CN107427602A - 医疗用/美容材料和防粘连材料 - Google Patents

Abstract

提供一种医疗用/美容材料，所述医疗用/美容材料保持了作为原料的聚阴离子多糖类本来的特性，并且由于在制造时无需使用化学交联剂而安全性高、且可以使水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末均匀地留置于患部。一种医疗用/美容材料，其含有：含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的基剂；和分散在基剂中的、用含有酸酐的处理液对第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末进行水不溶化处理而形成的粉末。

Description

医疗用/美容材料和防粘连材料

技术领域

本发明涉及医疗用/美容材料、和防粘连材料。

背景技术

已知透明质酸、藻酸等聚阴离子多糖类显示出适度的粘性、粘结性、保湿性和生物适应性。因此，这些聚阴离子多糖类及其盐被广泛用作医疗用材料、食品用材料和化妆品用材料等的原材料。

其中，透明质酸由于保水性等特征性的物性优异且安全性和生物适应性高，因此被用于食品、化妆品和药品等各种用途。例如，在医疗领域中，透明质酸被用作关节润滑剂、防粘连材料的原料等。但是，成为原料的透明质酸钠由于水溶性高，因此根据用途不同而需要实施某些不溶化处理。

迄今为止，对于通过利用了羧基的交联反应而使透明质酸钠水不溶化的方法进行了各种研究。例如，专利文献1记载了如下方法：通过使用了碳二亚胺的交联反应，来制造透明质酸、羧甲基纤维素等聚阴离子多糖类的非水溶性衍生物。

此外，专利文献2和3记载了如下方法：通过使用多价阳离子进行离子键合，从而使透明质酸、羧基烷基纤维素等聚阴离子多糖类水不溶化。进而，专利文献4记载了如下方法：使用金属盐对羧甲基纤维素进行离子交换，得到水不溶化薄膜。

并且，专利文献5中记载了如下方法：将透明质酸钠水溶液在酸性条件下冷却到-20℃，使其形成分子内交联而进行水不溶化。此外，专利文献6中记载了：使粉末状透明质酸和乙酸酐在浓硫酸存在下反应而进行乙酰化。进而，专利文献7中记载了如下方法：使用含有醇的酸性液体来制造透明质酸凝胶。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2003-518167号公报

专利文献2：日本特开平5-124968号公报

专利文献3：日本特开2008-13510号公报

专利文献4：日本特开平6-128395号公报

专利文献5：日本特开2003-252905号公报

专利文献6：日本特开平8-53501号公报

专利文献7：日本特开平5-58881号公报

发明内容

发明要解决的问题

但是，专利文献1记载的方法使用交联剂，因此考虑到药品等被施与人体的用途等的安全性时，多数情况下难以应用。此外，专利文献2～4中对于所得到的薄膜等的水不溶性的程度没有任何记载。

进而，专利文献5记载的方法需要将透明质酸钠水溶液的pH调节到1.2左右并且粘度显著上升，因此难以进行成形等操作。此外，由于长时间地进行冷冻干燥，因此在冷却所需的电力成本方面也存在课题。进而，将透明质酸钠水溶液置于酸性条件下时，粘度急剧上升，因此成形变得困难，有时用途受到限定。需要说明的是，专利文献5中，虽然确认了分子内的交联结构，但并未言及不溶化的程度。

此外，专利文献6中，对于所得到的透明质酸的乙酰化物的水不溶性的程度没有任何记载。进而，用专利文献7记载的方法得到的透明质酸凝胶含有大量水分，因此也难以拿起。因此，难以在维持成形体形状的状态下进行不溶化。

本发明是鉴于此种现有技术所具有的问题而完成的，其课题在于提供医疗用/美容材料和防粘连材料，所述医疗用/美容材料保持了作为原料的聚阴离子多糖类本来的特性，并且由于在制造时无需使用化学交联剂而安全性高、且可以使水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末均匀地留置于患部。

用于解决问题的方案

即，根据本发明，可提供以下所示的医疗用/美容材料。

[1]一种医疗用/美容材料，其含有：含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的基剂；和分散在所述基剂中的、用含有酸酐的处理液对第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末进行水不溶化处理而形成的粉末。

[2]根据前述[1]所述的医疗用/美容材料，其中，所述基剂为所述第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的水溶液。

[3]根据前述[1]所述的医疗用/美容材料，其中，所述基剂为由含有所述第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料形成的膜状成形体。

[4]根据前述[1]～[3]中任一项所述的医疗用/美容材料，其中，所述第一聚阴离子多糖类和所述第二聚阴离子多糖类分别为选自由透明质酸、羧甲基纤维素和藻酸组成的组中的至少一种。

[5]根据前述[1]～[4]中任一项所述的医疗用/美容材料，其中，所述酸酐为乙酸酐和丙酸酐中的至少任一种。

另外，根据本发明，可提供以下所示的防粘连材料。

[6]一种防粘连材料，其是在所述[3]～[5]中任一项所述的医疗用/美容材料中保持多元醇或多元醇水溶液而成的。

发明的效果

本发明的医疗用/美容材料保持了作为原料的聚阴离子多糖类本来的特性，并且由于在制造时无需使用化学交联剂而安全性高、且可以使水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末均匀地留置于患部。

附图说明

图1是示出透明质酸钠的粉末(左侧)和实施例2中得到的透明质酸粉末-透明质酸钠复合膜(右侧)的状态的图。

具体实施方式

以下对本发明的实施方式进行说明，但本发明不受以下实施方式限定。

(医疗用/美容材料)

本发明的医疗用/美容材料含有：含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的基剂、和分散在该基剂中的粉末。第一聚阴离子多糖类是其分子结构中具有1个以上的羧基、磺酸基等带负电荷的阴离子性基团的多糖类。另外，第一聚阴离子多糖类的水溶性盐是第一聚阴离子多糖类中的至少一部分阴离子性基团形成盐而得到的。需要说明的是，第一聚阴离子多糖类中的阴离子性基团可以是被导入到多糖类的分子中的阴离子性基团。

作为第一聚阴离子多糖类的具体例子，可以列举：羧甲基纤维素、羧乙基纤维素等羧基烷基纤维素、羧甲基淀粉、羧甲基直链淀粉(carboxymethylamylose)、硫酸软骨素(包括软骨素-4-硫酸和软骨素-6-硫酸)、透明质酸、肝素、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、藻酸、果胶、卡拉胶、硫酸皮肤素和皮肤素-6-硫酸等。这些第一聚阴离子多糖类可以单独使用一种或组合使用两种以上。

作为第一聚阴离子多糖类的水溶性盐，可以列举出：无机盐、铵盐、和有机胺盐等。作为无机盐的具体例子，可以列举出：钠、钾等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐；锌、铁等的金属盐等。

作为基剂的具体例子，可以列举出：(i)第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的水溶液；(ii)由含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料形成的膜状成形体等。基剂为(i)的水溶液的情况下，本发明的医疗用/美容材料的性状为液状、糊状等。另外，基剂为(ii)的膜状成形体的情况下，本发明的医疗用/美容材料的性状为固体状(膜状、片状)等。

分散在基剂中的粉末是用含有酸酐的处理液对第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末进行水不溶化处理而形成的。作为第二聚阴离子多糖类，可以使用与前述第一聚阴离子多糖类同样的物质。第一聚阴离子多糖类与第二聚阴离子多糖类既可以相同也可以不同。

为了对第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末进行水不溶化处理而使用的处理液含有酸酐。作为酸酐的具体例子，可以列举出：乙酸酐、丙酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、邻苯二甲酸酐和马来酸酐等。其中，优选乙酸酐和丙酸酐。这些酸酐可以单独使用一种或组合使用两种以上。

处理液优选：进一步含有水和水溶性有机溶剂中的至少任一种介质，并且该介质中溶解或分散有酸酐。通过使用这种在介质中溶解或分散有酸酐的处理液，从而可以使第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末充分且迅速地水不溶化。

作为水溶性有机溶剂的具体例子，可以列举：甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈和四氢呋喃等。其中，优选甲醇、乙醇和二甲基亚砜。这些水溶性有机溶剂可以单独使用一种或组合使用两种以上。

处理液中的酸酐的浓度通常为0.1～50质量％，优选为5～30质量％。酸酐的浓度小于0.1质量％时，有水不溶化的程度变得不充分或水不溶化需要较长时间的倾向。另一方面，酸酐的浓度超过50质量％时，有效果达到极限的倾向。

从使第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末更充分且迅速地水不溶化的观点出发，优选处理液含有水作为介质。处理液中的水含量优选为0.01～50质量％，进一步优选为5～20质量％。处理液中的水含量小于0.01质量％时，在除甲醇以外的溶剂的情况下，有时水不溶化变得不充分。此外，处理液中的水含量超过50质量％时，有时第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末变得容易溶解。

水不溶化处理时的温度只要为不超过处理液的沸点的温度即可，没有特别限定。从抑制聚阴离子多糖类的分解变性的观点和抑制介质、副产物等的挥发的观点出发，水不溶化处理时的温度优选设为0～80℃，进一步优选设为0～70℃，特别优选设为室温(25℃)～60℃。其中，如果在水不溶化处理时处理液不挥发的条件下、例如通过热压机或热辊等进行处理，则可以不发生分解变性等而以更短时间得到医疗用材料。例如，在通过热压机或热辊等进行水不溶化处理时，水不溶化处理时的温度优选设为50～90℃，处理时间优选设为30分钟以下。在水不溶化处理后，根据需要使用水、水溶性有机溶剂等进行清洗等，由此能够得到分散在基剂中的粉末。

用乙酸酐的醇溶液对聚阴离子多糖类的钠盐的粉末进行处理时，设想的反应如下所示。需要说明的是，设想的反应可能成为水不溶化的因素之一，但也可能由于与其它水不溶化因素的组合或完全不同的因素而进行水不溶化。即，本发明不受设想的以下反应的任何限定。

R₁-COONa+(CH₃CO)₂O+R₂-OH

→R₁-COOH+CH₃COONa+CH₃COOR₂…(1)

反应式(1)中，R₁表示聚阴离子多糖类的主链，R₂表示醇的主链。乙酸酐在醇存在下开裂时，夺取聚阴离子多糖类的钠，羧基由钠盐型变为酸型。对于这一点，可以通过Na含量的测定或利用碱溶液的滴定进行确认。

反应体系中存在水时，设想除了由上述反应式(1)所示的反应以外，还同时进行由下述式(2)所示的反应，羧基由钠盐型变为酸型。

R₁-COONa+(CH₃CO)₂O+H₂O

→R₁-COOH+CH₃COONa+CH₃COOH…(2)

需要说明的是，得到的医疗用/美容材料中，分子中的阴离子性基团也可不全部变为酸型。

即使将聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末浸渍在盐酸等无机酸、乙酸等有机酸中，得到充分水不溶化的粉末也是极为困难的。另外，即使将处理液中的酸酐置换为与该酸酐对应的酸，也无法得到水不溶化的粉末。因此预测哦，还需要加入除了使聚阴离子多糖类的阴离子基团变为酸型以外的因素进行水不溶化。

只要将对第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末进行水不溶化处理而得到的粉末和第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的水溶液混合、适宜搅拌等，就能够得到液状或糊状的医疗用/美容材料。另外，只要将对第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末进行水不溶化处理而得到的粉末和含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料混合，然后成形为膜状并进行干燥，就能够得到固体状(膜状、片状)的医疗用/美容材料。

液状或糊状的医疗用/美容材料例如可以用作关节功能改善剂、皮下注射用美容材料等。将本发明的液状或糊状的医疗用/美容材料注入或涂布于患部时，基剂在生物体内被降解和吸收，但水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末以原样状态残留于患部。因此，与用喷雾等方法将水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末注入或涂布于患部的情况相比，只要使用本发明的液状或糊状的医疗用/美容材料，就能够将水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末更均匀且留置在适宜的范围内。另外，水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末由于体内的中和作用而逐渐变为水溶性的盐，被吸收代谢。因此，只要使用本发明的液状或糊状的医疗用/美容材料，就可实现在处置部(患部)长期缓慢地维持发挥该效果的缓释系统。

另外，固体状(膜状、片状)的医疗用/美容材料例如可以用作防粘连材料的原材料。将使用了本发明的固体状(膜状、片状)的医疗用/美容材料而得到的防粘连材料配置于患部时，基剂在生物体内被降解和吸收，但水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末以原样状态残留于患部。因此，与用喷雾等方法将水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末配置于患部的情况相比，只要使用本发明的固体状(膜状、片状)的医疗用/美容材料，就能够将水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末更均匀且留置在适宜的范围内。

本发明的医疗用/美容材料由于在制造时无需使用化学交联剂，因此分子中没有引入源自化学交联剂的官能团等的结构。因此，本发明的医疗用/美容材料保持了作为原料的聚阴离子多糖类本来的特性，并且安全性高。因此，本发明的医疗用/美容材料适合作为防粘连材料等。需要说明的是，在将本发明的医疗用/美容材料作为防粘连材料的构成材料使用时，医疗用/美容材料的厚度没有特别限定，优选为20～200μm、进一步优选为60～120μm。

构成本发明的医疗用/美容材料的聚阴离子多糖类的分子实质上未进行交联。进而，聚阴离子多糖类中实质上未形成新的共价键。但是可以推测，在聚阴离子多糖类的分子间形成了氢键、疏水键和范德华力等物理键。关于在聚阴离子多糖类的分子间形成有这样的物理键这一点，可以通过测定红外吸收光谱来进行确认。

构成本发明的医疗用/美容材料的水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末在酸性至碱性的宽泛的pH区域内稳定且为水不溶性。但是，该水不溶性的聚阴离子多糖类的粉末例如与pH12以上的水性介质接触或浸渍于其中等的情况下，分子间彼此的物理键可解离而容易溶解。

(防粘连材料)

本发明的防粘连材料是在前述医疗用/美容材料(其中，基剂是由含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料形成的膜状成形体)中保持多元醇或多元醇水溶液而成的。作为多元醇的具体例子，可以列举：乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、甲基甘油、聚氧乙烯糖苷(polyoxyethylene glycoside)、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、还原麦芽糖、二丙二醇、丁二醇、缬氨酸、丙二醇、甘油(丙三醇)、聚甘油、甘油脂肪酸酯等。其中，优选使用甘油、木糖醇、山梨糖醇、低分子聚乙二醇等在医疗领域、食品领域中使用的多元醇。这些优选使用的多元醇可以从市场获得并直接使用。对于甘油、山梨糖醇等，期望使用符合日本药典的物质。甘油是安全性高至作为向静脉注射的注射剂也能使用的原材料，因此特别优选。

作为使医疗用/美容材料保持多元醇或多元醇水溶液的方法，例如有将医疗用/美容材料浸渍在多元醇或规定浓度的多元醇水溶液中的方法等。即，通过将医疗用/美容材料浸渍在多元醇水溶液中，用多元醇水溶液置换基剂的内部来使医疗用/美容材料保持期望浓度的多元醇水溶液，从而能够得到所期望的本发明的防粘连材料。需要说明的是，对于本发明的防粘连材料的厚度没有特别限定，优选为20～200μm、进一步优选为60～120μm。

实施例

以下基于实施例具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例限定。需要说明的是，实施例、比较例中的“份”和“％”在没有特别声明时为质量基准。

(实施例1)

使透明质酸钠(分子量80万Da)的粉末1.0g分散于80％乙醇水溶液100mL中。在搅拌下加热到50℃后，添加乙酸酐20mL，进一步加热搅拌1小时。将离心分离而回收的沉淀用乙醇和水清洗，然后进行干燥和粉碎，得到透明质酸粉末。使得到的透明质酸粉末0.5g放入4％透明质酸钠(分子量80万Da)水溶液50mL中。使用均质器使透明质酸粉末均匀地分散而得到糊状的组合物(医疗用/美容材料)。

(实施例2)

将透明质酸钠(分子量80万Da)的粉末1.0g分散于80％乙醇水溶液100mL中。在搅拌下加热到50℃，然后添加乙酸酐20mL，进一步加热搅拌1小时。将离心分离而回收的沉淀用乙醇和水清洗，然后进行干燥和粉碎、得到透明质酸粉末。使得到的透明质酸粉末0.5g分散于1％透明质酸钠(分子量80万Da)水溶液50mL中，流入长12cm×宽10cm的不锈钢托盘中，然后在20℃的恒温槽内干燥，得到厚度约55μm的透明质酸粉末-透明质酸钠复合膜(医疗用/美容材料)。

(评价)

将实施例2中得到的1张透明质酸粉末-透明质酸钠复合膜放置在明胶片上。对其洒水，结果由透明质酸钠形成的膜部分溶解，水不溶化了的透明质酸粉末呈明胶片状均匀地残留。另一方面，使用粉末喷雾器将实施例2中使用的透明质酸钠的粉末0.5g、和实施例中得到的水不溶化了的透明质酸粉末0.5g喷雾涂布在明胶片上，结果所有粉末均被广范围且不均匀地涂布。将示出透明质酸钠的粉末(左侧)和实施例2中得到的透明质酸粉末-透明质酸钠复合膜(右侧)的状态的图示于图1。

(实施例3)

使透明质酸钠(分子量80万Da)的粉末1.0g分散于80％乙醇水溶液100mL中。在搅拌下加热到50℃，然后添加乙酸酐20mL，进一步加热搅拌1小时。将离心分离而回收的沉淀用乙醇和水清洗，然后进行干燥和粉碎，从而得到透明质酸粉末。使得到的透明质酸粉末0.5g分散于配混了0.5％的甘油(日本药典)的1％透明质酸钠(分子量80万Da)水溶液50mL中。流入长12cm×宽10cm的不锈钢托盘中，然后在20℃的恒温槽内干燥，得到含有甘油的透明质酸粉末-透明质酸钠复合膜。将得到的复合膜装入灭菌用袋中，利用环氧乙烷气体连同灭菌用袋进行灭菌，得到厚度约55μm的防粘连膜。

对成年犬(小猎犬、雌、1.5岁、体重约10kg)在全身麻醉处置后进行开胸，将肺暴露在外部空气中10分钟，然后将得到的防粘连膜配置在开胸部的伤口正下方的肺上，进行关胸。4周后对同一只犬在全身麻醉处置后进行开胸，结果未发生粘连。另外，配置(埋植)在犬体内的防粘连膜在埋植后4周时消失。推测这是由于，构成防粘连膜的透明质酸的羧基逐渐被生物体内的钠离子等中和而变为可溶性的透明质酸盐并溶解，在生物体内被吸收。相对于此，对于未配置防粘连膜的状态下关胸的犬而言，在开胸后观察到关胸的部分与肺表面发生了粘连。

产业上的可利用性

本发明的医疗用/美容材料作为用于构成防粘连材料等的原材料是有用的。

Claims (6)

1.一种医疗用/美容材料，其含有：

含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的基剂；和

分散在所述基剂中的、用含有酸酐的处理液对第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的粉末进行水不溶化处理而形成的粉末。

2.根据权利要求1所述的医疗用/美容材料，其中，所述基剂是所述第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的水溶液。

3.根据权利要求1所述的医疗用/美容材料，其中，所述基剂是由含有所述第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料形成的膜状成形体。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的医疗用/美容材料，其中，所述第一聚阴离子多糖类和所述第二聚阴离子多糖类分别为选自由透明质酸、羧甲基纤维素和藻酸组成的组中的至少一种。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的医疗用/美容材料，其中，所述酸酐为乙酸酐和丙酸酐中的至少任一种。

6.一种防粘连材料，其是在权利要求3～5中任一项所述的医疗用/美容材料中保持多元醇或多元醇水溶液而成的。