticulado con diaminas y ácido hilaurónico.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que ácidos hialurónicos reticulados, obtenibles por reacción de grupos carboxi de HY activados adecuadamente con una poliamina, así como las sales y complejos con cationes orgánicos o inorgánicos adecuados, tienen unas propiedades químicofísicas y biológicas ventajosas para usos biomédicos y cosméticos.
Las principales características químicofísicas y bioquímicas de los compuestos de la invención son:
-
alta biocompatibilidad,
-
alta resistencia a la degradación enzimática, principalmente después de sulfatación,
-
alta capacidad para adsorber agua, con formación de características viscoelásticas que dependen del grado de reticulación así como del grado de sulfatación y/o hemisuccinilación;
-capacidad de formar quelatos con iones metálicos tales como zinc o cobre, derivados que tienen muy buena estabilidad.
El comportamiento biológico es nuevo y sorprendente; es conocido que la sulfatación (o supersulfatación) de glicosaminoglicanos tales como heparina, sulfato de dermatano, condroitina y ácido hialurónico natural aumenta las propiedades anticoagulantes (inhibición de los factores Xa y IIa y/o cambio de su proporción) respecto al producto de partida (patente U.S. nº. 5013724).
Los compuestos de la invención, cuando se sulfatan, tienen una actividad ligeramente anticoagulante, mientras que es completamente sorprendente la falta de activación de plaquetas y agregación (medida como actividad antiadhesiva; modelo P.R.P. en conejos sometidos a una tensión de comportamiento, descrito en “Abstract IL 15”, International Conference on Advances in Biomaterials and Tissue Engineering, 14-19 de junio de 1998, Capri, Italia) tanto para el ácido hialurónico reticulado de la invención (con diferentes grados de reticulación) como para los correspondientes ésteres sulfato; esta propiedad está totalmente ausente en el ácido hialurónico natural y los derivados éster.
Ninguno de los materiales poliméricos para uso médico conocidos hasta el momento parece compartir la misma propiedad.
Descripción detallada de la invención
La invención concierne a nuevos ácidos hialurónicos reticulados obtenibles por reacción de grupos carboxílicos activados por yoduro de clorometilpiridilio del ácido hialurónico nativo lineal, preparado por vía extractiva o biosintética, con una poliamina, en particular una alquildiamina lineal.
De acuerdo con una realización preferida, el ácido hialurónico reticulado de la invención se somete además a procesos de sulfatación y hemisuccinilación. Los productos obtenidos y sus sales o complejos tienen propiedades totalmente nuevas (por ejemplo, hinchamiento, movilidad del agua dentro del gel; actividad quimiotáctica sobre células endoteliales, propiedades viscoelásticas).
Los mencionados procesos de esterificación se realizan por métodos conocidos (uso de los reactivos piridina/SO3; ácido clorosulfónico; anhídrido succínico, en fase homogénea o heterogénea, a pH de 6,5 a 8).
En las patentes WO 88/10123 y U.S. 4493829 se dan ejemplos del procedimiento de hemisuccinilación para colágeno.
La poliamina que se debe usar como agente de reticulación de acuerdo con la invención preferiblemente es una diamina de fórmula R1NH-A-NR2, en la que A es una cadena de alquileno C2-C10 lineal o ramificada, preferiblemente una cadena C2-C6, opcionalmente sustituida por grupos hidroxi, carboxi, halógeno, alcoxi o amino; una cadena de polioxialquileno [(CH2)n-O-(CH2)n]m, en la que n es 2 o 3, m es un número entero de 2 a 10; un grupo cicloalquilo C5C7; un grupo arilo o heteroarilo, preferiblemente benceno 1, 4 o 1,3 disustituido; R1 y R2, que son iguales o diferentes, son hidrógeno, grupos alquilo C1-C6, fenilo o, bencilo.
Los significados preferidos de A son alquileno C2-C6 o una cadena [(CH2)n-O-(CH2)n]m. R 1 y R2 son, preferiblemente, hidrógeno.
La poliamina se hace reaccionar con ácido hialurónico o sus sales, cuyos grupos carboxílicos han sido previamente activados.
imagen2
La activación puede realizarse por métodos convencionales; por ejemplo, y preferiblemente, los usados comúnmente, en un disolvente aprótico, para formar enlaces amida en síntesis de péptidos con yoduro de clorometilpiridilio; estos agentes activantes permiten los mejores rendimientos y la más alta reproductibilidad en cuanto al grado de reticulación.
El ácido hialurónico se salinifica preferiblemente con un catión lipófilo, por ejemplo, tetraalquilamonio u otras bases orgánicas lipófilas capaces de inducir la solubilidad adecuada en el disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o similar.
La transformación de sales inorgánicas tales como las sódicas en cationes orgánicos adecuados puede realizarse por métodos de intercambio iónico bien conocidos, en fase homogénea o por precipitación del componente ácido, procediéndose luego a su recuperación y posterior salificación con la base orgánica deseada.
La reacción de activación de los grupos carboxi usualmente se realiza en fase homogénea y en un disolvente aprótico polar anhidro.
La poliamina de reticulación se añade a la solución del éster activado en el mismo disolvente anhidro, manteniendo la temperatura de 0ºC a 30ºC. Los tiempos de reacción varían de 1 a 12 horas, dependiendo de la presencia de bases adecuadas tales como trietilamina.
Por lo general, el producto final deseado se recupera por adición de un disolvente diferente a presión reducida, a lo que sigue el tratamiento habitual.
El grado de reticulación puede estar comprendido dentro de una franja amplia y puede ajustarse cambiando la cantidad de agente activante de los grupos carboxi, siendo prácticamente cuantitativas las reacciones de activación y reticulación.
Consecuentemente, el grado de reticulación deseado (C.L.D.: porcentaje de grupos carboxílicos involucrados en la reticulación) es perfectamente reproductible, como lo revelan los datos de RMN. Los productos finales obtenidos en condiciones operativas similares tienen, por tanto, características constantes.
El ácido hialurónico de partida puede ser cualquier ácido hialurónico que tenga un peso molecular de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 8.000.000 D, preferiblemente de 10.000 a 200.000 D, extraído de fuentes convencionales u obtenible por fermentación de microorganismos del grupo de Streptococcus u otras cepas mediante ingeniería.
El ácido hialurónico reticulado de la invención puede someterse a una reacción de sulfatación con un reactivo adecuado, preferiblemente el complejo de piridina/trióxido de azufre en dimetilformamida.
La reacción se realiza en fase heterogénea a una temperatura de 0-10ºC durante un tiempo de reacción de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 horas.
El grado de sulfatación obtenible puede estar dentro de una franja amplia y puede ajustarse cambiando el tiempo y la temperatura de reacción.
Por lo general, el grado de sulfatación (definido como equiv. de grupos sulfato/g) puede variar de 1x10-6 a 6x10-6, preferiblemente es de aproximadamente 2x10-6 equiv/g para un C.L.D. = 0,5).
El ácido hialurónico reticulado de la invención puede someterse también a reacciones de hemisuccinilación en condiciones conocidas (fase acuosa heterogénea, bajo una fuerte agitación, adición de anhídrido succínico sólido en porciones sucesivas, en proporciones de 1:1 a 1:5 en peso; manteniendo el pH de 7 a 8,5 con un álcali, a temperaturas en la franja de 5ºC a 30ºC). El grado de hemisuccinilación puede estar comprendido dentro de una franja amplia dependiendo de los siguientes parámetros: tiempo y temperatura de reacción, velocidad de agitación del sistema polifásico y velocidad de adición del anhídrido succínico sólido. Manteniendo constantes los parámetros mencionados, la reacción da productos reproducibles. Los ácidos hialurónicos reticulados de la invención, opcionalmente sulfatados o hemisuccinilados, presentan la capacidad de formar complejos con iones metálicos tales como cobre, zinc, hierro.
Estos complejos se obtienen fácilmente disolviendo o dispersando en agua el derivado del ácido hialurónico hasta hinchamiento total y añadiendo, mientras que se agita, preferiblemente a temperatura ambiente, una solución concentrada de una sal orgánica o inorgánica de cobre, zinc o hierro, por ejemplo, CuCl2, ZnCl2 o Fe2(SO4)3; después de 12-24 horas de agitación, se recupera el complejo por centrifugación o precipitación tras un cambio del disolvente (por ejemplo, añadiendo etanol o acetona), o evaporación a presión reducida; el producto en bruto recuperado se lava meticulosamente con agua destilada para eliminar el ion en exceso.
Los complejos se liofilizan luego.
imagen3
El contenido de iones metálicos depende de las condiciones operativas utilizadas: relación molar de polímero a ion, concentración y pH de la solución; tiempo de reacción y, particularmente, el grado de reticulación. Puede alcanzar un volumen máximo de 1 ion metálico por unidad de disacárido no involucrado en la reticulación.
Una ventaja importante de la invención es la posibilidad de obtener, modificando adecuadamente el grado de reticulación y/o el grado de sulfatación o succinilación, derivados del ácido hialurónico en una amplia gama de formas, caracterizados por diferentes propiedades (tales como viscoelasticidad, iones metálicos, capacidad de formar hidrogeles, películas, esponjas, resistencia mecánica, etc.).
Esto permite el uso de derivados del ácido hialurónico en varios exigentes campos médicos y farmacéuticos, en el campo humano o veterinario:
1) como sustitutivos intraarticulares del líquido sinovial para el tratamiento de dolencias osteoartríticas;
2) como sustitutivos del humor vítreo para el tratamiento de patologías y efectos secundarios conectados con la cirugía oftálmica;
3) como base en la formulación de lágrimas artificiales, adecuadas para la terapia del ojo seco;
4) como matrices de liberación controlada de medicamentos (por ejemplo, antiinflamatorios, antibióticos, agonistas y antagonistas -adrenérgicos, inhibidores de la aldosa reductasa, antiacné, antialérgicos, antialopecia, antineoplásicos, antiglaucoma, antiprurito, antipsoriasis, antiseborrea, antiúlceras, agentes antivíricos, factores de crecimiento, etc.) por simple inclusión en los hidrogeles obtenidos con los compuestos de la invención. Alternativamente al procedimiento de inclusión, el medicamento puede unirse mediante enlaces covalentes a las matrices de ácido hialurónico mediante:
a) esterificación o amidación de grupos COOH no involucrados en la reticulación con poliaminas, cuando el medicamento es un alcohol o una amina;
b) esterificación con los grupos hidroxi libres de los derivados del ácido hialurónico cuando el medicamento tiene grupos carboxi libres.
Los productos de a) pueden obtenerse usando el mismo método de activación de los grupos carboxi descrito antes en un medio cuidadosamente anhidro o por transesterificación.
5) para la preparación de un dispositivo para cicatrizar heridas o úlceras de la piel en forma de películas de diferentes espesores, más o menos permeables a gases, esponjas, etc. Los mencionados dispositivos contienen preferiblemente fármacos adecuados tales como antibióticos y factores de cicatrización. También son útiles en el cultivo de células epiteliales, queratinocitos, etc.;
6) para todas las aplicaciones en las que se ha propuesto ya el uso de ácidos hialurónicos conocidos, por ejemplo, la preparación de formas sólidas o semisólidas, o formas moldeables para la producción de prótesis vasculares (revestimiento antiadherente de vasos sanguíneos, válvulas cardíacas artificiales, etc.); de órganos biohíbridos (páncreas artificial, hígado); de productos oftálmicos (sustitutivos de lentes, lentes de contacto); de productos otológicos; en general de implantes antiadherentes a usar en cirugía abdominal, ginecológica, plásica, ortopédica, neurológica, oftalmológica, torácica, otorrino-naringológica; de dispositivos médicos como prótesis estenóticas, catéteres, cánulas y similares.
Se conocen usos de ácido hialurónico reticulado y de biomateriales obtenidos con ellos, y están descritos, por ejemplo, en las patentes WO 97/39788, WO 97/22629, WO 97/18244, WO 97/7833, EP 763754, EP 718312, WO 96/40005, WO 96/33751, US 5532221, WO 95/1165 y EP 320164.
Es de particular interés el uso de los ácidos hialurónicos de la invención en dermatología cosmética, por ejemplo como agentes hidratantes, bases de varias formulaciones cosméticas, agentes de relleno inyectables, etc.
Los productos obtenidos con los ácidos hialurónicos reticulados de la invención pueden someterse a procesos de esterilización (por ejemplo, calentamiento a 120ºC o mediante óxido de etileno) sin cambio de las propiedades tecnológicas, lo que obviamente es una ventaja que proporciona la presente invención.
La presente invención se describe ahora más detalladamente en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
La sal sódica del ácido hialurónico (1x10-3 mol, con referencia a la unidad de disacárido) se transformó en la sal de TBA de acuerdo con uno de los métodos siguientes:
a) una solución acuosa al 1% de hialuronato sódico se transforma en la forma H+ por una resina catiónica H+ fuerte (Amberlite IR 120); la solución final se trata con una solución al 0,5% de TBA-OH a aproximadamente pH=9.
imagen4
b) una solución al 1% de hialuronato sódico se transforma en solución de sal de TBA por tratamiento con una resina catiónica débil en la forma TBA+ (Amberlite IRC 50).
En ambos casos se liofilizan las soluciones finales. La sal de TBA se disuelve luego en 15 ml de DMF anhidra, bajo nitrógeno, y se añaden a gotas, a 0ºC, 0,02 g de yoduro de clorometilpiridilio (CMPJ) en 2 ml de DFM anhidra a la solución de la sal de TBA.
A la mezcla de reacción se añadieron luego 0,1 ml de trietilamina y luego, a gotas, una solución de 1,3diaminopropano (d = 0,88, en gran exceso para facilitar la reticulación de los grupos carboxi activados) en 2 ml de DMF anhidra. Terminada la adición, se agitó la mezcla de reacción durante como mínimo 30 min y se eliminó el disolvente a presión reducida; se recibió el residuo en DMF, que posteriormente se eliminó por destilación; el residuo se trató luego con etanol, etanol-agua y finalmente con agua.
Luego se liofilizó el producto y se analizó el residuo. I.R. (película): 1630 cm-1 (-CO-NH); 1740 cm-1 (-COOH, polisacárido);
3200 cm-1 (-NH-).
SD (grado de hinchamiento, en agua y a temperatura ambiente, después de 15 min; determinación gravimétrica; calculado de conformidad con
Ws - Wd
SD   x 100, en la que
Wd Ws = peso del gel hidratado; Wd = peso del gel seco: 31.000 Grado de reticulación: 0,05 (5% de los grupos carboxi inicialmente disponibles). Ejemplo 2 De acuerdo con el procedimiento y las condiciones indicadas en el Ejemplo 1, usando el mismo HY y el mismo agente activante pero 1,6-diaminohexano en vez de 1,3-diaminopropano, se obtuvo un ácido hialurónico reticulado que tenía un grado de reticulación de 0,05.
I.R. (película): 1630 cm-1; (-CO-NH); 1740 cm-1 (-COOH polisacárido); 3200 cm-1 (-NH-).
Ejemplo 3
Se obtuvo un ácido hialurónico que tiene un grado de reticulación de 0,05 de acuerdo con el procedimiento y las condiciones del Ejemplo 1 usando como agente reticulador 0,0’-dis-(2-aminopropil)PEG 500.
I.R. (película): 1630 cm-1 (-CO-NH); 1740 cm-1 (-COOH polisacárido), 3200 cm-1 (-NHN-). SD = 31.000.
Ejemplo 4
Se disolvieron 0,6 g de la sal de tributilamonio del ácido hialurónico (1x10-3 mol, respecto a la unidad de disacárido), mientras que se agitaba, en 30 ml de DMF bajo nitrógeno. A la solución en agitación, mantenida a 0ºC, se añadieron a gotas 0,08 g de yoduro de clorometilpiridilio (3,5x10-4 mol). La relación molar era, por tanto, de aproximadamente 3/1.
Después de 20 min se añadieron 2 ml de 1,3-diaminopropano (0,024 mol) e inmediatamente después, 0,5 ml de trietilamina. Se obtuvo un producto sólido gelatinoso, que se hinchó luego con agua y se lavó nuevamente con etanol.
El producto final, después de liofilización, presentaba al microscopio de barrido una morfología irregular con zonas uniformes que alternaban con zonas esponjosas.
El grado de reticulación era de 0,3 (30% de los grupos carboxi inicialmente disponibles).
I.R. (película): 1740 cm-1 (-COOH), 1630 cm-1 (-CO-NH), 1610 cm-1 (-COO-); 1560 cm-1 (-CO-NH-).
imagen5
Ejemplo 5
Se disolvieron, mientras que se agitaba, 0,6 g de la sal de tributilamonio de ácido hialurónico (HY TBA) (1x10-3 mol,
5 con referencia a la unidad de disacárido) en 30 ml de DMF bajo nitrógeno. Se añadieron a gotas a la solución, mantenida a 0ºC, 0,15 g de yoduro de clorometilpiridilio (CMPJ) (6x10-6 mol) disuelto en 2 ml de DMF. La relación molar era de 2 HY TBA:1 de CMPJ. Después de 20 min, se añadieron a la solución 2 ml de 1,3-diaminopropano (0,024 mol).
Posteriormente se añadieron 0,5 ml de trietilamina.
10 Se obtuvo un producto sólido, similar a gelatina, que se lavó meticulosamente con DMF. Después de evaporar la DMF, el producto se hinchó en agua y se lavó con etanol antes de liofilizarlo. El producto obtenido tenía un grado de reticulación de 0,5 y presentaba al microscopio de barrido un aspecto
granuloso con espacios intermedios de mallas grandes. A mayores aumentos, las dos morfologías parecen idénticas y muestran protuberancias redondeadas de un diámetro de pocos micrones. 15 I.R. (película): 1740 cm-1 (-COOH); 1630 cm-1 (-CONH-); 1610 cm-1 (-COO-); 1560 cm-1 (-CO-NH-). Los geles se sometieron a hinchamiento en PBS y se evaluó la capacidad máxima de hinchamiento. SD = 23.500. RMN = (13C, ppm): 29,3 y 39,8
20 (enlace propanodiamina); 172,5
imagen6
Las propiedades reológicas evaluadas en un reómetro Bohlin VOR, a la temperatura de 230,1ºC, revelan que el módulo elástico dinámico G’ (100 Pa a 10 Hz), idéntico a las dos concentraciones consideradas (10 y 20 mg/ml), es siempre más alto que el módulo elástico dinámico (G’’ 40 Pa para 20 mg a 10 Hz y 20 Pa para 10 mg a 10 Hz).
25 Ejemplos 6-9
Se obtuvieron de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos anteriores, a partir de 1x10-3 mol (0,6 g) de la sal de tributilamonio de ácido hialurónico, los derivados reticulados de ácido hialurónico que tienen las características resumidas en la siguiente Tabla 1.
Los derivados obtenidos tenían las propiedades siguientes.
30
imagen7
Tabla 1
imagen8
Ej.
Agente reticulador (mol) Cantidad (g) de CMPJ (mol) Grado de reticulación SD RMN (13C) (ppm) I.R. (película) (cm-1) Aspecto en el microscopio de barrido
6
1,3-propanodiamina (0,024) 0,6 g (1,2x10-3) 100% 13.200 29,3/39,8 (enlace propanodiamina; 172,5 1630 (-CO-NH-); 1560 (-CO-NH-); Homogéneo, morfología ondulada
7
0,0’-1-bis(-2-diaminopropil)PEG500 (0,022) 0,15 g (6x10-4) 50% 9.000 Zonas alternantes uniformes y mallas, protuberancias circulares de pocos micrones de tamaño
8
0,0’-bis(aminopropil)-PEG 800 (0,022) 0,15 g (6x10-4) 50% 6.100 Dos zonas morfológicamente diferentes, una primera ondulada y una segunda con estructuras similares a huecos
9
1,6-diaminohexano (0,023) 0,15 g (6x10-4 50% 8.000 169,46 (-CO-NH-de reticulación); 74,04/76,80/ 83,17//80,41 (-CH2-de brazo de reticulación) 1740 (-COOH); 1630 (-CO-NH-); 1610 (-COO-); 1560(-CO-NH-) Superficie uniforme con protuberancias que tienen un tamaño de unos pocos micrómetros
Ejemplo 10: Sulfatación de HY 50% reticulado
El derivado obtenido en el Ejemplo 5 se dispersó en 5 ml de DMF bajo una fuerte agitación y atmósfera de nitrógeno.
Se añadió una solución de 1 g de SO3/piridina en mol de DMF a 0ºC y se agitó durante 3 horas. La reacción se apagó añadiendo un exceso de H2O (50 ml) y el pH se ajustó a 9 con NaOH 0,1M.
5 El producto se lavó meticulosamente con etanol y agua y luego se liofilizó.
El espectro de IR muestra, además de las bandas del producto de partida, un pico a 1260 cm-1 y una banda más fuerte a 1025 cm-1.
El gel se hincha en PBS con SD = 33.000. El espectro de RMN 13C de alta resolución presenta las señales en H2O a 37ºC que se indican en la Tabla 2. La intensidad de las señales .de RMN a 29,3 y 38,8 ppm (-CH2-) y la señal a
10 172,5 ppm (CONH) confirman un grado de reticulación de aproximadamente 50%.
Las propiedades reológicas se caracterizan por módulos dinámicos elásticos G’ (2500 Pa con 20 mg y 1000 Pa con 10 mg a 10 Hz) que son siempre más altos que los módulos viscosos dinámicos G’’ (600 Pa con 20 mg y 150 Pa con 10 mg a 10 Hz) y mucho más altos que los correspondientes valores obtenidos con HY no sulfatado (13 a 50%, Ejemplo 5). Este compuesto tiene un tiempo de trombina (TT) más alto (615 s) que el control (14,0 s) y el
15 correspondiente no reticulado (14,6 s).
El compuesto era también activo en el ensayo PRP usando conejo tensionado.
Tabla 2
Tabla: Desplazamiento químico de 13C
C-1
C-2 C-3 C-4 C-5 x-C=O y-CH3
103,5
57,3 85,4 71,3 78,7 178,0 25,3 ppm
C-1’
C-2’ C-3’ C-4’ C-5’ 6-C=O
105,9
75,2 76,4 82,8 78,6 176,2 ppm
1-CH2
2-CH2 3-CH2 6’-C=O RETICULACIÓN
39,8
29,3 39,8 172,5 ppm
Ejemplo 11
20 Usando la misma metodología, se han sintetizado los derivados sulfatados de productos con una reticulación de 50% de acuerdo con los Ejemplos 7, 8 y 9.
En la Tabla 3 se da cuenta de las características colorimétricas de los derivados sulfatados junto con las de los productos que derivan de los Ejemplos 5 y 10.
Tabla 3
Polímero reticulado (50% de reticulación)
Ha (J/g) Tg (ºC) Hb (J/g) % en peso de agua
C.L. Hial - 1,3 (Ejemplo 5)
276 51 42 12
C.L. Hial S - 1,3 (Ejemplo 10)
357 64 53 16
C.L. Hial - 1,6 (Ejemplo 9)
327 64 58 16
C.L. Hial S - 1,6
465 64 65 20
5 C.L. Hial - P500.2NH2 (Ejemplo 7)
239 45 72 10
6 C.L. Hial S -P500.2NH2
384 69 113 16
7 C.L. - P800.2NH2 (Ejemplo 8)
179 73 30 10
imagen9
(CONT)
8 C.L. Hial S - P800.2NH2
206 76 52 10
Hial ITBA
164 - 130 5
Ha (J/g): entalpía de vaporización del agua Tg (ºC): temperatura de transición vítrea Hb (J/g): entalpía del proceso de degradación térmica % de agua (p): % en peso de agua contenida en relación a Ha

Ejemplo 12: Preparación de complejos de Cu, Zn y Fe.
Se añadieron 100 mg de gel liofilizado del Ejemplo 5, mientras que se agitaba a temperatura ambiente, a 200 ml de solución concentrada de cloruro de cobre(II) en agua destilada. La suspensión se agitó durante 24 horas y el 5 complejo se precipitó añadiendo etanol. Después de centrifugar, el residuo se lavó repetidamente con agua y etanol para eliminar los iones en exceso.
Se liofilizó y analizó el gel final, de color azul verdoso.
Se realizó el mismo procedimiento usando ZnCl2 y FeCl2.
El análisis (EDAX, polarografía, volumetría con HCl 0,1N, adsorción atómica) revela un contenido de cobre de 0,5 10 mol/unidad de disacárido.
imagen10

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Ácidos hialurónicos reticulados obtenibles por reacción de los grupos carboxílicos del ácido hialurónico con yoduro de clorometilpiridilio y una poliamina.
  2. 2.
    Ácidos hialurónicos reticulados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que la poliamina es una diamina.
  3. 3.
    Ácidos hialurónicos reticulados de acuerdo con la reivindicación 2, en los que la diamina tiene la fórmula
    R1NH-A-NHR2
    en la que A es una cadena de alquileno C2-C10 lineal o ramificada, preferiblemente una cadena C2-C6, opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, carboxi, halógeno, alcoxi o amino; una cadena de polioxialquileno [(CH2)n-O-(CH2)n]m, en el que n es 2 o 3, m es un número entero de 2 a 10; un grupo arilo o heteroarilo, preferiblemente benceno 1,4 o 1,3 disustituido; R1 y R2, que son iguales o diferentes, son hidrógeno, grupos alquilo C1-C6, fenilo o bencilo.
  4. 4. Ácidos hialurónicos reticulados de acuerdo con la reivindicación 3, en los que A es alquileno C2-C6 o una cadena de la fórmula
    [(CH2)n-O-(CH2)n]m
    en la que n es 2 y m es un número entero de 2 a 10.
  5. 5.
    Ácidos hialurónicos reticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que los grupos hidroxi están sulfatados o hemisuccinilados.
  6. 6.
    Ácidos hialurónicos reticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de gel.
  7. 7.
    Ácidos hialurónicos reticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma sólida o semisólida.
  8. 8.
    Complejos de zinc, cobre o hierro de los productos de las reivindicaciones 1-7.
  9. 9.
    El uso de derivados de los ácidos hialurónicos reticulados de las reivindicaciones 6 y 8 como sustitutivos de fluido sinovial, humor vítreo, como medicamentos con matrices de liberación controlada, como agentes cicatrizantes y antiadhesivos.
  10. 10.
    El uso de los derivados de ácidos hialurónicos reticulados de la reivindicación 7 para la preparación de prótesis vasculares, órganos biohíbridos, dispositivos de cicatrización, composiciones oftálmicas y otológicas, prótesis, implantes y dispositivos médicos.
  11. 11.
    Biomateriales que comprenden los ácidos hialurónicos reticulados de las reivindicaciones 1-8.
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