CN1131675A - 交联的酸性多糖及其应用 - Google Patents

交联的酸性多糖及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1131675A
CN1131675A CN95119494A CN95119494A CN1131675A CN 1131675 A CN1131675 A CN 1131675A CN 95119494 A CN95119494 A CN 95119494A CN 95119494 A CN95119494 A CN 95119494A CN 1131675 A CN1131675 A CN 1131675A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
tetracarboxylic
naphthalene
tetracarboxylic acid
dianhydride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95119494A
Other languages
English (en)
Inventor
T·T·恩古耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hercules LLC
Original Assignee
Hercules LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hercules LLC filed Critical Hercules LLC
Publication of CN1131675A publication Critical patent/CN1131675A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S525/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
    • Y10S525/937—Utility as body contact e.g. implant, contact lens or I.U.D.
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T442/00—Fabric [woven, knitted, or nonwoven textile or cloth, etc.]
    • Y10T442/20—Coated or impregnated woven, knit, or nonwoven fabric which is not [a] associated with another preformed layer or fiber layer or, [b] with respect to woven and knit, characterized, respectively, by a particular or differential weave or knit, wherein the coating or impregnation is neither a foamed material nor a free metal or alloy layer
    • Y10T442/2525—Coating or impregnation functions biologically [e.g., insect repellent, antiseptic, insecticide, bactericide, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

酸性多糖通过与双酐或聚酐反应而交联。酐—交联透明质酸可以用作药物传送载体治疗关节炎，以减少发生手术后粘合现象，促进慢性伤口和溃疡的愈合，并且可以作为化妆品配方中的一种组分。

Description

交联的酸性多糖及其应用
本发明涉及一种通过与双酐或聚酐反应而交联的酸性多糖，优选的是与双酐交联的透明质酸。这种交联透明质酸可以用来作为一种药物输送载体治疗关节炎，以减少手术后形成粘合的发病率，促进慢性伤口和溃疡的愈合，并且可以作为化妆品配方的一种组份。
人们发现哺乳动物关节内的润滑流体具有润滑剂和震动吸收剂的作用，润滑流体中最重要的组份是透明质酸钠，它对流体的上述机械性能具有重要的作用。透明质酸是一种具有一个通过β1-3糖苷键连接的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖而形成的重复双糖单元的天然存在的高分子葡糖胺聚糖。双糖通过β1-4糖苷键连接形成一条无支链不交联的多糖链。除了存在于润滑流体中，透明质酸还出现在细胞层、细胞周凝胶、脊椎动物结缔组织的细胞外基质物、眼睛玻璃体、人体脐带组织、公鸡鸡冠和某些细菌中。
健康的润滑流体中，透明质酸钠的分子量很大，范围从1,600,000至10,900,000。由于分子量如此的大，即使是稀的溶液也表现出显著的粘弹性质。在一般的人体润滑流体中透明质酸钠的浓度约0.3％。
骨关节炎或类风湿性关节炎引起的关节发炎期间，透明质酸的分子量和浓度都在下降，这种分子量的减小降低了润滑流体作为震动吸收剂的性能，因此流体不能对关节软骨提供足够的保护，关节炎严重的话会造成软骨被侵蚀掉，当关节处于运动时引起疼痛(参见"THEMERCK MANUAL OF DIAGNOSIS ANDTHERAPY-16TH EDITION”P1338-42)。
相对中等分子量的透明质酸钠已经成功地作为增补润滑流体用到赛马的腿关节中(BALAZS等，J.EQ UINE VET.SCI.P217-228，1985)。然而，与马关节的润滑流体相比，人体关节润滑流体实际上包含着更大分子量的透明质酸钠。
作为人类骨关节炎患者的增补润滑流体，人们还做过通过注射透明质酸钠的溶液到关节内的试验。Weiss等，Semin.Arthritis Rheum.11，P143，(1981)报导了注射透明质酸钠治疗关节炎的方法；同样的报导还披露在Nakimi等J.Clin.Pharmcol.Therapy，20，P501(1982)；Grecomoro等，Pharmatherapeutica，5，P137(1987)以及Briganiti等，Clinical Tri-als Journal，24，P333，(1987)中。然而对这些方法最新的评价指出透明质酸钠溶液的关节内注射与对照剂间没有可测定的差异(Dahlberg等，“Arthritis Rheumatism，37，P521，1994)。Brown等在其“Exp.Physio1.”76，P125(1991)中指出注射到关节内的透明质酸其半衰期仅约为13小时。Dahlberg，videsupra，早已指出13小时的半衰期对于治疗值来说是短暂的。
透明质酸钠从润滑液腔中快速损失的一个原因是分子被酶和羟基降解，人体内发现的酶如透明质酸酶，葡萄糖醛酸酶和葡糖苷酶(A.J.Bollet，J.BiologicalChem.238，P3522，1963)。最具活性的酶是透明质酸酶，它沿着主链切断透明质酸钠。其他两种酶从末端进攻聚合物。
羟基有两个来源，其一来源是白细胞，其中巨噬细胞和中性白细胞释放出黄嘌呤过氧化酶和其他酶形成超氧化物阴离子，过氧化氢和次氯酸盐，它们经过断裂形成羟基。羟基的另一个来源是在铁存在下借助还原剂还原氧。人体内常见的还原剂是抗坏血酸。氧被铁(II)还原成超氧化物阴离子，然后和铁(III)反应形成过氧化氢。过氧化氢又被还原成羟基。
迄今已经有许多种通过交联而增加透明质酸钠分子量的方法。Sakurai等人在US4,716,224中公开了通过用一种多官能环氧化物交联透明质酸或其盐以制备交联透明质酸或其盐的方法。该专利中描述这种交联组分可以抵抗透明质酸酶并且可以用于治疗关节炎以及作为化妆品的一种组分。Sakurai等人在US4,863,907中公开了通过用一种多官能环氧化合物交联葡糖胺聚糖或其盐以制备交联葡糖胺聚糖或其盐的方法。该专利中描述这种交联组分具有显著的抵抗葡糖苷酶的作用，可用于医药用品，眼科药物和化妆品中。
Huang等在EP0507604A2中公开了离子交联的含羧基的多糖，其中所用的交联剂是一种含有三价阳离子的化合物。这种组分用于预防外科手术以后的术后粘合症状。
Malson等人在US4,716,154中公开了用双官能或多官能环氧化物或者其相应的卤代醇，表卤代醇或卤代物，以及二乙烯基砜交联透明质酸的方法，其中所说的交联物质可以用于眼睛玻璃体的代用品。 Malson等人在US4,772,419中还公开了用多官能环氧化物交联透明质酸的方法。
della Valle等在US4,957,744中公开了通过用多元醇酯化透明质酸的羧基以生产交联的透明质酸酯的方法，提出这种交联物质可作治疗剂如治疗关节炎的药物，以及作为化妆品配方中的组成成份。
Balazs等在US4,582,865，US4,605,691和US4,636,524中公开了通过与二乙烯基砜反应交联透明质酸及其盐，以及交联其他多糖的方法。 Balazs等在US5,128,326和US4,582,865中还公开了用甲醛，环氧化物，聚吖丙啶化合物(Polyaziridyl compound)和二乙烯基砜交联透明质酸。Balazs等在US4,713,448中公开了通过与醛类如甲醛，戊二醛和乙二醛反应对透明质酸进行化学改性，并且指出可能发生了交联反应。US4,582,865，US4,605,691，US4,636,524，US5,128,326，US4,582,865，和US4,713,448中公开了产品应用于化妆品配方和药物输送系统中。
KUO等在US5,356,883中公开了通过与双碳化二亚胺反应以交联透明质酸的方法，由此产生的水凝胶具有作为生物配伍凝胶，薄膜或海棉的效用。
本发明涉及一种交联组份，包括含有酸性基团或其盐的连接的多糖，其中每一个连接的多糖上的至少一个羟基基团与包含至少四个羧基基团的聚羧酸上的一个羧基基团酯化，并且聚羧酸上的至少两个羧基基团和多糖上的羟基基团酯化。这种交联组份的一个新特征在于多糖的羟基和四羧酸形成的酯键。
在一种优选的实施方案中，多糖包括透明质酸或一种透明质酸盐；所用的聚羧酸是一种四羧酸，并且这种交联组份实际上具有比透明质酸或其盐更强的抵抗酶透明质酸酶和羟基的能力。
本发明的另一个实施方案涉及一种交联含有酸性基团的多糖的方法，包括将双酐或聚酐与多糖反应。
本发明的另一个实施方案还涉及能治疗哺乳动物关节炎，防止手术后粘合现象的发生及促进慢性伤口愈合的药物组合物，其中的药物组合物包括作为活性成分的本发明所说的交联透明质酸，或其药物可接受的盐。
本发明的另一个实施方案还涉及包括本发明的交联透明质酸的药物传送系统和化妆品组合物。
另外，本发明的实施方案还涉及治疗哺乳动物关节炎、减少发生手术后粘合现象及促进慢性伤口和溃疡愈合的方法，包括注射或提供一定效用量的药物组合物，其中的药物组合物包括作为活性成分的本发明所说的交联透明质酸，或其药物可接受的盐。
本发明的交联组份包括连接的含有酸性基团或其盐的多糖，其中每一个连接的多糖上的至少一个羟基与包含至少四个羧基的聚羧酸上的一个羧基酯化，并且聚羧酸上的至少两个羧基和多糖上的羟基酯化。
优选的酸性基团包括至少选自由羧基，硫酸基，亚硫酸基和磷酸基中的一种。最优选的酸性基团是羧基基团。
用于本发明的优选的多糖包括那些选自以下的多糖透明质酸，硫酸软骨素，硫酸角质素，硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素，肝素，羧甲基纤维素，果胶，藻酸，聚半乳糖醛酸，聚甘露糖醛酸，聚葡萄糖醛酸和角叉菜胶。最优选的多糖是透明质酸。
本发明中使用的优选的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，铝盐或铵盐。最优选的盐是一种钠盐。
本发明中优选的聚羧酸是四羧酸，选自以下组中：
Figure A9511949400131
和
其中Y1是一种四价有机基团，选自脂肪族基团，芳香族基团，环脂肪族基团，杂环基团和聚合基团；Y2是一种二价有机基团，选自脂肪族基团，芳香族基团，环脂肪族基团，杂环基团和聚合基团。
优选的Y1选自以下基团：
1，2，3，4，-四取代基苯，1，2，4，5，-四取代基苯，1，2，5，6-四取代基萘，1，2，4，5-四取代基萘，1，2，6，7-四取代基萘，1，2，7，8-四取代基萘，2，3，6，7，-四取代基萘，1，4，5，8-四取代基萘，2，3，3′，-四取代基联苯，3，4，2′3′-四取代基联苯，3，4，3′，4′-四取代基联苯，1，2，3，4-四取代基蒽，1，2，5，6-四取代基蒽，1，2，6，7-四取代基蒽，1，2，7，8-四取代基蒽，2，3，6，7-四取代基蒽，1，2，3，4-四取代基菲，1，2，7，8-四取代菲，1，2，6，7，四取代基菲，1，2，5，6-四取代基菲，2，3，6，7-四取代基菲，1，8，9，10-四取代基菲，3，4，9，10-四取代基苝，2，3，5，6-四取代基吡嗪，2，3，4，5-四取代基噻吩，2，3，4，5-四取代基吡咯烷，
Figure A9511949400141
其中R包括直链的、支链的或环状烷基，芳香基，-O-，-S-，-SO2-，-CO-，-COO-，-NR1-，-CONR1-，-COS-，-N＝N-，-N(O)＝N-，-CR2R3-，-CH2-，-CHR2-，-R4-，-SiR2R3-，-OSiR2R3O-，-POR2-，-POR2O-，和-A-X-B-；
其中R1是氢或C1-C5烷基；
其中的R2，R3和R4，它们可以是相同的或不同的直链或环状的烷基，芳香基，取代芳香基，全氟烃基和全氟芳香基；
其中R5是氢，烷基，芳香基或芳烷基；
其中A和B可以是相同的或不同的，是-O-，-S-，-CO-，-SO2-，-SO-，-POR2-，-POR2O-，-SIR2R3-，-CONHR2-，-CONH-，-NR1-和-NH-；
以及
其中的X是一种聚亚烷基醚，聚亚烷基硫醚，聚芳香基醚，聚酯，聚丁二烯，聚芳香基醚砜，聚醚酰亚胺，聚酰胺，聚酰胺基酸，聚酰胺酰亚胺，聚酰亚胺，聚烷基苯酚，聚苯酚，聚胺，聚硅氧烷，聚乙烯醇，聚氨基甲酸乙酯，聚脲和聚碳酸酯的低聚物。
优选的Y2选自聚醚，聚硫醚，聚酯，聚酰胺，聚酰亚胺，聚酰胺基酸，聚酰胺酰亚胺，聚砜，聚乙内酰脲，聚胺，聚氨基甲酸乙酯，聚脲，聚硅氧烷，四碳酸酯，和聚丁二烯。
具有代表性的四羧酸是3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸，2，3，6，7-萘四羧酸，1，4，5，8-萘四羧酸，1，2，4，5-萘四羧酸，1，2，5，6-萘四羧酸，3，4，3′，4′-联苯四羧酸，2，3，2′，3′-联苯四羧酸，2，2-双(3，4-二羧基苯基)丙烷，3，4，9，10-苝四羧酸，双(3，4-二羧基苯基)醚，1，1-双(2，3-二羧基苯基)乙烷，双(3，4-二羧基苯基)甲烷，十氢化萘-1，4，5，8-四羧酸，4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7-六氢化萘-1，2，5，6-四羧酸，1，2，4，5-苯四酸，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，环戊烷四羧酸，吡咯烷-2，3，4，5-四羧酸，吡嗪-2，3，5，6-四羧酸，噻吩-2，3，4，5-四羧酸，1，2-乙二胺四乙酸，二亚乙基三胺五乙酸，4，4-磺酰基二苯二甲酸和1-(3，4-二羧基苯基)-1，3，3-三甲基1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸，2，2′-双(2，3-二羧基苯基)丙烷，1，1′-双(3，4-二羧基苯基)乙烷，1-(3′4-二羧基苯基)-3-甲基1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸，3，4-二羧酸-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸，1-甲烷-3，4-二羧酸-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸，3，4，9，10-苝四羧酸，1，8，9，10-菲四羧酸，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，7-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，3，6，7-四氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，3，3′，4′二苯酮四羧酸，2，3，2′，3′-二苯酮四羧酸，4，4′-氧代二苯二甲酸，3，3′-氧代二苯二甲酸，4，4′-硫代二苯二甲酸，3，3′-硫代二苯二甲酸，以及2，3，5，6-二环(2，2，2)辛烷四羟酸。
最优选的四羧酸是1，2，4，5-苯四酸和3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸。
可实施的具有四个以上羧基的聚羧酸选自苯乙烯/马来酸共聚物，烷基乙烯醚/马来酸共聚物和R[R′m-A-R″(COOH)n]p，其中的n为2或3，m是0或1，p为2至约100,000，R是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C100,000烷基，R′是芳香基或者是饱和或不饱和C1--C10烷基，R″是芳香基或者是饱和或不饱和C2--C30烷基以及A是
基中R是芳香基或者是饱和或不饱和C1--C10烷基。
人们已经发现当交联的组份衍生自透明质酸或其盐时，这种交联组份实际上对羟基或酶尤其是透明质酸酶引起的降解具有比透明质酸本身或其盐更强的抵抗能力。
例如，当用透明质酸酶处理透明质酸钠水溶液时，将其粘度降至以10分钟测定的粘度的二分之一时，所花费的时间(粘度半衰期)仅为0.5小时。然而，用本发明的交联组份在相同条件下进行试捡时，其粘度半衰期分别为34小时或30小时，其中的多糖为透明质酸，其中的四羧酸为1，2，4，5-苯四酸或3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸。
在羟基降解实验中，如Wong等在InorganicBiochemistry，14，P127(1981)中所述的那样，利用氯化铁和抗坏血酸反应产生羟基。在一般实验中，透明质酸的粘度半衰期为0.9小时。在同样的条件下，对本发明的交联化合物进行相同的实验，其中的多糖是透明质酸，四羧酸是1，2，4，5-苯四酸或3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸，其粘度半衰期分别为24小时或6小时。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种酸性多糖或它们的盐的交联方法，包括多糖与二酐或聚酐反应，其中聚酐被定义为每分子含有两个以上酐基团的酐。
本发明方法中可行的二酐选自：
Figure A9511949400181
其中Y1是一种四价有机基团，选自脂肪族基团、芳香族基团、环脂肪族基团、杂环基团和聚合基团；Y2是一种二价有机基团选自脂肪族基团、环脂肪族基团、杂环基团和聚合基团。
优选的Y1选自1，2，3，4-四取代苯，1，2，4，5-四取代苯，1，2，5，6-四取代萘，1，2，4，5-四取代萘，1，2，6，7-四取代萘，1，2，7，8-四取代萘，2，3，6，7-四取代萘，1，4，5，8-四取代萘，2，3，2′，3′-四取代联苯，3，4，2′，3′-四取代联苯，3，4，3′，4′-四取代联苯，1，2，3，4-四取代蒽，1，2，5，6-四取代蒽，1，2，6，7-四取代蒽，1，2，7，8-四取代蒽，2，3，6，7-四取代蒽，1，2，3，4-四取代菲，1，2，7，8-四取代菲，1，2，6，7-四取代菲，1，2，5，6-四取代菲，2，3，6，7-四取代菲，1，8，9，10-四取代菲，3，4，9，10-四取代苝，2，3，5，6-四取代吡嗪，2，3，4，5-四取代噻吩，2，3，4，5-四取代吡咯烷
Figure A9511949400191
其中R包括直链的、支链的或环状的烷基，芳香基，-O-，-S-，-SO2-，-CO-，-COO-，-NR1-，-CONR1-，-COS-，-N＝N-，-N(O)＝N-，-CR2R3-，-CH2-，-CHR2-，-R4-，-SiR2R3，-OSiR2R3O，-POR2-，-POR2O-和-A-X-B；
其中R1是氢或C1-C5烷基；
其中R2，R3和R4，可以是相同的或不同的，是直链的或环状的烷基、芳香基、取代芳香基、全氟烃基和全氟芳香基。
其中R5是氢、烷基、芳香基或芳烷基；
其中A和B，可以是相同的或不同的，可以是-O-，-S-，-CO-，-SO2-，-SO-，-POR2-，-POR2O-，-SIR2R3-，-CONHR2，-CONH-，-NR1-和-NH-；
其中X是聚亚烷基醚、聚亚烷基硫醚、聚芳香基醚、聚酯、聚丁二烯、聚芳香基醚砜、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚酰胺基酸、聚酰胺-酰亚胺，聚酰亚胺、聚烷基苯酚、聚苯酚、聚胺、聚硅氧烷、聚乙烯醇、聚氨基甲酸乙酯、聚脲和聚碳酸酯的一种低聚物。
Y2优选自聚醚、聚硫醚、聚酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺基酸、聚酰胺酰亚胺、聚砜、聚乙内酰脲、聚胺、聚氨基甲酸乙脂、聚脲、聚硅氧烷、四碳酸脂和聚丁二烯。
二酐优选自3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸二酐，2，3，6，7-萘四羧酸二酐，1，4，5，8-萘四羧酸二酐，1，2，4，5-萘四羧酸二酐，1，2，5，6-萘四羧酸二酐，3，4，3′，4′-联苯四羧酸二酐，2，3，2′，3′-联苯四羧酸二酐，2，2-双(3，4二羧基苯基)丙烷二酐，3，4，9，10-苝四羧酸二酐，双(3，4二羧基苯基)醚二酐，1，1-双(2，3二羧基苯基)乙烷二酐，双(3，4二羧基苯)甲烷二酐，十氢化萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7-六氢化萘-1，2，5，6-四羧酸二酐，1，2，4，5-苯四酸二酐，2，6-二氯代萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，环戊烷四羧酸二酐\吡咯烷--2，3，4，5-四羧酸二酐，吡嗪--2，3，5，6-四羧酸二酐，噻吩-2，3，4，5-四羧酸二酐，乙二胺四乙酸二酐，二亚乙基三胺五乙酸二酐，4，4-磺酰基二苯二甲酸二酐，2，2′-双(2，3-二羧基苯)丙烷二酐，1-(3，4-二羧基苯)-1，3，3-三甲基1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸二酐，1，1′-双(3，4-二羧基苯)乙烷二酐，1-(3′，4-二羧基苯)-3-甲基1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸二酐，3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸二酐，1-甲基-3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸二酐，3，4，9，10-苝四羧酸二酐，1，8，9，10-菲四羧酸二酐，2，6二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，2，7-二氯萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，2，3，6，7-四氯萘-1，4，5，8-四羧酸二酐，2，3，3′，4′-二苯酮四羧酸，2，3，2′，3′-二苯酮四羧酸二酐，4，4′-氧代二苯二甲酸二酐，3，3′-氧代二苯二甲酸二酐，4，4′-硫代二苯二甲酸二酐，3，3′-硫代二苯二甲酸二酐和2，3，5，6-二环(2，2，2)辛烷四羧酸二酐。
最优选的二酐是1，2，4，5-苯四酸二酐和3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸二酐。
实施本发明所述方法中可行的聚酐选自苯乙烯/马来酐共聚物，烷基乙烯醚/马来酐共聚物和如下通式：
Figure A9511949400211
其中式中的n是0或1，m是0或1，p是2至约100,000，R是芳香基或饱和或不饱和C1-C100,000烷基，R′是芳香基或饱和或不饱和C1-C10烷基，R″是芳香基或饱和或不饱和C2-C30烷基，以及如下式的A：
Figure A9511949400212
其中R是芳香基或饱和或不饱和C1-C10烷基。最优选的聚酐是经单体或聚合多元醇或聚胺与过量二酐反应得到的，其中酐的当量数至少相当于两倍的多元醇或聚胺中包含的羟基或胺的当量数；或者经单体或聚合多元醇或聚胺与过量还包含酰基卤的单酐反应得到，其中酐加酰基卤的当量数至少相当于两倍的多元醇或聚胺中羟基或胺的当量数。
因为酐的性能是在水中容易水解，所以优选二酐或聚酐与多糖在极性的、非质子传递溶剂中反应。优选的溶剂是N-甲基吡咯烷酮，N-乙基吡咯烷酮，N-环已基吡咯烷酮，4-甲基吗啉N-氧化物，二甲基甲酰胺，四氢噻吩砜和二甲基亚砜。
酸性多糖的盐可以不溶解于上述优选的溶剂中。特别是，透明质酸钠盐不溶解于该优选溶剂中，所以一般为了便于实现本发明目的，将上述的钠盐转化为四烷基铵盐以增加可溶性。四烷基铵盐与二酐交联反应之后，该产品可以接着通过离子交换转化回钠的形式。
在交联反应中，二酐或聚酐与多糖之间的比例最容易表示为以每当量多糖中的重复单元计算二酐或聚酐中酐的当量。对于本发明的目的，该比例为约0.05至约4酐当量/重复单元当量，优选比例是从约0.08至约2，最优选比例是从约0.4至约1.6。
在本发明其它实施方案中，涉及用于治疗哺乳动物关节炎、以及防止手术后粘连和促进慢性伤口和溃疡愈合的药物组合物。这些药物组合物的活性成份包括交联透明质酸或交联透明质酸的一种药物可接受的盐，其中每个连接的透明质酸的至少一个羟基与包含至少四个羧基的聚羧酸的一个羧基酯化，而且聚羧酸的至少两个羧基与透明质酸的羟基酯化。
药物可接受的盐优选为碱金属或碱土金属盐，铝盐或铵盐，最优选的药物可接受盐是钠盐。
本发明所述方法和组合物可以用于防止在外科手术后对有害粘连形成敏感的任何动物中的手术后的粘连。上述方法和组合物用于防止哺乳动物生长中的粘连，尤其是用于人类。它们用于需要禁止术后粘连形成的各种类型的外科手术，例如腹部手术、妇科手术、胸部手术、矫形手术、神经外科手术和眼科手术。
预防粘连可以通过任何方便的方式在外科伤口处用药，例如，通过灌洗，通过用凝胶\膏膜\泡沫材料直接涂在患处，或通过其它方便的方法。预防粘连的用药可以在伤口显著愈合之前的任何时候进行，最好在手术完成时，且刚好在伤口愈合之前实施。但是在一些情况下预防的实施需要在一段时期内持续不断地进行。预防粘连的有效量是必须达到减少外科手术后粘连发生的量。这个数量的优选值应足以覆盖住暴露在外的外科伤口的全部表面，如果需要的话，再增加一定用量以足以覆盖伤口邻近部位的身体组织。该有效量通过实验容易测定。
本发明所述组合物也可以用于促进慢性伤口愈合，例如烧伤和溃疡如哺乳动物糖尿病脚部渍疡，特别是针对人类。透明质酸能保持水份，也有使血管生成的特性，这使其能应用于上述治疗中。当用于愈合伤口时，单独使用该组合物的水溶液，优选生理盐水溶液或混有其它伤口愈合药物和其它水溶聚合物的溶液。它们可以通过任何方便方式施用在伤口或溃疡部位，例如通过灌洗，通过用凝胶、膏、膜或泡沫材料直接涂在患处，通过放入作用于伤口或溃疡处的绷带或伤口敷料中，或通过任何其它便利的方法。促进愈合的有效量应是以涂布伤口或溃疡患处的全部表面，如果需要的话，再增加一部分药量以足以涂布伤口或溃疡患处邻近的身体组织。该有效量能通过实验容易地测定。一种典型的酐-交联透明质酸可含有作为其它成份的水溶聚合物、抗生素、免疫抑制剂和去痛药物。
本发明所述交联透明质酸用于治疗哺乳动物的关节炎，尤其是治疗人类关节炎，该交联透明质酸通常溶解于生理盐水中以使其粘度足以能通过注射针，即不超过约50,000CPS，优选值约5,000至约30,000CPS。接着，该治疗液注射进患病关节处。
一种典型的膝关节润滑流体增补注射方法类似于Miller等人在J.Bone and Joint Surgery，40，P636(1985)中描述的那样。2.5ml无菌溶液(氯化钠8.5mg/ml，磷酸二代钠盐0.537mg/ml，磷酸二氢钠0.016mg/ml，)即缓冲盐水中的酐-交联透明质酸的钠盐溶液(其交联透明质酸浓度为10mg/ml)，缓慢注入注射器以确保不产生气泡。然后作好注射准备，即用肥皂清洗膝盖，用十六烷基三甲基铵溴化物擦试，涂上碘酒。上述溶液通过一个预标记的三角孤注射进关节润滑腔，该三角孤位于被胫骨坪连接的关节的侧面、韧带髌骨旁边和股骨髁侧的弯曲部分。在注射之前可以进行局部麻醉。在某些情况下，在增补注射润滑流体之前，需把缓冲盐水溶液注入膝中。如此方法由Dahlberg等人在Arthritis Rheuma-tism，37，1994，Page521中描述。
该注射液除交联透明质酸以外还含有其它物质。这些物质包括水溶聚合物例如硫酸软骨素、硫酸皮肤素和/或一种以提高溶液的润滑性的磷脂也可加入麻醉剂、抗炎试剂、抗生素、抗菌剂细胞毒素和糖。
酐-交联透明质酸可以用作药物传送系统。该交联透明质酸构成一个分子笼，药理活性分子可以分散在其中。笼中所含物质通过分散传送给周围环境。药分子或药分子混合物以共价键或非共价键与透明质酸连接，共价键可以连接到透明质酸部分的羧酸或羟基上。酐-交联透明质酸的凝胶、膜、线、颗粒或海绵可以被放置、喷雾、摄入、注入或植入需要含药物物质的地方。这些物质可以是治疗药(例如麻醉药、止痛药、抗炎药、利尿药、拮抗药、抗生素、激素、抗风湿药、肾上腺素拮抗药、细胞生长抑制剂、抗高血压药或免疫抑制剂)，也可以是生长素，酶或细胞抗粘连化合物。
本发明所述交联透明质酸也可以作为专门用于化妆品的成份。因为透明质酸已显示出具有在低相对湿度条件下的持水性，和在高相对湿度条件下能产生令人愉快且柔滑的感觉，所以它已作为增湿剂用于化妆品的配方中。本发明所述交联透明质酸具有类似效果。交联透明质酸与其它低成本水溶聚合物混合，例如可与羧甲基纤维素、果胶、藻酸盐、大豆蛋白、干酪素和明胶混合。
天然植物源提取物，例如仙人掌芦荟、藜芦、螺旋豆、母菊属春黄菊(Matricaria chamomilla)、tumeric、胡萝卜、jojoba、玫瑰和其它植物提取物，可以混入含交联透明质酸的化妆品配方中。α-羟基酸例如乳酸和羟基醋酸可以加入该配方中，以提高皮肤的柔软性。
一种典型的抗老化化妆品组合物为：2-羟基醋酸7％，丙二醇15％，交联透明质酸溶液(1g/100ml)1％，水60％，以及乙醇17％，其中百分率以重量计。
一种面部软胶配方是：羧甲基纤维素悬浊液(3g/100ml)25％，三乙醇胺水溶液(10g/100ml)11％，Methyl Gluceth-10 5％，交联透明质酸水溶液(1g/100ml)1％，香料和防腐剂1％，水57％，其中所有百分率以重量计。
一种典型皮肤增湿剂的组合物是：羟乙基纤维素0.5％，Methyl Gluceth-10 2％，甘油2％，交联透明质酸水溶液(1g/100ml)1％，水94％，防腐剂和香料0.5％，其中所有的百分率均以重量计。
下列实施例对本发明进行说明，它们针对本发明有代表性的目的，并不能解释为对本发明范围的限制。除另有说明，实施例中所有份数和百分率均以重量计。
实施例1
本实施例描述的是制备透明质酸甲基三辛酰基铵的方法。
在1000ml水中的10g透明质酸钠(发酵产品，Chisso Corporotion，Chiba，日本)溶液中加进溶于50ml丙酮的50g甲基三辛酰基铵氯化物(Akuqyat336，Aldrich Chemi-cal，Milwaukee，Wisconsin)的溶液。将该混合物搅拌过夜，接着过滤橡胶状的沉淀物，用水和丙酮清洗，然后真空干燥过夜。将其再一次浸入500ml丙酮中7小时，然后真空干燥过夜，得到46.9克橡胶状物质。
实施例2-9
这些实施例描述的是透明质酸甲基三辛酰基铵盐与二酐的交联。实施例1的产物，2.0g(重复单元0.4meeq)溶进100mN-甲基吡咯烷酮中。向此溶液添加进二酐，然后此混合物进行转鼓搅拌16小时。上述二酐使用的是乙二胺四乙酸二酐(EDTAA)，二亚乙基三胺五乙酸二酐(DETPAA)，3，4，3’4’-二苯酮四羧酸二酐(BTDA)和4，4’-氧代二苯二甲酸二酐(OPDA)。实施例2和3是未使用酐的对照实验
表1的数据显示在16小时搅拌期末期凝胶情况，证明了透明质酸甲基三辛酰基铵盐的交联，粘度是Brook field粘度。
                              表1
实施例序号 起始粘度(CPS) 酐      酐量(g)    酐  量毫摩尔  最终粘度(CPS)
    2  2375  ——      0.00     ——     1505
    3  2300  ——      0.00     ——     1555
    4  2365  EDTAA      0.10     0.39     胶凝
    5  2340  EDTAA      0.15     0.59     胶凝
    6  2345  DETPAA      0.10     0.28     胶凝
    7  2300  DETPAA      0.15     0.42     胶凝
    8  2100  BTDA      0.10     0.31     胶凝
    9  2165  OPDA      0.10     0.32     胶凝
实施例10-17
这些实施例描述的是，将实施例4-9制备的交联的透明质酸甲基三辛酰基铵盐转化成相应的钠盐的方法。
于10℃下，向N-甲基吡咯烷酮中的交联透明质酸甲基三辛酰基铵盐的溶液(实施例4-9)中加入溶于50ml水的1g盐溶液。所得混合物搅拌10分钟，再加进10ml丙酮。20分钟后，将得到的沉淀物过滤，用50ml4/l的丙酮/水清洗5次，用30ml丙酮清洗3次，接着在真空干燥箱中干燥直到获得恒定的重量。将所得物再次溶解于100ml磷酸盐缓冲水溶液中(PH＝7.4)，然后测量所得溶液的粘度。数据列于表2中。
在实施例12和16中可以看出粘度出现实质性地增加，在实施例13-15和17中实际凝胶量的形成表明物质的交联特性。
                   表2
实施例序号 交联盐 钠盐，0.4％水溶液粘度(CPS)
    10 对照，未交联     25
    11 对照，未交联     26
    12     实施例4     640
    13     实施例5  59＋不溶胶
    14     实施例6  22＋不溶胶
    15     实施例7  26＋不溶胶
    16     实施例8     199
    17     实施例9  11＋不溶胶
实施例18
本实施例说明酐-交联透明质酸受到透明质酸酶降解的耐受性。
用实施例1-17方法制备与1，2，4，5-苯四酸二酐(PMDA)或PMDA和BTDA的混合物(以重量计1/1)反应交联的透明质酸样品，它们根据下列方法测试和评价。
在100ml交联透明质酸钠盐水溶液(0.4％wt/vol，缓冲PH值为7.4)中加入1ml透明质酸酶溶液(EC3.2.1.35；I-S型，来自牛试验，冻干，290单位/mg，Sigma Chemical，St.Louis，Mo.)，其浓度为290单位/ml。该混合物振荡约10秒钟，10分钟后测定第一个粘度(Brook field)。接着，对粘度监测一段时间。在10分钟时测得的粘度值认作100％。通过测量使粘度减少到10分钟粘度值之50％的所需时间值(即粘度半衰期)来估计样品的抗降解能力。对照样品(实施例18A)由透明质酸钠组成。结果列于表3。
             表3酐-交联透明质酸的透明质酸酶测试实施例序号  二酐     粘度半衰期18A         ----       0.5小时18B         BTDA       3018C       BTDA/PMDA    34
实施例19
本实施例说明受抗坏血酸与氯化铁反应而产生氢氧根作用酐-交联透明质酸的抗降解能力。
根据实施例1-17的方法制备透明质酸与PMDA和BTDA交联的样品。根据下述方法对它们进行测试和评价。
在100ml交联透明质酸钠盐的水溶液(0.4％wt/vol，缓冲PH值为7.4)中，加入1ml0.34M氯化铁溶液和1ml0.18M抗坏血酸溶液。该混合物被振荡约10秒钟，10分钟后测定第一个粘度(Brook field)。此时的粘度值被认作100％。通过测量粘度减少到10分钟粘度值50％的所需时间值(即粘度半衰期)估价样品的抗降解性。对照样品(实施例19A)由透明质酸钠组成。结果列于表4。
              表4酐-交联透明质酸的氯化铁/抗坏血酸测试实施例序号   二酐    粘度半衰期19       ----      0.9小时19B      BTDA      619C      PMDA      24
实施例20
本实施例描述的是透明质酸甲基三辛酰基铵盐与聚酐的交联。聚酐式子如下：
Figure A9511949400311
用10ml N-甲基吡咯烷酮中的0.1g(1meq)的1，2，4，5-苯四羧酸二酐和0.020g(0.45meq)的2-乙基-2-羟甲基-1，3-丙二醇的混合溶液制备。所得聚酐溶液接着加入溶于100ml N-甲基吡咯烷酮中的0.7g实施例1的产品溶液。1小时后，该溶液变成具有可见胶体颗粒的分散胶体。
                实施例21
本实施例描述的是透明质酸甲基三辛酰基铵盐与聚酐的交联。
聚酐式子如下：
Figure A9511949400321
在10ml N-甲基吡咯烷酮中，用0.1g(1meg)1，2，4-苯三酸酐酰氯化物、0.1g(0.45meq)的2-乙基-2-羟甲基-1，3-丙二醇和0.07g三乙胺溶液混合制备。所得聚酐溶液接着加入溶于100ml N-甲基吡咯烷酮的0.7g实施例1中的产品的溶液。1小时后，该溶液变成由可见胶体颗粒构成的分散胶体。
本发明有关具体方案已得到描述。这不应理解为对本发明意思进行限制，许多变化和改进都是可行的，并不脱离本发明的范围。

Claims (18)

1.一种交联组份，包括含有酸性基团或其盐的连接的多糖，其中每一个连接的多糖上的至少一个羟基与包含至少四个羧基的聚羧酸上的一个羧基酯化，并且聚羧酸上的至少两个羧基和多糖上的羟基酯化。
2.根据权利要求1的交联组份，其中的多糖包括透明质酸。
3.根据权利要求1的交联组份，其中的多糖包括透明质酸的钠盐。
4.根据前述权利要求中的任一项权利要求的交联组份，其中的四羧酸包括以下至少一种组分，它们选自3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸，2，3，6，7-萘四羧酸，1，4，5，8-萘四羧酸，1，2，4，5-萘四羧酸，1，2，5，6-萘四羧酸，3，4，3′，4-联苯四羧酸，2，3，2′，3-联苯四羧酸，2，2-双(3，4-二羧基苯)丙烷，3，4，9，10-苝四羧酸，双(3，4-二羧基苯)醚，1，1-双(2，3-二羧基苯)乙烷，双(3，4二羧基苯)甲烷，十氢化萘-1，4，5，8-四羧酸，4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7-六氢化萘-1，2，5，6-四羧酸，1，2，4，5-苯四酸，2，6-二氯代萘-1，4，5，8-四羧酸，环戊烷四羧酸，吡咯烷-2，3，4，5-四羧酸，吡嗪-2，3，5，6-四羧酸，噻吩-2，3，4，5-四羧酸，乙二胺四乙酸二亚乙基三胺五乙酸，4，4-磺酰基二苯二甲酸和1-(3，4-二羧基苯)-1，3，3-三甲基-1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸，2，2′-双(2，3-二羧基苯)丙烷，1，1′-双(3，4-二羧基苯)乙烷，1-(3′4-二羧基苯)-3-甲基-1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸，3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸， 1-甲基-3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸，3，4，9，10-四羧酸，1，8，9，10-菲四竣酸，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，7-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，3，6，7-四氯化萘-1，4，5，8-四羧酸，2，3，3′，4′-二苯酮四羧酸，2，3，2′，3′-二苯酮四羧酸，4，4′-氧代二苯二甲酸，3，3′-氧代二苯二甲酸，4，4′硫代二苯二甲酸，3，3′-硫代二苯二甲酸，以及2，3，5，6-二环(2，2，2)辛烷四羧酸。
5.根据权利要求1，2或3的交联组份，其中所说的含有四个以上羧基的聚羧酸选自苯乙烯/马来酸共聚物，烷基乙烯醚/马来酸共聚物和：R-[R′m-A-R″-(COOH)n]p其中的n为2或3，m是0或1，p为2至约100,000，R是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C100,000烷基，R′芳香基或者是饱和或不饱和C1-C10烷基，R″是芳香基或者是饱和或不饱和C2-C30烷基以及A是
Figure A9511949400031
其中R是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C10烷基。
6.根据权利要求2或3的交联组份，其中所说的交联组份实际上具有比透明质酸或其盐更强的抵抗透明质酸酶的能力。
7.根据权利要求2或3的交联组份，其中所说的交联组份实际上具有比透明质酸或其盐更强的抵抗羟基的能力。
8.一种含有酸性基团或其盐的多糖的交联方法，包括将所说的多糖和一种双酐或聚酐反应。
9.根据权利要求8的方法，其中所说的酸性基团包括以下至少一种，它们选自羧基，硫酸基，亚硫酸基和磷酸基。
10.根据权利要求8的方法，其中所说的多糖包括以下一种，它们选自透明质酸，硫酸软骨素，硫酸角质素，硫酸皮肤素硫酸盐，硫酸乙酰肝素，肝素，羧甲基纤维素，果胶，藻酸，聚半乳糖醛酸，聚甘露糖醛酸，聚葡萄糖醛酸和角叉菜胶。
11.根据权利要求8的方法，其中所说的多糖包括透明质酸。
12.根据权利要求8的方法，其中所说的多糖包括一种透明质酸的盐。
13.根据权利要求12的方法，其中所说的透明质酸的盐包括一种钠盐。
14.根据权利要求12的方法，其中所说的透明质酸的盐包括一种四烷基铵盐。
15.根据权利要求8，9，10，11，12，13或14的方法，其中所说的双酐选自以下基团：
其中Y1选自由脂肪族基，芳香族基，环脂肪族基，杂环基和聚合基组成的四价有机基，Y2选自由脂肪族基，芳香族基，环脂肪基，杂环基和聚合基组成的二价有机基。
16.根据权利要求15的方法，其中的二酐选自3，4，3′，4′-二苯酮四羧酸二酐，2，3，6，7-萘四羧酸二酐，1，4，5，8-萘四羧酸二酐，1，2，4，5-萘四羧酸二酐，1，2，5，6-萘四羧酸二酐，3，4，3′，4′-联苯四羧酸二酐，2，3，2′，3′-联苯四羧酸二酐，2，2-双(3，4-二羧基苯)丙烷二酐，3，4，9，10-苝四羧酸二酐，双(3，4-二羧基苯)醚二酐，1，1-双(2，30-二羧基苯)乙烷二酐，双(3，4-二羧基苯)甲烷双酐，十氢化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7-六氢化萘-1，2，5，6-四羧酸双酐，1，2，4，5-苯四酸双酐，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，环戊烷四羧酸双酐，吡咯烷-2，3，4，5-四羧酸双酐，吡嗪-2，3，5，6-四羧酸双酐，噻吩-2，3，4，5-四羧酸双酐，乙二胺四乙酸双酐，二亚乙基三胺五乙酸双酐，4，4-磺酰基二苯二甲酸双酐和2，2′-双(2，3，-二羧基苯)丙烷二酐，1-(3，4-二羧基苯)-1，3，3-三甲基-1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸双酐，1，1′-双(3，4-二羧基苯)乙烷二酐，1-(3′，4-二羧基苯)-3-甲基-1，2-二氢化茚-5，6(6，7)-二羧酸双酐，3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸双酐，1-甲基-3，4-二羧基-1，2，3，4-四氢-1-萘琥珀酸双酐，3，4，9，10-苝四羧酸双酐，1，8，9，10-菲四羧酸双酐，2，6-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，2，7-二氯化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，2，3，6，7-四氯化萘-1，4，5，8-四羧酸双酐，2，3，3′，4′-二苯酮四羧酸双酐，2，3，2′，3′-二苯酮四羧酸双酐，4，4′-氧代二苯二甲酸双酐，3，3′-氧代二苯二甲酸双酐，4，4′-硫代二苯二甲酸双酐，3，3′-硫代二苯二甲酸双酐，以及2，3，5，6-二环(2，2，2)辛烷四羧酸双酐。
17.根据权利要求8，9，10，11，12，13或14的方法，其中所说的聚酐选自苯乙烯/马来酸酐共聚物，烷基乙烯醚/马来酸酐共聚物和
Figure A9511949400061
其中的n为0或1，m是0或1，p为2至约100,000，R是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C100,000烷基，R′是芳香基或者是饱和或不饱和C1-C10烷基，R″是芳香基或者是饱和或不饱和C2-C30烷基以及A是
其中R是芳香基或者是饱和或不饱和的C1-C10烷基。
18.根椐权利要求8-17的方法，其中双酐或聚酐中的酐当量以每当量的多糖重复单元计算约为0.05至约4。
CN95119494A 1994-12-22 1995-12-22 交联的酸性多糖及其应用 Pending CN1131675A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US362689 1994-12-22
US08/362,689 US5690961A (en) 1994-12-22 1994-12-22 Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1131675A true CN1131675A (zh) 1996-09-25

Family

ID=23427122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95119494A Pending CN1131675A (zh) 1994-12-22 1995-12-22 交联的酸性多糖及其应用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5690961A (zh)
EP (1) EP0718312A3 (zh)
JP (1) JPH08253504A (zh)
KR (1) KR960022568A (zh)
CN (1) CN1131675A (zh)
AR (1) AR000523A1 (zh)
AU (1) AU697534B2 (zh)
BR (1) BR9505996A (zh)
CA (1) CA2165890A1 (zh)
MX (1) MX9600065A (zh)
PL (1) PL312026A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1321692C (zh) * 2005-08-16 2007-06-20 广东天普生化医药股份有限公司 一种治疗关节炎的药物组合物
CN105061605A (zh) * 2015-07-15 2015-11-18 中国科学院化学研究所 一种具有荧光性质的改性多糖及其制备方法和应用
CN106009068A (zh) * 2016-06-25 2016-10-12 仇颖超 一种透明质酸接枝小分子硫酸软骨素复合材料的制备方法
CN107427602A (zh) * 2015-02-27 2017-12-01 大日精化工业株式会社 医疗用/美容材料和防粘连材料
CN111333879A (zh) * 2020-04-16 2020-06-26 山东众山生物科技有限公司 一种交联透明质酸的硫酸软骨素类化合物及其应用

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356883A (en) 1989-08-01 1994-10-18 Research Foundation Of State University Of N.Y. Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use
IT1288290B1 (it) * 1996-06-21 1998-09-11 Fidia Spa In Amministrazione S Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie
US6060534A (en) 1996-07-11 2000-05-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising ionically and non-ionically crosslinked polymer hydrogels having improved mechanical properties
DE19630879A1 (de) * 1996-07-31 1998-02-05 Hanno Lutz Prof Dr Baumann Verfahren zur Herstellung blutverträglicher Werkstoffe durch Oberflächenbeschichtung von synthetischen Polymeren mit wasserlöslichen Substanzen aus natürlichen oder modifizierten Oligo- und Polysacchariden über kovalente Bindungen
CA2273852C (en) 1996-12-06 2009-09-29 Amgen Inc. Combination therapy using an il-1 inhibitor for treating il-1 mediated diseases
US6294170B1 (en) 1997-08-08 2001-09-25 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
US6229009B1 (en) * 1997-08-29 2001-05-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Polycarboxylic based cross-linked copolymers
CN1157191C (zh) 1998-11-10 2004-07-14 电气化学工业株式会社 透明质酸凝胶、其制造方法及含透明质酸凝胶的医用材料
IT1303738B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.
GB9902412D0 (en) * 1999-02-03 1999-03-24 Fermentech Med Ltd Process
GB9902652D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-31 Fermentech Med Ltd Process
US6884427B1 (en) * 1999-02-08 2005-04-26 Aderans Research Institute, Inc. Filamentary means for introducing agents into tissue of a living host
WO2000051566A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-08 United States Surgical Corporation Scar reduction
CA2365767A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Trustees Of Boston University Angiogenesis inhibition
EP1207828B1 (en) * 1999-07-28 2004-09-29 United States Surgical Corporation Hyaluronic acid anti-adhesion barrier
SK282717B6 (sk) * 2000-03-10 2002-11-06 �Stav Experiment�Lnej Farmakol�Gie Sav Spôsob prípravy ultravysokomolekulových hyalurónanov
CA2410577A1 (en) * 2000-05-23 2001-12-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury
WO2002015952A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-28 Bioamide, Inc. Scaffolds for tissue engineered hair
FR2820638B1 (fr) * 2001-02-09 2005-01-21 Genevrier Lab Procede de preparation d'une gaze impregnee
ATE312076T1 (de) * 2001-02-22 2005-12-15 Anika Therapeutics Inc Thiol-modifizierte hyaluronan-derivate
US6555118B1 (en) * 2001-02-22 2003-04-29 Sarfaraz K Niazi Pharmaceutical preparation for the treatment of topical wounds and ulcers
RU2004122385A (ru) * 2001-12-21 2005-10-27 Юнилевер Н.В. (Nl) Набор для приготовления пастообразного пищевого продукта
US20040235791A1 (en) * 2002-01-25 2004-11-25 Gruskin Elliott A. Scar reduction
US20040068284A1 (en) * 2002-01-29 2004-04-08 Barrows Thomas H. Method for stimulating hair growth and kit for carrying out said method
KR100493461B1 (ko) * 2002-02-27 2005-06-07 재단법인서울대학교산학협력재단 접착분자가 부착된 천연고분자, 그의 제조방법 및 그의 용도
GB2386899B (en) * 2002-03-25 2005-10-26 Johnson & Johnson Medical Ltd Wound dressings comprising chemically modified polysaccharides
US20060153893A1 (en) * 2002-04-08 2006-07-13 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Therapeutic composition for bone infectious disease
KR100523953B1 (ko) * 2002-08-27 2005-10-25 주식회사 엘지생명과학 천연다당류와 히알루론산의 마이크로비드 및 이의 제조 방법
TWI251596B (en) * 2002-12-31 2006-03-21 Ind Tech Res Inst Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US8138265B2 (en) 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US8137688B2 (en) 2003-01-10 2012-03-20 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
AU2003901834A0 (en) * 2003-04-17 2003-05-01 Clearcoll Pty Ltd Cross-linked polysaccharide compositions
US8124120B2 (en) * 2003-12-22 2012-02-28 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
US7597885B2 (en) 2004-03-26 2009-10-06 Aderans Research Institute, Inc. Tissue engineered biomimetic hair follicle graft
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US7758654B2 (en) * 2004-05-20 2010-07-20 Kensey Nash Corporation Anti-adhesion device
US7651702B2 (en) * 2004-05-20 2010-01-26 Mentor Corporation Crosslinking hyaluronan and chitosanic polymers
US20050281880A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-22 Wei Wang Methods for making injectable polymer hydrogels
ITMI20041373A1 (it) 2004-07-09 2004-10-09 Lima Lto S P A N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido
AR050212A1 (es) * 2004-08-13 2006-10-04 Aderans Res Inst Inc Organogenesis a partir de celulas disociadas
CN104689460B (zh) * 2004-12-30 2018-03-13 建新公司 用于关节内粘弹性补充的方案
EP1928918B1 (en) * 2005-09-27 2011-11-16 UNIVERSITE JOSEPH FOURIER - Grenoble 1 Hydrogel functionalized with a polymerizable moiety and their uses as biosensors or bioreactors
AR057629A1 (es) 2005-11-22 2007-12-05 Aderans Res Inst Inc Injerto de foliculos pilosos de piel obtenida por ingenieria de tejidos
US20080069855A1 (en) * 2006-08-21 2008-03-20 Bonutti Peter M Method of inhibiting the formation of adhesions and scar tissue and reducing blood loss
EP2386306A1 (en) 2006-12-06 2011-11-16 Seikagaku Corporation Pharmaceutical agent having long-lasting effect of treating arthritic disorders
US7985537B2 (en) 2007-06-12 2011-07-26 Aderans Research Institute, Inc. Methods for determining the hair follicle inductive properties of a composition
WO2009102967A2 (en) 2008-02-13 2009-08-20 The Cleveland Clinic Foundation Molecular enhancement of extracellular matrix and methods of use
US8410180B2 (en) 2008-04-30 2013-04-02 The Cleveland Clinic Foundation Methods to treat urinary incontinence
CZ2008705A3 (cs) 2008-11-06 2010-04-14 Cpn S. R. O. Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
RU2501566C2 (ru) 2009-01-13 2013-12-20 Пергамум АБ Новые фармацевтические композиции
JO3008B1 (ar) 2009-08-13 2016-09-05 Seikagaku Kogyo Co Ltd تركيب صيدلي لتخفيف الألم
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
WO2011154759A1 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Dow Global Technologies Llc Method for the preparation of a particulate reversibly crosslinked polymeric material
CN107412002A (zh) * 2011-06-03 2017-12-01 阿勒根公司 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
CZ2012136A3 (cs) 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití
CZ2012842A3 (cs) 2012-11-27 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití
WO2014151592A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 The Regents Of The University Of California Formaldehyde-free finishing of fabric materials
EP3040367A4 (en) * 2013-08-29 2017-04-19 Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. Method for manufacturing water-insoluble molded article and water-insoluble molded article
GB2518405A (en) * 2013-09-20 2015-03-25 Zeiss Carl Meditec Ag Composition comprising at least one viscoelastic polymer
CZ2014150A3 (cs) 2014-03-11 2015-05-20 Contipro Biotech S.R.O. Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití
CZ2014451A3 (cs) 2014-06-30 2016-01-13 Contipro Pharma A.S. Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití
US20180021477A1 (en) * 2015-02-27 2018-01-25 Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. Medical material and anti-adhesion material
CN107249657A (zh) * 2015-02-27 2017-10-13 大日精化工业株式会社 医疗用材料的制造方法、医疗用材料以及防粘连材料
CZ309295B6 (cs) 2015-03-09 2022-08-10 Contipro A.S. Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
JP6046869B1 (ja) * 2015-04-14 2016-12-21 キユーピー株式会社 カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および／またはその塩の架橋物およびその製造方法。
CZ306479B6 (cs) 2015-06-15 2017-02-08 Contipro A.S. Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin
CZ306662B6 (cs) 2015-06-26 2017-04-26 Contipro A.S. Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití
CZ308106B6 (cs) 2016-06-27 2020-01-08 Contipro A.S. Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití
CA3055985A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Genentech, Inc. Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046779A (en) * 1975-05-30 1977-09-06 Standard Oil Company (Indiana) Dibenzofuran-2,3,6,7-tetracarboxylic acid dianhydride
US4152170A (en) * 1975-06-18 1979-05-01 Sumitomo Chemical Company, Ltd. Cross-linked pullulan
JPS5436388A (en) * 1977-08-26 1979-03-17 Sumitomo Electric Ind Ltd Porous polysaccharide and its preparation
JPS5889397A (ja) * 1981-11-20 1983-05-27 Ricoh Co Ltd 感熱記録シ−ト
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4487865A (en) * 1983-12-15 1984-12-11 Biomatrix, Inc. Polymeric articles modified with hyaluronate
US4500676A (en) * 1983-12-15 1985-02-19 Biomatrix, Inc. Hyaluronate modified polymeric articles
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
SE442820B (sv) * 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
US4863907A (en) * 1984-06-29 1989-09-05 Seikagaku Kogyo Co., Ltd. Crosslinked glycosaminoglycans and their use
SE456346B (sv) * 1984-07-23 1988-09-26 Pharmacia Ab Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning
US5128326A (en) * 1984-12-06 1992-07-07 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4605691A (en) * 1984-12-06 1986-08-12 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
SE8501022L (sv) * 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
US5099013A (en) * 1985-03-12 1992-03-24 Biomatrix, Inc, Hylan preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US5202431A (en) * 1985-07-08 1993-04-13 Fidia, S.P.A. Partial esters of hyaluronic acid
US4851513A (en) * 1985-09-06 1989-07-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Viscoelastic collagen solution for opthalmic use and method of preparation
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US4795741A (en) * 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
JP2666210B2 (ja) * 1988-01-21 1997-10-22 鐘紡株式会社 皮膚化粧料
IT1217458B (it) * 1988-05-02 1990-03-22 Crinos Ind Farmacoriologica S Sulfoamino derivati di condroitin solfati,del dermatan solfato e dell' acido ialuronico e loro proprieta' farmacologiche
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
SE8900586L (sv) * 1989-02-21 1990-08-22 Pharmacia Ab Komposition och foerfarande foer att foerhindra adhesion mellan kroppsvaevnader
US5356883A (en) * 1989-08-01 1994-10-18 Research Foundation Of State University Of N.Y. Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use
US4997906A (en) * 1989-10-16 1991-03-05 Exxon Research & Engineering Company Crosslinked copolymers of aliphatic polyester diols and dianhydrides
US5183707A (en) * 1989-11-07 1993-02-02 The Procter & Gamble Cellulose Company Individualized, polycarboxylic acid crosslinked fibers
DE69116010T2 (de) * 1990-06-29 1996-05-30 Santen Pharma Co Ltd Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medicamentes zur Entfernung der Reste von Linsenmaterialien
US5246698A (en) * 1990-07-09 1993-09-21 Biomatrix, Inc. Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use
US5191016A (en) * 1990-07-19 1993-03-02 Manssur Yalpani Functionalized poly(hydroxyalkanoates) and method of manufacturing same
GR920100122A (el) * 1991-04-05 1993-03-16 Ethicon Inc Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως.
CA2072918A1 (en) * 1992-02-14 1993-08-15 Jian Qin Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof
FR2688422A1 (fr) * 1992-03-11 1993-09-17 Coletica Microcapsules a parois en polysaccharides contenant des fonctions alcools primaires, et compositions en contenant.
US5534589A (en) * 1994-05-04 1996-07-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Repulpable plastic films
US5478477A (en) * 1994-11-04 1995-12-26 Nalco Chemical Company Use of alginates to treat bauxite red mud

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1321692C (zh) * 2005-08-16 2007-06-20 广东天普生化医药股份有限公司 一种治疗关节炎的药物组合物
CN107427602A (zh) * 2015-02-27 2017-12-01 大日精化工业株式会社 医疗用/美容材料和防粘连材料
CN105061605A (zh) * 2015-07-15 2015-11-18 中国科学院化学研究所 一种具有荧光性质的改性多糖及其制备方法和应用
CN106009068A (zh) * 2016-06-25 2016-10-12 仇颖超 一种透明质酸接枝小分子硫酸软骨素复合材料的制备方法
CN111333879A (zh) * 2020-04-16 2020-06-26 山东众山生物科技有限公司 一种交联透明质酸的硫酸软骨素类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08253504A (ja) 1996-10-01
MX9600065A (es) 1997-02-28
KR960022568A (ko) 1996-07-18
AU697534B2 (en) 1998-10-08
BR9505996A (pt) 1997-12-23
PL312026A1 (en) 1996-06-24
CA2165890A1 (en) 1996-06-23
AU4063495A (en) 1996-06-27
AR000523A1 (es) 1997-07-10
US5690961A (en) 1997-11-25
EP0718312A3 (en) 1997-01-15
EP0718312A2 (en) 1996-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1131675A (zh) 交联的酸性多糖及其应用
CN1143084A (zh) 抗氧化剂接枝的多糖及其用途
JP7368940B2 (ja) ｉｎ ｓｉｔｕ架橋性多糖類組成物及びその使用
CN1131241C (zh) 交联的透明质酸和它在医药方面的应用
RU2360928C2 (ru) Комплексная матрица для медико-биологического применения
KR101918452B1 (ko) 카복시메틸키토산과 가교된 히알루론산 및 콜라겐을 포함하는 조성물 및, 그 제조방법
US20170216344A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising chondroitin sulfate and hyaluronic acid derivatives
JP2006523731A (ja) 架橋多糖類組成物
JP2011506734A (ja) 乳濁物中の架橋ヒアルロン酸
TW202041221A (zh) 修飾透明質酸衍生物及其製備方法、其應用、其用途、交聯的水凝膠及其製備方法、用於原位形成其之套組
CN110713727A (zh) 一种低温制备的胶原蛋白水凝胶、其制备方法及应用
JP4990446B2 (ja) 関節症治療用注入剤
CN106692179B (zh) 关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂及其制备方法
US20180228703A1 (en) Improved Hyaluronan and Modified-Hyaluronan in Biomedical Applications
US10857176B2 (en) Composition comprising polyglucosamine-glyoxylate solutions mixed with hyaluronan
CA2956658C (en) Composition comprising polyglucosamine-glyoxylate solutions mixed with hyaluronan
CN116919982A (zh) 一种用于治疗关节炎的药物组合物及其应用
CN114533654A (zh) 一种低分子硫酸软骨素复合水凝胶及其制备方法和应用
IT202000004093A1 (it) Idrogeli ibridi di acido ialuronico reticolato e processo di produzione
CN115869250A (zh) 一种注射用透明质酸或透明质酸钠组合物及其制备方法和用途
EP4084801A1 (en) A novel viscoelastic formulation for osteoarthritis treatment and a production method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1023919

Country of ref document: HK