CN1328573A - 交联的透明质酸和它在医药方面的应用 - Google Patents

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Abstract

一种新型的交联透明质酸,它是由提取的或生物合成的天然的线状透明质酸中活化了的羧基与多胺尤其是二胺反应而制得的。本发明的交联透明质酸可任选地硫酸化或半琥珀酰化,可用来作为滑液、玻璃体液的代用品,药物控制释放的基质,愈合剂与抗粘连剂,并可用来制备血管的修复物,混种生理器官,愈合用器材,眼科与耳科用的组合物,假体,(体内)植入物和医用器材。

Description

交联的透明质酸和它在医药方面的应用
发明领域
本发明涉及任选地半琥珀酰化或硫酸化的交联的透明质酸，它们的带有生物适宜性或药物活性的阳离子的盐及它们与如铜、锌和铁重金属的配合物。
本发明也涉及所述的交联透明质酸、盐和配合物在医疗、制药与化妆品领域方面的应用。
发明背景
透明质酸是葡糖胺葡聚糖，它是由通过β(1→3)-配糖键将D-葡透明质酸和N-乙酰葡糖胺基-2-乙酰胺基-2-脱氧-D-葡萄糖连接的二糖单元组成的。
天然的透明质酸是线形的而非交联的结构，决定于它们的来源与提取方法，分子量在50,000到8,000,000D或8,000,000D以上。
透明质酸存在于高等动物的滑液、结缔组织和玻璃体液中，有些细菌中也有存在。
具有不同分子量的透明质酸钠的组合物(以不同粘度的溶液、不同粘弹性的凝胶、海绵状物、薄膜或隔膜的形式)应用于人的内科治疗和外科手术中，例如它作为滑液的代用品，组织的抗粘连剂，玻璃体液的代用品，人造泪液，在体组织的再构剂(如作为细胞外的基质供成骨细胞移生和随即的钙化后骨区(片)的形成；作为细胞外的基质供成纤维细胞移生后结缔-皮肤组织的形成)，在烧伤处理或态形外科用作制备人造皮肤的材料；有生理相容性的血管修复的涂覆剂，在控制释放配方中作为药物活性成分的载体，等等。
在皮肤病学与美容学中，依据所述组合物的粘弹性和增湿性与高的生物相容性，它可用作为局部增湿配方的基质，也可作为侵入性医用外科器材(“填充剂”)。
然而，由于天然的、线形的透明质酸被透明质酸酶、葡糖苷酶和葡糖苷酸酶等酶体系的在体迅速分解，相继不断有分子量的减小和粘弹性的降低，因而最终产物和器材等通常有物理性能(机械强度、弹性、孔尺寸)的进一步下降，使它的所述应用受到限制。
为了解决这一令人困惑的问题，主要的还是在于改进组合物的品质和增大它们应用的灵活性，人们提议采用化学改性的透明质酸。
用多官能的环氧化物(US4716224，4772419，4716154)，多元醇(US4957744)，二乙烯基砜(US4582865，4605601，4636524)，醛类(US4713448，5128326，4582568)，双碳酰二亚胺(US5356883)，聚羧酸(EP-A-718312)进行交联已有报导。
人们把所述的交联透明质酸作为(体内)植入物、假体与医疗器材中的生物材料，医药中的控制释放基质，愈合剂、抗粘连剂和包扎料等使用。
US5013724对非交联透明质酸的硫酸化已有一般的叙述，它主要是涉及作抗血栓形成和抗凝血剂使用的肝素、乙酰肝素和皮肤素的硫酸化作用。
透明质酸(HY)的半琥珀酰化作用未见有所披露。EP-B-200574有这种官能化作用的实例，但它的专利权限在由琥珀酰化的胶原和壳聚糖构成的复合生物材料。
通过加热将羧烷基纤维素与二胺或多胺交联供制备以HY作为交联剂的吸收材料，这在EP-A-566118(Kimberly Clark公司)中已有叙述。这种方法似乎是经济有利的，适合于所需的这种产品的大规模生产。
EP-A-462426(Fidia)描述了有穿通性的生物相容性膜和它们在人造皮肤上的使用。与二胺交联的胶原和透明质酸通常用来作为所述膜的可能的材料。
本发明概要
现已得到了由HY的适当活化了的羧基与多胺反应而制备的新型交联透明质酸，它的带有适当的有机或无机阳离子的盐与配合物，它们具有供生物医学与化妆品应用所需的优良的化学-物理特性与生物特性。
本发明的化合物的主要化学-物理特性与生物化学特性是：
-高度的生物相容性；
-主要在硫酸化后有强的抗酶降解作用；
-由于粘弹特性的形成而有高的吸水容量，粘弹特性取决于交联度与硫酸化和/或半琥珀酰化度；
-有螯合锌或铜等金属离子的能力；所述的衍生物具有良好的稳定性。
它的生物特性是令人新奇的；众所周知，葡糖胺葡聚糖如肝素、硫酸皮肤素、软骨素和天然透明质酸等的硫酸化(或超硫酸化)产品相对其起始产品而言可增加它们的抗凝结特性(Xa与IIa因子和/或它们的比的变化的抑制作用)(US5013724)。
本发明化合物硫酸化时有稍许的抗凝结活性，而令人惊奇的是本发明的交联透明质酸(具有不同的交联度)和它的相应的硫酸酯则缺乏血小板的活化作用与聚集作用(作为抗粘连活性量度；遭受行为压力的兔的P.R.D.模式，见“文摘IL15”-生物材料与组织工程进展国际会议，14-19，Juin 1998，意大利的Capri)；天然的透明质酸和酯的衍生物则是完全没有这种特性。
迄今已知的在医学上用的聚合物质明显地不具有同样的特性。本发明详述
本发明涉及新型的交联透明质酸，它是采用提取的或生物合成途径所得的天然线性透明质酸并将其羧基活化，再与多胺特别是直链烷基二胺反应而制得的。
按优选的实施方案，对本发明的交联透明质酸作进一步的硫酸化和半琥珀酰化，所得产物和它们的盐或配合物具有完全新的特性(如溶胀，凝胶内水的移动性；内皮细胞的趋化活性，粘弹性)。
所述的酯化过程是按已知的方法执行的(用试剂吡啶/SO3；氯磺酸；琥珀酐，在均相或多相中，pH为6.5至8)。
WO88/10123和US4493829报导了胶原的半琥珀酰化的实例。
用作本发明交联剂的多胺，优选分子式为R1NH-A-NHR2的二胺，其中A为C2-C10的直链或支链的亚烷基链，优选C2-C6的链，可任选地取代有羟基，羧基，卤素，烷氧基和氨基取代基；为聚氧亚烷基链[(CH2)n-O-(CH2)n]m，其中n为2或3，m为从2至10的整数；为C5-C7的环烷基；芳香基或杂芳香基，优选1，4或1，3二取代苯；R1和R2是相同的或不同的，它们是氢，C1-C6的烷基，苯基或苄基。
A优选C2-C6的亚烷基链或[(CH2)n-O-(CH2)n]m链，R1和R2优选氢。
多胺与透明质酸或它的盐反应，透明质酸有事先已活化了的羧基。
活化可采用传统的方法；例如，通常是优选在无水质子惰性溶剂中肽合成时形成酰胺键的方法，如形成碳酰二咪唑；碳酰-三唑；羟基苯并三唑；N-羟基琥珀酰亚胺；对－硝基酚＋对－硝基苯基三氟醋酸酯(盐)；氯甲基吡啶鎓碘化物；优选氯甲基吡啶鎓碘化物和类似物；这些活化剂可获得最高的产率，并使交联度有最好的重现性。
优选采用亲脂阳离子盐化透明质酸，采用例如在二甲基甲酰胺、四氢呋喃和类似极性质子惰性溶剂中可导致有适当溶解度的四烷基铵或其它亲脂的有机碱。
无机盐如钠离子可转换为适当的有机阳离子，转换可在均相中使用熟知的离子交换方法，或将酸组分沉淀、回收后用所需的有机碱盐化。
羧基的活化反应通常是在均相的和无水的极性质子惰性溶剂中进行的。
在同一无水溶剂中，将交联用多胺加入到活化了的酯溶液中，保持在0至30℃温度。取决于适当的碱如三乙胺的存在，反应时间在1至12小时。
所需的最终产品一般是在减压下添加不同的溶剂进行回收，接着作常规的处理。
交联度的范围可以较宽，它可通过改变羧基活化剂的量来调节，活化与交联反应实际上是定量地进行的。
因此，如同N.M.R.数据所显示的，所需的交联度(C.L.D.：交联中涉及的羧基百分数)是可理想地重现的。因此在类似操作条件下得的最终产品具有恒定不变的特性。
反应起始的透明质酸可以是分子量约5,000至8,000,000D，优选约10,000至200,000D的任一种透明质酸，它可是从常规来源中提取出来的，或是从链球菌菌群或其它的工程化的菌株的微生物发酵而制得的。
本发明的交联透明质酸可与适当的试剂进行硫酸化反应，试剂优选在二甲基甲酰胺中的吡啶/三氧化硫复合物。
该反应是在异相中发生的，反应温度0-10℃，反应时间约0.5至约6小时。
所得的硫酸化度范围可较宽，可通过改变反应时间与反应温度进行调节。
通常硫酸化度(定义为硫酸基的当量/克)的范围对于C.L.D.＝0.5是从1×10-6至6×10-6，优选约2×10-6当量/g。
本发明的交联透明质酸也可在已知条件下进行半琥珀酰化反应(含水的多相，在强力搅拌下，加入固体琥珀酐，透明质酸与琥珀酐的重量比为1∶1至1∶5，用碱保持pH为7至8.5，反应温度范围在5至30℃)。半琥珀酰化度的范围可以较宽，它取决于下列参量：反应时间与反应温度；多相体系的搅拌速度和固体琥珀酐的投入速度。如保持上述参量不变，反应可得到有重现性的产物。本发明任选地硫酸化或半琥珀酰化所得的交联透明质酸显示有与铜、锌、铁等金属离子形成配合物的能力。
通过在水中溶解透明质酸衍生物或将其分散到完全溶胀为止，并优选在室温及搅拌的条件下加入铜、锌或铁的有机盐或无机盐如CuCl2、ZnCl2或Fe2(SO4)3的浓溶液，可以容易制取这些配合物；搅拌12-24小时后，通过离心分离或在改变溶剂(如加入乙醇或丙酮)后沉淀/或在减压下蒸发，可将制取的配合物回收；将回收的粗产品用蒸馏水彻底清洗以除去过量的离子。
然后将配合物冷冻干燥。
金属离子的含量决定于所使用的操作条件：聚合物对离子的摩尔比，溶液的浓度与pH值，反应时间和尤其是交联度。它可达到不涉及交联的每个二糖单元有一个金属离子的最大容量。
本发明的重要优点是通过适当改变交联度和/或硫酸化度或琥珀酰化度，可得到有不同特性(如粘弹性、金属离子、形成水凝胶的能力、薄膜、海绵状物、机械强度等)的多种不同形式透明质酸衍生物。
这将使本发明的透明质酸衍生物在一些医学与药物学领域，人体的或兽医学的领域中有所应用：
1)作为内关节滑液的代用品，供治疗骨关节类病痛；
2)作为玻璃体液的代用品，供与眼外科有关症状及副作用的治疗；
3)作为人造泪液配方的基质，适合于干眼病的治疗；
4)通过简单地结合入本发明的化合物所制得的水凝胶，作为药物的控制释放的基质(如消炎药，抗菌素，β-肾上腺素能激动剂与拮抗剂，醛糖还原酶的抑制剂，抗粉刺，抗过敏症，防脱发症，抗肿瘤，防青光眼，抗痒，抗牛皮癣，防皮脂溢出，抗溃疡的药，抗病毒剂，生长因子等)。另外除了该结合方法，药物可以通过共价键结合透明质酸衍生物，可通过以下方法：
a)当药物是醇或胺时，把不涉及和多胺交联的COOH酯化或酰胺化；
b)当药物有自由羧基时，将透明质酸衍生物中的自由羟基酯化。
在完全无水的介质中按上述同样的羧基的活化方法或通过酯基转移作用可得到a)的产物。
5)用于多少可透气的各种厚度的膜、海绵状物等器材的制备，它们在创伤或皮肤溃疡治疗中使用这些器材。所述器材优选地含有如抗生素、愈合因子的适当药物。它们对培植上皮细胞、角质化细胞等也是有效的。
6)在人们已提出了的所熟知透明质酸在各方面的应用，例如生产的各种固态的或半固态的器件或可塑的器件用于制造血管修复物(血管的抗粘连包扎，人工心脏瓣膜等)；生物杂交器官(人造胰腺，肝脏)；眼科用产品(透镜代用品，隐形镜片)；耳科用产品；通常用于腹腔，妇科，整形，矫形，神经，眼科，胸腔，耳鼻喉科等外科用的抗粘连的植入物；斯滕森模，导管，套管等医用的器材。
例如，在WO97/39788，WO97/22629，WO97/18244，WO97/7833，EP763754，EP718312，WO96/40005，WO96/33751，US5532221，WO95/1165EP320164中对交联透明质酸和由它所制得的生物材料都是有所了解的并有所描述。
本发明的交联透明质酸在美容皮肤学上的应用是特别有益的，例如可作为湿润剂，各种美容配方的基质，可注射的填充剂等。
由本发明的交联透明质酸衍生物所得的正规产品在经受消毒灭菌处理(如可加热到120℃或环氧乙烷处理)时不会改变其技术特性，这无疑是本发明所提供的进一步的优点。
下列实例有对本发明的更充分的描述。
实例1
透明质酸钠盐(对于二糖单元为1×10-3mol.)按下列方法之一转变为TBA盐：
a)用H+阳离子型强树脂(Amberlite IR120)将1％透明质酸钠水溶液转变H+形式；最后的溶液以0.5％TBA-OH溶液处理至约为pH＝9。
b)用TBA+形式阳离子型弱树脂(Amberlite IRC50)将1％透明质酸钠水溶液转变为TBA盐溶液。
在二者的情况下，将最终的溶液冻干。然后在氮气氛下将TBA盐溶解在15ml的无水DMF中，再在0℃将在2ml无水DFM中的0.02g氯甲基吡啶鎓碘化物(CMPJ)逐滴加入到储备的TBA盐溶液中。
在该反应混合物中加入0.1mol三乙胺，然后逐滴加入在2ml无水DMF中的1，3-二氨基丙烷溶液(d＝0.88，以大的过加入，使活化的羧基容易产生交联)。逐滴加入完结后，将反应混合物至少搅拌30分钟，然后在减压下将溶剂除去，再将残留物用DMF吸收，并随即用蒸馏除去DMF；将残留物依次用乙醇，乙醇-水和水处理。
将产物冻干并对残留物进行分析。
I.R.(薄膜法)：1630cm-1(-CO-NH)；1740cm-1(-COOH，多糖)；
            3200cm-1(-NH-)
SD(溶胀度，在水中和室温下，在15’后；重量测量；按SD＝[(Ws-Wd)/Wd]·100计算，此处：Ws＝水化凝胶重量；Wd＝干凝胶重量)：31.000
交联度：0.05(起始可获得羧酸基的5％)。
实例2
根据实例1报告的制备方法与操作条件，使用同样的HY和同样的活化剂，只不过用1，6-二氨基己烷取代1，3-二氨基丙烷，可制备交联度为0.05的交联透明质酸
I.R(薄膜法)：1630cm-1(-CO-NH)；1740cm-1(-COOH多糖)；3200cm-1(-NH-)。
实例3
根据实例1的制备方法与操作条件，使用交联剂0，0’-双(2-氨基丙基)PEG500，可得交联度0.05的透明质酸。
I.R.(薄膜法)：1630cm-1(-CO-NH)；1740cm-1(-COOH多糖)；3200cm-1(-NH-)。
SD＝31.000
实例4
将0.6g透明质酸三丁基铵盐(对于二糖单元为1×10-3mol.)在搅拌和氮气氛下溶解于30mlDMF中。在保持于0℃的该搅拌液中逐滴加入溶解于2mlDMF中的0.08g氯甲基吡啶鎓碘化物(3.5×10-4mol)。因此它们的摩尔比约3/1。
20分钟后加入2ml的1，3-二氨基丙烷(0.024mol)，紧接着加入0.5ml三乙胺。这时可得固体的胶冻状产物，然后将该产物在水中溶胀和用乙醇洗涤。
冻干后的最终产品在扫描电镜下显示不规则的平滑区与海绵状区交替的结构。
交联度为0.3(起始可获得羧基的30％)
I.R.(薄膜法)：1740cm-1(-COOH)；1630cm-1(-CO-NH)；1610cm-1(-COO-)；1560cm-1(-CO-NH-)
实例5
将0.6g透明质酸三丁基铵盐(HYTBA)(对于二糖单元为1×10-3mol)在搅拌在氮气氛下溶解于30mlDMF中。在保持于0℃的该溶液中逐滴加入溶解于2mlDMF中的0.15g氯甲基吡啶鎓碘化物(CMPJ)(6×10-6mol)。其摩尔比是2HYTBA∶1CMPJ。20分钟后在该溶液中加入2ml的1，3-二氨基丙烷(0.024mol.)。
然后加入0.5ml三乙胺。
这样可得到固体的似凝胶状的产物，将它用DMF彻底洗涤。
将DMF蒸发后，产物在水中溶胀，然后在冻干前用乙醇洗涤。
所得的产品交联度为0.5，在扫描电镜下显示出粒状形貌并间杂有大的孔状结构。在较大幅度时，上述两形态趋于相同并出现直径有数微米的球形隆起部。
IR(薄膜法)：1740cm-1(-COOH)；1630cm-1(-CO-NH-)；1610cm-1(-COO-)；1560cm-1(-CO-NH-)；
该凝胶在PBS中溶胀并估计最大的溶胀能力。
SD＝23.500
NMR＝(13C；ppm)：29.3和39.8(-1CH2-2CH2-3CH2-丙烷二胺链接)；172.5(-CO-NH-CH2-CH2-CH2-)
在温度23±0.1℃用BohlinVOR流变计估量的流变性质表明在两个研究浓度(10和20mg/ml)的动态弹性模量G’(100Pa，10HZ)是相同的，并且它们总是高于动态粘性模量(G″，10HZ 20mg为40Pa和10HZ 10mg为20Pa)
实例6-9
按前述实例中披露的方法，由1×10-3mol(0.6g)透明质酸三丁基铵盐制得的交联透明质酸衍生物的特性综合在下列表1。
所得的衍生物有下列特性
                                   表1
实验 交联剂(mol) CMPJ量(g)(mol) 交联度 SD NMR(13)(ppm) IR(薄膜法)(cm-1) 扫描电镜形貌
6 1，3-丙烷二胺(0.024) 0.6g(1.210-3) (100％) 13.200 29.3/39.8(-CH2-CH2-CH2-丙烷二胺链接)；172.5(-CO-NH-CH2-CH2-CH2-) 1630(-CO-NH-)：1560(-CO-NH-)： 均一的，波浪式的形貌
7 0，0’-1-双-(-2-二氨基丙基)PEG500(0.022) 0.15g(6×10-4) (50％) 9.000 交替的平滑区和孔状区，数微米园形隆起部交替
8 0，0’-双-(2-氨基丙基)PEG800(0.022) 0.15g(6×10-4) (50％) 6.100 两个形貌不同的区域，第一个是波浪式，第二个是孔状结构
9 1，6-二氨基己烷(0.023) 0.15g(6×10-4) (50％) 8.000 169.46(-CO-NH-交联)；74.04/76.80/83.17/80.41(-CH2-交联臂) 1740(-COOH)；1630(-CO-NH-)；1610(-COO)；1560(-CO-NH-)； 带有数微米隆起部的平滑表面
实例10：50％交联HY的硫酸化
从实例5得的衍生物在强力搅拌与氮气氛下分散在5mlDMF中。
在0℃往该溶液中加入1gSO3/吡啶在molDMF中的溶液，并搅拌3小时。加入过量水(50ml)使反应中止并用0.1M NaoH调整pH至9。
产物用乙醇和水彻底洗涤后冻干。
IR谱显示除有起始产物的谱带外，还出现1260cm-1吸收峰在1025cm-1的强的吸收谱带。
该凝胶在PBS中溶胀，它的SD＝33.000。用高分辨率的13CNMR谱在37℃于水中显示的信号示于表2。在29.3和38.8ppm(-CH2-)与172.5ppm(CONH)出现的NMR信号强度可确认有约50％的交联度。
产物流变性质的特点是动态弹性模量G’(在10HZ下，20mg为2500Pa和10mg为1000Pa)总是高于动态粘性模量G″(在10HZ下，20mg为600Pa和10mg为150Pa)，比非硫酸化的HY所得的相应值(在50％为13，实例5)明显更高。该化合物的凝血酶时间(TT)(61±5″)比对照物的(14.0″)和相应的不交联产物的(14.6″)要长。
在对受激兔子所作的PRP试验中，该化合物也有活性。
表2
表：13C的化学位移
    C-1     C-2     C-3     C-4     C-5     X-C＝0     Y-CH3
    103.5     57.3     85.4     71.3     78.7     178.0     25.3  ppm
    C-1’     C-2’     C-3’     C-4’     C-5’     6-C＝0
    105.9     75.2     76.4     82.8     78.6     176.2  ppm
    1-CH2     2-CH2     3-CH2     6’-C＝0                  交联
    39.8     29.3     39.8     172.5  ppm
实例11：使用同样的方法，依照实例7，8，和9合成了50％交联产物的硫酸化衍生物。
表3报告了该硫酸化衍生物和从实例5和10所得硫酸化衍生物的比色特性。表3交联的聚合物                 ΔHa   Tg  ΔHb  Wt％水
                         [J/g] [℃] [J/g](50％交联度)C.L.Hyal-1，3(实例5)          276   51    42    12C.L.HyalS-1，3(实例10)        357   64    53    16C.L.Hyal-1，6(实例9)          327   64    58    16C.L.HyalS-1，6                465   64    65    205.C.L.Hyal-P500.2NH2(实例7)  239   45    72    106.C.L.HyalS-P500.2NH2        384   69   113    167.C.L.Hyal-P800.2NH2(实例8)  179   73    30    108 C.L.HyalS-P800.2NH2        206   76    52    10Hyal ITBA                     164    -   130     5
ΔHa[J/g]：水蒸发的热焓
ΔHb[J/g]：热降解过程的热焓
Tg[℃]：玻璃化转化温度
Wt％水：由ΔHa得的水含量百分数
实例12：铜，锌与铁的配合物的制备
在搅拌和室温下，将实例5得的100mg冻干凝胶加入到在蒸馏水中的200ml氯化铜(II)浓溶液。将悬浮物搅拌24小时，加乙醇令配合物沉淀。离心分离后，将残留物用水和乙醇反复洗涤以去除过量的离子。
最终的凝胶呈兰绿色，冻干后分析。
同样的过程用于ZnCl2和FeCl2。
分析(EDAX，极谱法，0.1NHcl滴定，原子吸收)指示每个二糖单元有0.5mol的铜含量。

Claims (11)

1.通过透明质酸的羧酸基团与多胺反应制得的交联透明质酸。
2.权利要求1的交联透明质酸，其中的多胺为二胺。
3.权利要求2的交联透明质酸，其中的二胺分子式为
             R1NH-A-NHR2其中的A为C2-C10的直链或支链亚烷基链，优选C2-C6的链，可任选地被羟基，羧基，卤素，烷氧基和氨基取代；为聚氧亚烷基链[(CH2)n-O-(CH2)n]m，其中的n为2或3，m为2至10的整数；为芳香基或杂芳香基，优选1，4或1，3二取代苯；R1和R2可以相同或不同，它们是氢，C1-C6的烷基，苯基或苄基。
4.权利要求3的交联透明质酸，其中的A是直链C2-C6的亚烷基或分子式如下的链：
           [(CH2)n-O-(CH2)n]m其中的n为2，m为2至10的整数。
5.权利要求1至4的任一项的交联透明质酸，其中的羟基是硫酸化或半琥珀酰化了的。
6.凝胶形式的前述权利要求任一项的交联透明质酸。
7.固态或半固态的前述权利要求任一项的交联透明质酸。
8.权利要求1-7的锌、铜和铁的配合物。
9.权利要求6和8的交联透明质酸衍生物的应用，用作滑液、玻璃体液的代用品，用作药物的控制释放的基质，用作愈合剂和抗粘连剂。
10.权利要求7的交联透明质酸的应用，供制备血管修复物，生物杂交器官，愈合用器材，眼科与耳科用组合物，假体，植入物和医用器材。
11.由权利要求1-8的交联透明质酸构成的生物材料。
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