CN103732265A - 防粘连用医用材料及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种防粘连用医用材料，其在含有生物体内吸收性材料的、溶胀度为200～3000质量%且水溶出率为10质量%以下的生物体内吸收性基材中保有多元醇或者含有多元醇的多元醇水溶液，在多元醇水溶液或者多元醇水溶液与生物体内吸收性基材的总质量的50倍以上的25℃的水中浸渍3小时之后的多元醇的残存量为浸渍之前的多元醇的量的30质量%以下。

Description

防粘连用医用材料及其制造方法

技术领域

本发明涉及能够防止在创伤部与其的周围组织之间或者原本分离的内脏器官间产生的结合即粘连的防粘连用医用材料及其制造方法。

背景技术

已知手术后的粘连形成(术后粘连)在大量的病例中产生，引起肠梗阻、不育、腹痛、盆腔痛等各种病态(例如参照非专利文献1)。一般而言，通过产生手术后创伤的修复，从而达成作为原本的目的的利用手术的治疗。另一方面，有时由于进行手术，从而在原本应该分离的内脏器官间引起新的结合即粘连。由于引起这样的粘连，而产生肠梗阻、不育等重大的问题的情况很多。此外，需要再次手术时，在前次的手术中产生粘连的情况下，需要从剥离该粘连开始手术，因此医护人员、患者的负担很大。进而，手术部位是胸部等的情况下，发现粘连剥离困难的病例也很多。因此，在医疗现场术后粘连的防止是重要的课题，期望构筑安全且可靠的防粘连对策。

在以上那样的状况下，以往进行钻研外科的手术手艺、术后辅助药物给药及防粘连材料的使用等各种对策。这些对策之中，对于辅助药物给药和防粘连材料的使用，期待作为高效的辅助方案的作用。然而，对于辅助药物给药，存在(1)有无防粘连效果是不明确的；(2)产生创伤的愈合延迟；(3)反而成为粘连的原因的情况等各种问题。因此，辅助药物的技术开发实质上是停滞的。

与之相对，防粘连材料具有比较良好的防粘连效果，因此期待在临床上的使用。防粘连材料主要是在创伤部位附近埋植从而实现防粘连的材料。但是，埋植的防粘连材料长期残留在生物体内时，产生例如被生物体组织包围(encapsulation)等异物反应。其结果，存在产生形成的囊成为粘连的原因等使用的防粘连材料导致的问题的可能性。因此，考虑优选使用由不需要外科的摘出的、具有生物降解性的基材而构成的防粘连材料。

现在，Genzyme Corporation制造的防粘连材料在临床上广泛使用。该防粘连材料是由使用碳二亚胺化合物将透明质酸和羧甲基纤维素(CMC)交联而得到的聚阴离子系的亲水性生物降解性聚合物形成的，以“Seprafilm(注册商标)”的名称贩卖。该防粘连材料是腹部、妇科领域中的以术后的防粘连为目的的产品。该防粘连材料在进行蠕动运动的腹部等的内脏器官中观察到有效的防粘连效果。然而，在不能期待通过蠕动运动产生粘连的减少的部位中，不能期待防粘连效果。例如，即使以动物实验在胸部外科领域中尝试实际使用该防粘连材料，也不能确认到防粘连效果。

以往的防粘连材料已知存在大致分为以下的三个类型的物质。

(1)作为物理隔断插入而预防粘连的物质。

(2)其材料本身具有排斥细胞的性质从而预防粘连的物质。

(3)利用在防粘连上具备效果的物质而防止粘连的物质。

类型(1)及(2)的防粘连材料存在可以防粘连的部位受限或者材料自身的与生物体的亲和性的问题等，难以可靠的防粘连，不能说发挥足够的性能。

另一方面，对于类型(3)的防粘连材料存在具有较有希望的性能的物质。例如，已知包含脂质体介导的非类固醇类抗炎症剂、活性氧类(active oxygenspecies)的抑制剂、视黄酸衍生物、卤夫酮(halofuginone)、纤维蛋白溶酶原(plasminogen)、纤维蛋白溶酶原激活剂的合成/分泌促进剂、由特定的菌产生的蛋白酶、环丙酰胺化合物、血清白蛋白、肝素、肝素氧化处理的蛋氨酸、亮氨酸、多元醇等防粘连材料。

作为使用多元醇的防粘连材料，公开了生物体亲和性基材中含有40重量%以上的多元醇的防粘连材料(参照专利文献1)。该防粘连材料不仅对于作为以往的防粘连(技术)的对象的腹部、盆腔部，对于任何组织、部位均能够可靠阻止粘连。需要说明的是，专利文献1中，公开了作为多元醇的优选例使用甘油的实施例。

若使用专利文献1中记载的防粘连材料，可以高效地达成作为原本目的的防粘连。然而，担心使用甘油等具有吸水性的多元醇时，产生多元醇自身的性质引起的新的问题。例如，甘油的临床给药中，高浓度的甘油进入到血管时存在产生溶血的情况。而且，为了防止溶血，提出限制甘油的给药速度、给药间隔(参照非专利文献2)。此外，在使用实验动物的基础研究中已经明确，50重量%浓度的甘油液(甘油灌肠液)从直肠粘膜的损伤部位等向血液中移动时产生溶血(参照非专利文献3和4)。进而，担心溶血导致引发肾功能衰竭。

同样地，公开了在平衡溶胀处于特定的范围内的生物体适应性交联水凝胶中含有甘油作为增塑剂的、用于防止或者抑制由手术等导致的组织粘连(例如，脊髓组织的粘连)的组合物(参照专利文献2)。此外，公开了在由紫外线交联明胶形成的成形物中添加有甘油的防粘连材料(参照专利文献3)。专利文献3中记载的防粘连材料通过添加甘油能够提高柔软性，提高对生物体的密合性。

大量含有提高柔软性及作为保湿剂的甘油的防粘连材料在体内植入后甘油吸收周围的水分，成为高含水状态。已知成为高含水状态的防粘连材料存在产生组织内浮肿状态、对于组织愈合延迟或者对细菌感染无防备等问题(参照专利文献4)。需要说明的是，根据专利文献4，期望甘油的浓度相对于包含甘油的医疗材料的干燥重量为20%以下。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2008-155014号公报

专利文献2：日本特开2006-231090号公报

专利文献3：日本特开2000-37450号公报

专利文献4：日本特开2010-213984号公报

非专利文献

非专利文献1：藤下晃、吉田至幸、下村友子、松本亜由美：「癒着防止法、癒着防止対策の総論－婦人科関連の文献を中心に－」、産婦人科の実際、第59巻、第8号、第1159頁～第1167頁、2010年

非专利文献2：杉原尚：「Glycerolによる赤血球溶血」、臨床血液、第1巻、第8号、第1012頁～第1019頁、1983年非专利文献3：武田利明、石田陽子、川島みどり：「グリセリン浣腸液と溶血に関するラットを用いた実験的研究」、日本看護研究学会雑誌、第26巻、第4号、第81頁～第88頁、2003年

非专利文献4：武田利明：「グリセリン浣腸による溶血誘発に関する実験動物を用いた実証的研究」、日本看護技術学会誌、第5巻、第1号、第45頁～第50頁、2006年

发明内容

发明要解决的问题

使用含有甘油等多元醇的医用材料时，由于多元醇的渗透压，水在医用材料的周围聚集形成水层。对于如此形成的水层，细胞极难以侵入，因此能够提供在任何组织、部位中均可以可靠地防止粘连的医用材料。然而，例如即使以柔软性提高为目的而使用高浓度地含有多元醇的医用材料的情况下，组织内浮肿、溶血等有害现象容易产生的临床上的问题点变得明显化。

进而，如前所述，由于多元醇而形成的水层中细胞难以侵入，从而防止粘连，另一方面，也存在体内的基材的分解及吸收速度变慢的问题。因此，期望开发可以防止粘连并且组织内浮肿等有害现象不易产生、并且在防粘连后被迅速地分解和吸收的医用材料。

本发明是鉴于这样的以往技术存在的问题点而完成的。研究本发明的课题，结果提供可以可靠地防止各种组织、部位中的术后粘连并且组织内浮肿、溶血等有害现象、基材的体内残留引起的有害现象不易产生，并且，在防粘连后被迅速地分解及吸收的防粘连用医用材料及其制造方法。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决上述课题进行深入研究，结果发现，通过使用满足在其内部存在的多元醇的大部分在埋植后被迅速地放出那样的特定条件的生物体内吸收性基材，从而在防粘连上得到足够的效果，并且对埋植部位的周围组织不产生坏影响，并且多元醇在放出后迅速地被体内分解吸收，从而完成本发明。

即，根据本发明，提供以下示出的防粘连用医用材料。

[1]一种防粘连用医用材料，其在含有生物体内吸收性材料的、溶胀度为200～3000质量%且水溶出率为10质量%以下的生物体内吸收性基材中保有多元醇或者含有多元醇的多元醇水溶液，在所述多元醇或者所述多元醇水溶液和所述生物体内吸收性基材的总质量的50倍以上的25℃的水中浸渍3小时之后的所述多元醇的残存量为浸渍之前的所述多元醇的量的30质量%以下。

[2]根据[1]所述的防粘连用医用材料，其中，所述多元醇为甘油，相对于所述生物体内吸收性基材的质量，所述甘油的比例为70质量%以下。

[3]根据[1]或[2]所述的防粘连用医用材料，其中，所述生物体内吸收性材料选自由明胶、胶原、甲壳质(chitin)、部分脱乙酰化甲壳质、壳聚糖(chitosan)、透明质酸、羧甲基纤维素、它们的衍生物及它们的盐组成的组中的至少一种。

[4]根据[1]～[3]中任一项所述的防粘连用医用材料，其中，所述生物体内吸收性基材的形状为膜状、球状、带状、棒状、片状、管状、矩形、粉末状、胶体状、液状或者海绵状。

[5]根据[1]～[4]中任一项所述的防粘连用医用材料，其中，生物体内的形态维持天数(T)为1＜T＜21。

此外，本发明提供以下示出的防粘连用医用材料的制造方法。

[6]一种防粘连用医用材料的制造方法，其为[1]～[5]中任一项所述的防粘连用医用材料的制造方法，包括使多元醇或者含有多元醇的多元醇水溶液保持到生物体内吸收性基材中的工序。

[7]根据[6]所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理之后，保持所述多元醇水溶液。

[8]根据[6]所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，对含有所述多元醇的所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

[9]根据[6]所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，所述生物体内吸收性材料为在中性区域溶解的盐时，在成形为规定的形状之前或者之后调整pH对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

[10]根据[7]所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，通过辐射线照射对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

[11]根据[10]所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，辐射线照射量为10～60kGy。

[12]根据[7]或[8]所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，使用多价阳离子对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

[13]根据[12]所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，所述多价阳离子为钙离子、钛离子、镁离子、铁离子及锆离子中的至少任一种。

[14]根据[7]或[8]所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，使用分子内具有二个以上官能团的化合物对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

[15]根据[6]～[14]中任一项所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，还包括对生物体内吸收性材料的水溶液进行冷冻干燥而得到海绵状的所述生物体内吸收性基材的工序。

发明的效果

本发明的防粘连用医用材料所放出的多元醇从埋植部周边吸引水从而在周围形成水分层，利用所形成的水分层在各种组织、部位达成高效地防粘连。此外，多元醇的大部分在埋植后被迅速地放出，因此抑制长时间的多元醇的放出。因此，组织内浮肿、溶血等有害现象不易产生。此外，放出多元醇后，生物体内吸收性基材在体内被迅速地分解吸收，因此基材的体内残留引起的有害现象也不易产生。

此外，本发明的防粘连用医用材料的制造方法能够制造可以可靠地防止各种组织、部位的术后粘连并且组织内浮肿、溶血等有害现象、基材的体内残留引起的有害现象不易产生，并且在防粘连后被迅速地分解及吸收的防粘连用医用材料。

具体实施方式

本发明的防粘连用医用材料是在含有生物体内吸收性材料的生物体内吸收性基材中保有多元醇、或者含有多元醇的多元醇水溶液而成的材料。而且，在多元醇或者多元醇水溶液和生物体内吸收性基材的总质量的50倍以上的25℃的水中浸渍3小时之后的多元醇的残存量为浸渍之前的多元醇的量的30质量%以下。以下，列举出优选实施的形态来详细地说明本发明的防粘连用医用材料。

多元醇为显示出防粘连功能的成分。多元醇为对于生物体的负荷少，在埋植部位的周围迅速地释放的物质即可。作为多元醇的具体例子，可以列举出乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、甲基甘油、聚氧乙烯糖苷(polyoxyethyleneglycoside)、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、还原糖稀、二丙二醇、丁二醇、缬氨酸、丙二醇、甘油(glycerol)、聚甘油、脂肪酸甘油酯等。其中，优选使用甘油、木糖醇、山梨糖醇、低分子聚乙二醇等医疗领域、食品领域中使用的多元醇。这些优选使用的多元醇可以从市场获得而直接使用。对于甘油、山梨糖醇等，期望使用适合于日本药典的物质。甘油是安全性高至能够作为向静脉注射的注射剂使用的原材料，因此特别优选。

本发明人等对于使用该安全的原材料的防粘连进行深入研究。其结果，若防粘连用医用材料(埋植材料)中含有的多元醇的大部分被迅速地放出，具体而言，若在水中保持3小时后的多元醇残存率为30质量%以下，通过从创伤部周边吸引水，能够在创伤部周围形成水分层。而且，发现通过抑制从所形成的水分层的周围的细胞游走(侵入)，从而可以达成防粘连。

此外，多元醇具有吸水性，因此以高浓度存在于生物体中时，也存在该吸水性引起的组织浮肿等有害现象的可能性。发现：若限制多元醇的初期浓度，具体而言若在埋植材料中含有的多元醇水溶液的浓度为1～20重量%的范围，则长时间的多元醇的放出被抑制，存在于埋植材料周边组织的多元醇水溶液的浓度也被抑制为不产生问题的低浓度，因此可以避免上述的多元醇引起的有害现象。需要说明的是，防粘连用医用材料中含有多元醇时，该防粘连用医用材料吸收水发生溶胀，若溶胀后的多元醇水溶液的浓度处于上述的浓度范围即可。

此外，预想到放出多元醇之后的防粘连用医用材料在长期残留于体内时，会产生由生物体内组织导致的囊形成等各种现象。与之相对，本发明人等使用生物体内吸收性材料作为防粘连用医用材料的基材的构成材料。即，在基材中含有多元醇的埋植初期，多元醇阻止基材的分解、基材滞留于埋植部位，放出多元醇从而为防粘连做出贡献。另一方面，多元醇从基材被放出之后，基材在体内被迅速地分解吸收。因此，发现可以提供不带来因体内残留导致的弊端并且安全性高的防粘连用医用材料，完成了本发明。

本发明的防粘连用医用材料通常在埋植后约3日以内多元醇几乎全被放出，达成创伤部位的防粘连。这样的多元醇的放出速度，与在体外(in vitro)将防粘连医用材料在多元醇或者多元醇水溶液和生物体内吸收性基材的总质量的50倍以上的25℃的水中浸渍3小时之后的多元醇的残存量为浸渍之前的多元醇的量的30质量%以下大致相当。以下，将该在体外(in vitro)测定的多元醇的残存量称为“多元醇保有率(质量%)”。该“多元醇保有率(A(%))”由下述式(1)算出。需要说明的是，下述式(1)中，A为多元醇保有率(%)，B为在多元醇或者多元醇水溶液和生物体内吸收性基材的总质量的50倍以上的25℃的水浸渍3小时之后的多元醇的残存量(g)、C为浸渍前的多元醇的量(g)。

A(%)=(B/C)×100···(1)

若能实现上述那样的多元醇保有率、能够在足够短时间内放出多元醇，则达成安全且有效的防粘连。另一方面，多元醇保有率超过30质量%时，存在由残留的多元醇导致阻碍生物体内吸收性基材的分解吸收，容易发生体内残留的倾向。例如，已知阻碍利用透明质酸酶(生物体内吸收性材料为透明质酸)、壳质酶及溶菌酶(生物体内吸收性材料为甲壳质)、壳多糖酶及溶菌酶(生物体内吸收性材料为壳聚糖)、胶原酶(生物体内吸收性材料为胶原)、胰蛋白酶(生物体内吸收性材料为明胶)等蛋白酶的生物体内吸收性基材的分解，容易在体内残留。

多元醇保有率可以由以下示出的方法测定。即，将防粘连用医用材料的试样片放入多元醇水溶液和生物体内吸收性基材的总质量的50倍以上的水中，在25℃下放置3小时。在3小时后取出试样片，利用HPLC分析等测定水中的多元醇浓度。由测定的多元醇浓度计算水中的多元醇的总量，进而算出试样片中保有的(残存的)多元醇的量。

多元醇保有率可以通过改变生物体内吸收性基材的溶胀度从而进行适宜调整。例如，生物体内吸收性基材的溶胀度高(生物体内吸收性基材的密度低)的情况下，多元醇的放出速度提高、多元醇保有率降低。需要说明的是，生物体内吸收性基材的溶胀度过高时，埋植后在埋植部位周围难以在足够的时间内形成水层，因此防粘连效果不充分。另一方面，生物体内吸收性基材的溶胀度低(生物体内吸收性基材的密度高)的情况下，多元醇的放出速度变慢，多元醇保有率上升。需要说明的是，生物体内吸收性基材的溶胀度过低时，多元醇长期残留于生物体内吸收性基材内，因此生物体内吸收性基材的分解及吸收慢。由于以上的观点，构成本发明的防粘连用医用材料的生物体内吸收性基材的溶胀度为200～3000质量%、优选为500～2000质量%。

需要说明的是，本说明书中的“溶胀度”意味着“水分保有后(溶胀后)的生物体内吸收性基材的质量”相对于“水分保有前(溶胀前)的生物体内吸收性基材的质量”的比例(质量%)。生物体内吸收性基材的溶胀度例如，可以通过控制生物体内吸收性基材的制造条件来进行调整。具体而言，生物体内吸收性材料为明胶时，可以通过控制使明胶水溶液干燥而得到规定形状的生物体内吸收性基材(溶胀前)时的温度(干燥温度)或者控制交联处理的程度，从而将所得到的生物体内吸收性基材的溶胀度控制在前述数值范围内。此外，生物体内吸收性材料为透明质酸钠时，可以通过控制透明质酸钠的浓度、水不溶解化处理(交联处理)的程度等，从而将所得到的生物体内吸收性基材的溶胀度控制在前述数值范围内。需要说明的是，对于控制水不溶解化处理(交联处理)的程度，例如调整使用的钙离子、钛离子、镁离子、铁离子及锆离子等多价阳离子的浓度即可。

此外，通过改变生物体内吸收性基材的水溶出率，也可以适宜调整多元醇保有率。例如，水溶出率低时，溶胀度降低，因此多元醇保有率上升。另一方面，水溶出率高时，溶胀度提高，因此多元醇保有率降低。由于以上观点，构成本发明的防粘连用医用材料的生物体内吸收性基材的水溶出率为10质量%以下、优选为2～10质量%。需要说明的是，水溶出率超过10质量%时，难以在埋植部周围形成由多元醇产生的水层。另一方面，水溶出率低于2质量%时，存在与埋植部的内脏器官的密合性变低，难以配置在期望的部位的情况。

需要说明的是，本说明书中的“水溶出率”意味着将生物体内吸收性基材在水中在40℃下保持20分钟时“保持后在水中溶出的生物体内吸收性基材的质量”相对于“保持前的生物体内吸收性基材的质量”的比例(质量%)。生物体内吸收性基材的水溶出率可以通过例如改变构成生物体内吸收性基材的生物体内吸收性材料的交联度来进行适宜调整。

如上所述，对于构成本发明的防粘连用医用材料的生物体内吸收性基材，其溶胀度和水溶出率被控制在规定的数值范围内。换言之，该生物体内吸收性基材以存在于其内部的多元醇的大部分在埋植后被迅速放出的方式设计。因此，多元醇即使以比较的高的浓度含有也会被迅速地放出，因此不易产生组织内浮肿、溶血等有害现象，在防粘连后迅速被分解及吸收。从这样的观点考虑，多元醇相对于生物体内吸收性基材的质量的比例(多元醇含有比例)优选为70质量%以下、进一步优选为低于40质量%、特别优选为30质量%以下。多元醇含有比例超过70质量%时，组织内浮肿、溶血等有害现象产生的可能性增高。另一方面，多元醇含有比例过少时，存在不能得到足够的防粘连效果的情况。因此，多元醇含有比例优选为10质量%以上、进一步优选为20质量%以上。需要说明的是，作为算出本说明书中的“多元醇含有比例”的基准的“生物体内吸收性基材的质量”意味着去除多元醇或者多元醇水溶液等的净剩部分的生物体内吸收性基材自身的质量(生物体内吸收性材料的质量)。

生物体内吸收性基材为含有生物体内吸收性材料的物质，作为防粘连用医用材料的骨架。生物体内吸收性材料若为在生物体内可以被分解及吸收的成分，则可以为天然高分子材料和合成高分子材料的任一种。天然高分子材料也包含由各材料的重新组合而生成的材料，不限制来源、提取方法等。需要说明的是，以生物体内吸收性基材的质量(溶胀前)为基准，生物体内吸收性基材中含有的生物体内吸收性材料的比例优选为70质量%以上、进一步优选为90质量%以上。

作为天然高分子材料的具体例子，可以列举出透明质酸、甲壳质、部分脱乙酰化甲壳质、壳聚糖、葡聚糖、藻酸、支链淀粉(pullulan)、纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素、淀粉、直链淀粉、胶淀粉(amylopectin)等天然多糖类，它们的衍生物，它们的盐及它们的分解物；胶原、明胶等蛋白质，它们的衍生物等。其中，优选选自由明胶、胶原、甲壳质、部分脱乙酰化甲壳质、壳聚糖、透明质酸、CMC、它们的衍生物及它们的盐组成的组中的至少一种。这些天然高分子材料也可以从市场获得或可以使用根据需要而合成的材料。需要说明的是，对于明胶、透明质酸及羧甲基纤维素(CMC)，期望使用符合日本药典的物质。

作为合成高分子材料的具体例子，可以列举出聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧环己酮、聚己酸(polycaproic acid)、聚花生四烯酸、聚碳酸亚甲酯、三亚甲基碳酸酯，它们的衍生物，它们的盐及它们的共聚物；聚磷腈(polyphosphazene)等无机/有机混合材料等。这些合成高分子材料可以从市场获得或可以使用根据需要而合成的材料。

生物体内吸收性基材的溶胀度优选的数值范围根据防粘连用医用材料的使用方法、形状等而有些许不同。具体而言，用小镊子等夹持防粘连用医用材料放到或者缠绕在适合部位等的原样维持防粘连用医用材料的形状而使用时，优选将生物体内吸收性基材的溶胀度设为200～1000质量%。另一方面，不直接夹持而使用纸等可以去除的支承体将防粘连用医用材料放到适合部位或者将粒状的防粘连用医用材料通过喷射雾化等而使用时，为了提高密合性，优选将溶胀度设为1000～3000质量%。

对于生物体内吸收性基材的形状(形态)没有特别限制。作为生物体内吸收性基材的优选形状的例子，可以列举出膜状、球状、带状、棒状、片状、管状、矩形、粉末状、胶体状、液状及海绵状等。生物体内吸收性基材的更优选形状根据所使用的部位(手术部位)而不同。此外，它们的形状之中，具有厚度的形状的情况下优选其厚度为10～2000μm。厚度低于10μm时，存在作为物理隔断的功能不足的倾向。另一方面，厚度超过2000μm时，存在容易成为生物体组织的功能维持的障碍的倾向。需要说明的是，生物体内吸收性基材的形状为膜状(film form)的情况下，也可以设为生物体内吸收性基材的一侧的面上配置多元醇不渗透性的膜状物的防粘连用医用复合材料。

生物体内的防粘连用医用材料的形态维持天数(T)优选为1＜T＜28，进一步优选为1＜T＜21。需要说明的是，形态维持天数意味着在活体内(in vivo)的埋植中原来的形态残存的天数。即，即使确认到防粘连用医用材料的残骸且不是原来的形态而是分散的情况下，也视为超过了形态维持天数。形态维持天数为1天以下时，存在难以得到足够的防粘连效果的倾向。另一方面，形态维持天数为28天以上时，存在由于生物体残留引起有害现象的可能性增高的倾向。形成粘连组织时，作为前阶段，首先在创伤上形成纤维蛋白的网络。接着，成纤维细胞侵入到形成的网络中，产生胶原纤维从而开始形成粘连组织。这一连串的现象从术后1天开始在7天左右变得极其活跃。因此，期望防粘连用医用材料的形态维持1天以上，即维持至开始形成纤维蛋白网络、产生胶原纤维。另一方面，形态维持天数过长时，存在产生形成囊等的问题的情况。

可以通过对生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理，从而调整防粘连用医用材料的形态维持天数。进而，也可以通过对生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理，从而将水溶出率控制到规定的数值范围内。作为具体的水不溶解化处理的方法，可以列举出对生物体内吸收性材料进行交联处理的方法。作为交联处理，可以列举出使用交联剂的化学交联；进行照射紫外线、γ射线及电子束等辐射线的辐射线交联；利用加热的热交联；利用重复的冻结/融解的交联等。需要说明的是，在使用交联剂时，需要避免交联剂残存而产生细胞毒性的不良情况。

此外，将在中性区域(pH=5.0～8.0)溶解的盐用作生物体内吸收性材料时，可以通过在成形为规定的形状之前或之后调整pH，将盐制成游离的羧基、氨基等从而得到水不溶解化了的生物体内吸收性基材。需要说明的是，作为在中性区域溶解的盐，可以列举出透明质酸盐、壳聚糖盐、硫酸软骨素盐(chondroitin sulfate salt)、多聚赖氨酸盐、藻酸盐等。此外，pH可以通过例如用酸、碱进行处理来调整。如以上所述的不溶解方法可以单独使用一种或者组合使用两种以上。

生物体内吸收性基材为疏水性的情况下，埋植本发明的防粘连用医用材料时，优选与多元醇一同使用可以在防粘连用医用材料的周围释放的生物体系保湿剂。通过使用生物体系保湿剂，从而可以对防粘连用医用材料赋予柔软性。作为生物体系保湿剂的具体例子，可以列举出NMF(自然保湿因子)、Aqualizer-EJ、Prodew、混合异构化糖(Pentavitin)、氨基酸、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠、DL-丙氨酸、L-精氨酸、L-异亮氨酸、盐酸赖氨酸(L-赖氨酸盐酸盐)、甘氨酸(氨基醋酸)、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺酸钠、γ-氨基丁酸(哌啶)、L-苏氨酸(L-threonine)、丝胶、丝氨酸、L-酪氨酸(L-tyrosine)、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-组氨酸盐酸盐、L-羟脯胺酸(L-oxyproline)、苯基丙氨酸、L-脯氨酸、L-亮氨酸、DL-吡咯烷酮羧酸(PCA)、DL-吡咯烷酮羧酸钠、乳酸、乳酸钠、尿素、尿酸、酸性粘多糖类、脐带提取液、鸡冠提取液、透明质酸、透明质酸钠、硫酸软骨素钠、葡萄糖醛酸、葡萄糖醛、胶原、可溶性胶原、胶原水解产物(明胶)、去端肽胶原（atelocollagen）、弹性蛋白、水溶性弹性蛋白、细胞间脂质、鞘脂(神经酰胺)、HS油、角蛋白、水解角蛋白、角蛋白氨基酸、胱氨酸、L-蛋氨酸、胱氨酸、核酸、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、鸟苷、鸟嘌呤、磷酸、三磷酸腺苷(ATP)、色氨酸腺苷(tryptophan adenosine)、核黄素磷酸钠、磷脂、卵磷脂、大豆磷脂(大豆卵磷脂)、大豆溶血磷脂(溶血卵磷脂)、蛋黄卵磷脂(egg-yolk phospholipid)、酶、植物性复合酶、蛋白分解酶、脂肪分解酶(脂肪酶)等。这些生物体系保湿剂可以单独使用一种或者组合使用两种以上。这些生物体系保湿剂的含量在对防粘连用医用材料赋予柔软性并且不阻碍防粘连用医疗材料的特性的范围内适宜设定。

多元醇及根据需要而使用的生物体系保湿剂在生物体内吸收性基材内部含有即可，可以用化学方法或者物理方法在生物体内吸收性基材内固定化。多元醇、生物体系保湿成分被固定化于生物体内吸收性基材中时，生物体内吸收性基材从周围持续地吸收水、并且多元醇、生物体系保湿成分被放出到防粘连用医用材料的外面。因此，在防粘连用医用材料的外部也被水包围从而带来防粘连的效果。

防粘连用医用材料的形状为膜状或者片状时，例如，可以插入到希望预防粘连的组织之间来使用。需要说明的是，大小、形状可以在使用时进行调整。防粘连用医用材料的形状为球状或者矩形时，例如，可以填充到期望防粘连的缺损部来使用。防粘连用医用材料的形状为带状时，例如，可以卷绕于期望防粘连的筒状部位的周围来使用。防粘连用医用材料的形状为棒状时，例如，可以插入到期望阻止粘连的腔、瘘等中来使用。防粘连用医用材料的形状为管状时，例如，可以对引流管用管等呈管状且希望防止与周围的粘连的部件来使用。此外，若对防粘连用医用材料的形状进行钻研，则进行喷射雾化也是可能的。具体而言，使用加压容器使制成微细的粉末状的防粘连用医用材料雾化、或者也可以使将粉末状的生物体内吸收性基材和多元醇在雾化时一体化。

本发明的防粘连用医用材料即使对于为难以防粘连的蠕动运动少的组织等也可以高效地防粘连。此外，不仅可以在腹腔部使用，而且可以在胸部等粘连剥离困难的部位也可以使用。作为可以使用的部位，可以列举出腹腔内、胸腔内、颅内、心包内、心室内、心肌内、血管内、肝脏内、眼球周围、眼球内、泪管内、鼻腔内、结合组织内、腱鞘内、硬膜内、脊髓腔内、气管内、支气管内等的创伤部位。通过将本发明的防粘连用医用材料埋植到上述的部位中，从而在防粘连效果的基础上，还可以表现血栓附着防止效果、细胞附着防止效果。

对于本发明的防粘连用医用材料的推测的防粘连机制进行以下说明。在产生粘连的部分，组织修复部位的细胞、巨噬细胞等吞噬细胞产生细胞生长因子等细胞因子。这些细胞因子由于局部高浓度地存积，因此进行组织修复的成纤维细胞等从周围活跃地游走及侵入。而且，这些细胞产生大量的胶原纤维，因此迅速地形成粘连组织。因此，为了防粘连，需要：(1)去掉局部高浓度地存积的细胞因子而使其向健康的部分分散，(2)抑制侵入到创伤部位的巨噬细胞的活动。所以，一边进行细胞因子的处理、一边利用防粘连用医用材料保持创伤部位使其避开周围组织同时使创伤部位自然地愈合，从而可以达成防粘连。

若使用本发明的防粘连用医用材料，则多元醇释放到防粘连用医用材料的周边。释放的多元醇通过与水分混和，从而在防粘连用医用材料的周围形成一层水分层。形成的水分层防止细胞从周围侵入、同时也极其不易受到在形成于创伤部位的纤维蛋白网络的周围所产生的细胞因子类的影响。因此，可以防止在创伤部位产生的胶原导致的粘连。例如，将本发明的防粘连用医用材料向受到创伤的部位与周围组织的间隙插入并埋植时，在间隙存在的防粘连用医用材料表现出上述性能，阻止受到创伤的部位与周围组织通过纤维蛋白网络产生联结。因此，可以抑制创伤部与周围组织间的粘连组织形成。

以下，对于本发明的防粘连用医用材料的制造方法进行说明。本发明的防粘连用医用材料的制造方法包括：使多元醇或者含有多元醇的多元醇水溶液保持到生物体内吸收性基材中的工序。作为使多元醇或者多元醇水溶液保持到生物体内吸收性基材中的方法，存在(1)在生物体内吸收性基材的成形时使多元醇在原材料中含有，制造干燥状态的防粘连用材料的方法；(2)将成形为规定形状之后的生物体内吸收性基材浸渍于多元醇或者规定浓度的多元醇水溶液中，制造湿润状态的防粘连用材料的方法。

在上述(1)的方法中，在包含生物体内吸收性材料的原材料中混合多元醇，成形为规定的形状之后使其干燥，从而得到含有多元醇的生物体内吸收性基材。此外，在上述(2)的方法中，将成形为规定的形状的生物体内吸收性基材浸渍于多元醇水溶液中，用多元醇水溶液对生物体内吸收性基材的内部进行置换，从而可以使其保有期望浓度的多元醇水溶液，得到期望的防粘连用医用材料。

为了将生物体内吸收性基材的水溶出率设置在规定的数值范围内，对生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理即可。该水不溶解化处理可以在使多元醇或者多元醇水溶液保持到生物体内吸收性基材中之前进行，也可以在使多元醇或者多元醇水溶液保持到生物体内吸收性基材中之后进行。

通过对生物体内吸收性材料进行交联处理等，从而可以使生物体内吸收性基材水不溶解化。作为对生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理的方法，例如，可以列举出以成为10～60kGy的照射剂量的方式照射辐射线的辐射线交联法、使用交联剂的化学交联法等。作为交联剂，优选使用分子内具有二个以上的官能团的化合物。作为该“分子内具有二个以上官能团的化合物”的具体例子，可以列举出戊二醛、甲醛、双醛淀粉等醛化合物；甘油聚缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚等水溶性多官能环氧化合物；1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺、环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺等；二环己基碳二亚胺等水溶性碳二亚胺化合物；六亚甲基二异氰酸酯等异氰酸酯化合物等。这些交联剂可以单独使用一种或者组合使用两种以上。此外，根据生物体内吸收性材料的种类，也可以使用多价阳离子对生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。作为多价阳离子的具体例子，可以列举出钙离子、钛离子、镁离子、铁离子及锆离子等。

此外，为了得到海绵状的生物体内吸收性基材，例如，将生物体内吸收性材料的水溶液冷冻干燥即可。

实施例

接着，列举出实施例从而更具体地说明本发明。需要说明的是，文中的“份”或者“%”为质量基准。此外，本发明并不限定于这些实施例。

[多元醇(甘油)保有率的测定方法]

对改变甘油浓度的甘油标准液(水溶液)进行HPLC分析，基于甘油的峰面积制成甘油的标准曲线。将0.5g由防粘连用医用材料形成的试验片投入到30mL20℃的水中并放置3小时。从水中取出试验片之后，提取1mL该水进行HPLC分析，由制成的标准曲线测定甘油浓度，算出甘油保有率。需要说明的是，HPLC分析的条件如以下所示。

色谱柱：TSKgel G4000PWXL(Tosoh Corporation制造、7.8mm×30.0mm)×2根

流速：1.0mL/min

检测：RI

样品量：10μL

溶出液：0.2N磷酸钾缓冲液(pH6.88)

压力：20kg/cm²

温度：50℃

(实施例1)

使10g酸法明胶(acid process gelatin)(源自猪皮、Sigma Chemicals制造)溶解于水中，使总量为100g，制备10%的明胶水溶液。将每30g制备的明胶水溶液分注到用内表面涂布有聚四氟乙烯的15cm×15cm的托盘。将托盘放入到设定为32℃的干燥机(商品名“Program Incubator IN800”、Yamato ScientificCo.,Ltd.制造)中，风干分注的明胶水溶液从而得到3g的明胶膜。将所得到的明胶膜投入到冷却至5℃的水中，使其水合之后，照射20kGy的γ射线而对明胶膜进行水不溶解化处理。水不溶解化处理了的明胶膜的溶胀度为600%，水溶出率为3.5%。将水不溶解化处理了的明胶膜在50mL5%浓度的甘油水溶液中浸渍3次，每次2小时，使明胶膜的内部保有5%甘油水溶液而得到防粘连用医用材料。所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为25%、甘油保有率为0%。

(实施例2)

将干燥机的温度设为50℃，除此以外与前述的实施例1同样操作，得到3g的明胶膜。将所得到的明胶膜浸渍于100mL5体积%的戊二醛水溶液中，在室温下使其反应6小时而对明胶膜进行水不溶解化处理。水不溶解化处理了的明胶膜的溶胀度为550%，水溶出率为3.6%。用水充分清洗水不溶解化处理了的明胶膜之后，在50mL5%浓度的甘油水溶液中浸渍3次，每次2小时，使明胶膜的内部保有5%甘油水溶液而得到防粘连用医用材料。所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为22.5%、甘油保有率为0%。

(实施例3)

与前述的实施例1同样操作，得到3g的明胶膜。将所得到的明胶膜浸渍于100mL含有5体积%的六亚甲基二异氰酸酯的乙醇溶液中，在室温下使其反应18小时而对明胶膜进行水不溶解化处理。水不溶解化处理了的明胶膜的溶胀度为450%，水溶出率为4.0%。用乙醇充分清洗水不溶解化处理了的明胶膜之后，在5%浓度的甘油水溶液50mL中浸渍3次，每次2小时，使明胶膜的内部保有5%甘油水溶液而得到防粘连用医用材料。所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为17.5%、甘油保有率为0%。

(实施例4)

混合1g透明质酸钠(分子量80万、资生堂公司制造)，0.5g甘油(日本药典甘油、SAKAMOTO YAKUHIN KOGYO CO.,LTD.制造)及水，制备总量100mL的溶液。将每50g制备的溶液分注到聚四氟乙烯制的托盘(直径13cm)中。在30℃下将分注的溶液风干，得到含有甘油的合计1.3g的膜。接着，以将所得到的膜残留于托盘的状态加入5mL1%的CaCl₂·2H₂O水溶液，在30℃下风干从而对膜进行水不溶解化处理，得到防粘连用医用材料。需要说明的是，水不溶解化处理了的膜的溶胀度为2000%、水溶出率为9%。此外，所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为50%、甘油保有率为0%。

(实施例5)

与前述的实施例4同样操作，在30℃下将含有甘油的透明质酸钠水溶液风干而得到合计1.3g的膜。接着，用水将钛的水性螯合剂(产品名TC-315、Matsumoto Trading Co.,Ltd.制造)稀释10倍之后，加入5mL，以所得到的膜残留于托盘中的状态使膜水不溶解化。水不溶解化处理了的膜的溶胀度为1800%、水溶出率为2%。用水充分清洗水不溶解化处理了的膜之后，在50mL5%浓度的甘油水溶液中浸渍3次，每次2小时，使膜的内部保有5%甘油水溶液而得到防粘连用医用材料。所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为50%、甘油保有率为0%。

(实施例6)

在3g羧甲基纤维素(CMC)(Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd.制造Cellogen PR-S Nikkyoku)中加入水，制备总量100g的CMC溶液。将制备的CMC溶液与前述的实施例1同样操作，分注及风干，得到CMC膜。将所得到的CMC膜投入到120℃的培养箱中，通过干热交联进行水不溶解化处理。水不溶解化了的CMC膜的溶胀度为250%、水溶出率为2%。在50mL5%浓度的甘油水溶液中将水不溶解化处理了的CMC膜浸渍3次，每次2小时，使CMC膜的内部保有5%甘油水溶液而得到防粘连用医用材料。所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为7.5%、甘油保有率为0%。

(实施例7)

混合1g透明质酸钠(分子量80万、资生堂公司制造)，0.5g甘油(日本药典甘油、SAKAMOTO YAKUHIN KOGYO CO.,LTD.制造)及水，制备总量100mL的溶液。将每50g制备的溶液分注到聚四氟乙烯制的托盘(直径13cm)中。在30℃下将分注的溶液风干，得到含有甘油水溶液的合计1.5g的膜。接着，以所得到的膜残留于托盘的状态，加入5mL0.2mol/L盐酸水溶液，在30℃下风干而对膜进行水不溶解化处理从而得到防粘连用医用材料。需要说明的是，水不溶解化处理了的膜的溶胀度为1000%、水溶出率为10%。此外，所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为10%、甘油保有率为0%。

(实施例8)

混合1g透明质酸钠(分子量80万、资生堂公司制造)，0.5g甘油(日本药典甘油、SAKAMOTO YAKUHIN KOGYO CO.,LTD.制造)及水，制备总量100mL的溶液。将每50g制备的溶液分注到聚四氟乙烯制的托盘(直径13cm)中。在30℃下将分注的溶液风干，得到含有甘油水溶液的合计1.5g的膜。接着，以所得到的膜残留于托盘的状态，加入5mL0.2mol/L盐酸水溶液，在30℃下风干而对膜进行水不溶解化处理。接着，减压下，在120℃下将该膜加热14小时，得到防粘连用医用材料。需要说明的是，水不溶解化处理了的膜的溶胀度为900%、水溶出率为6%。此外，所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为10%、甘油保有率为0%。

(比较例1)

照射5kGy的γ射线进行水不溶解化处理，除此以外与前述的实施例1同样操作，得到水不溶解化处理了的明胶膜。水不溶解化处理了的明胶膜的溶胀度为3500%，水溶出率为60%。然后，同样地，将50mL5%浓度的甘油水溶液浸渍3次，每次2小时，使明胶膜的内部保有5%甘油水溶液之后，将膜风干，得到干燥的防粘连用医用材料。所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为25%、甘油保有率为0%。

(比较例2)

使用2mL0.5%的CaCl₂·2H₂O水溶液进行水不溶解化处理，除此以外与前述的实施例4同样操作，得到将透明质酸钠作为生物体内吸收性材料的防粘连用医用材料。需要说明的是，水不溶解化处理了的膜的溶胀度为5000%、水溶出率为80%。此外，所得到的防粘连用医用材料的甘油含有比例为25%、甘油保有率为0%。

(评价)

对成年犬(小猎犬、雌、1.5岁)在全身麻醉处置后进行胸廓切开术，使左肺露出。在γ射线杀菌后将实施例1～8中得到的防粘连用医用材料(薄膜)配置在肺表面，进行胸部闭合。2周后，对同一只犬进行全身麻醉处置后进行胸廓切开术，结果粘连未发生。此外，薄膜已经分解。与之相对，观察到未配置薄膜，进行同样的处置的犬的肺与胸膜明显粘连。

此外，使用比较例1及2中得到的防粘连用医用材料(薄膜)进行与上述同样的处置，结果观察到粘连。在表1中示出总结实施例及比较例的结果。

表1

产业上的可利用性

若使用本发明的防粘连用医用材料，则能够安全且可靠地防止各种组织、部位中的术后粘连。

Claims (15)

1.一种防粘连用医用材料，其在含有生物体内吸收性材料的、溶胀度为200～3000质量%且水溶出率为10质量%以下的生物体内吸收性基材中保有多元醇或者含有多元醇的多元醇水溶液，

在所述多元醇或者所述多元醇水溶液和所述生物体内吸收性基材的总质量的50倍以上的25℃的水中浸渍3小时之后的所述多元醇的残存量为浸渍之前的所述多元醇的量的30质量%以下。

2.根据权利要求1所述的防粘连用医用材料，其中，

所述多元醇为甘油，

相对于所述生物体内吸收性基材的质量，所述甘油的比例为70质量%以下。

3.根据权利要求1或2所述的防粘连用医用材料，其中，所述生物体内吸收性材料选自由明胶、胶原、甲壳质、部分脱乙酰化甲壳质、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、它们的衍生物及它们的盐组成的组中的至少一种。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的防粘连用医用材料，其中，所述生物体内吸收性基材的形状为膜状、球状、带状、棒状、片状、管状、矩形、粉末状、胶体状、液状或者海绵状。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的防粘连用医用材料，其中，生物体内的形态维持天数(T)为1＜T＜21。

6.一种防粘连用医用材料的制造方法，其为权利要求1～5中任一项所述的防粘连用医用材料的制造方法，

包括使多元醇或者含有多元醇的多元醇水溶液保持到生物体内吸收性基材中的工序。

7.根据权利要求6所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理之后，保持所述多元醇水溶液。

8.根据权利要求6所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，对含有所述多元醇的所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

9.根据权利要求6所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，所述生物体内吸收性材料为在中性区域溶解的盐时，在成形为规定的形状之前或者之后调整pH而对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

10.根据权利要求7所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，通过辐射线照射对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

11.根据权利要求10所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，辐射线照射量为10～60kGy。

12.根据权利要求7或8所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，使用多价阳离子对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

13.根据权利要求12所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，所述多价阳离子为钙离子、钛离子、镁离子、铁离子及锆离子中的至少任一种。

14.根据权利要求7或8所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，使用分子内具有二个以上官能团的化合物对所述生物体内吸收性基材进行水不溶解化处理。

15.根据权利要求6～14中任一项所述的防粘连用医用材料的制造方法，其中，还包括对生物体内吸收性材料的水溶液进行冷冻干燥而得到海绵状的所述生物体内吸收性基材的工序。