JP5518288B2 - 癒着阻止用医用材料 - Google Patents
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- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
非特許文献1にはシリコーンを用いた癒着防止が述べられている。
特許文献1にはPTFEを用いた透明性の高い癒着防止材料が開示されている。
特許文献2にはセルロース誘導体を原料とした癒着防止材料が開示されている。
特許文献3には生体内分解性ポリマーである乳酸とグリコール酸からなる癒着防止材料が開示されている。
特許文献4には親水性ポリマーによる被覆によって、癒着を予防する手段が開示されている。
特許文献5にはポリイオンコンプレックスからなる癒着防止材料が開示されている。
特許文献6には生体内分解性ポリマーの繊維構造体による癒着防止材料が開示されており、繊維の太さ、窪みのサイズが規定されている。
特許文献7にはヘパリンが含有された癒着防止バリアーが開示されている。
特許文献8にはTIMP1に対する抗体あるいはアンチセンスによる癒着防止方法が開示されている。
特許文献9にはヒアルロン酸の如き、ポリアニオン系ポリマーのハイドロジェルで癒着が阻止できると記載されている。
臨床消化器内科8巻4号579-584ページ(1993年3月発行)
その様な問題を克服するために、生体内で吸収可能な物質による癒着防止が計られるようになった。生体内で吸収される生分解性の医用材料は、縫合糸を始め、多くの領域で使用されてきており、その多くは生体内に植え込まれた後に3ケ月程度で、例えば縫合糸の場合では力学的強度が低下し、かなりの部分が劣化して吸収が開始されるなどの特性を持つ。現在、臨床の場ではポリ乳酸やポリグリコール酸、ポリカプロン酸などが使用され、メッシュ状や膜状の材料として使用されている実績のある材料ではあるが、これらの多くの材料は疎水的な性質を持つ材料であって、材料自体の生体との親和性に問題が残っている。
これら生体内非吸収性または生体内吸収性物質による癒着防止は、材料自身によって創傷部と周囲組織の接触を遮断することで癒着を防止することを基本としている。しかし、この方法では完全に細胞の侵入を抑えることが難しく、確実な癒着阻止を達成することは困難、あるいは材料自身の問題が課題として残っている。
またポリアニオン系ポリマーのハイドロジェルによる癒着防止も知られているが、ハイドロジェルの形態維持性の低さが問題となり、圧迫などに抗して確実に創傷部と周囲組織の接触を予防する能力は低い。
従来の癒着防止材料では癒着防止効果、特に腹腔内の手術で癒着防止効果が見られる場合がある。たとえば、小腸漿膜表面の傷であれば、癒着組織が形成される前段階として傷の上にフィブリンのネットワークが形成される。そしてそのネットワークが周囲の腸管もしくは腹腔壁との間を結びつけて、そこに線維芽細胞が侵入し、コラーゲン線維を産生して癒着組織を作り始める。この現象は、3日から始まり7日程度で極めて活発となる。
しかしながら多くの腹腔内での手術、小腸の手術の後では、術後2ないし3日目には腸管の蠕動運動が始まる。そうなると、腸管が大きく動くので、その力によって、創傷部と周囲組織との間に形成されたフィブリンのネットワークは容易にちぎられて、周囲組織との間の結合が剥がれ、その結果、その部位での癒着組織の形成にまでは至らない。術後2ないし3日目には、線維素溶解現象によってフィブリンのネットワークが溶かされるので、フィブリン網は弱くなり、ちぎれやすくなっている。つまり、組織に活発な動きがある場合には、その動きのために癒着のきっかけとなるフィブリン網が壊されるため、癒着が形成されず、使用した癒着防止材料による効果とは言い難い。
また腹腔内にある大網組織では、腸管のような大きな蠕動運動がないので形成されたフィブリン網がちぎれるような動きが期待できないことから、癒着は発生しやすい。
即ち、癒着が生じている部分では、組織修復部位の細胞から細胞成長因子などのサイトカインが多量に産生されていること、及び、癒着防止材料の内部に侵入したマクロファージなどの貪食細胞が多量のサイトカインを産生している。これらのサイトカインが局所に高濃度に貯留することによって周囲から組織修復を行う線維芽細胞などが活発に遊走、侵入し、それらの細胞が多量のコラーゲン線維を産生するため、急速に癒着組織が形成されることが判明した。従って、高濃度に貯留するサイトカインを、その部位から取り除き、健常な部分へ分散させ、更には創傷部位に侵入してくるマクロファージの活動を抑え、マクロファージが産生するサイトカインも健常部位に分散させる事が必要となる。そしてサイトカインの処理を行いつつ、癒着阻止材料を用いて創傷部位を保持し、周囲組織から遠ざけ、治癒を自然に行わせ創傷部位が完全に治癒させることで、癒着を防止できると考えるに至った。この機能を有する材料であれば、従来癒着防止が困難であった蠕動運動によるフィブリン網の破壊が期待できない部位の癒着も予防できる材料となりうると考え、上記知見を実現する手段を開発し本発明を完成させた。
また癒着を防止した後も、膜等の形状が機能として必要な場合には生体内非吸収性物質を基材として使用し、癒着防止後に残留が問題になると予想される部位では、生体内吸収性物質を基材として用いると言うように、用途によって材料を選択することができる。
本発明で用いられる生体内親和性基材は、従来知られている埋植に用いられる材料を使用でき、さらには生体内非吸収性物質であっても、生体内吸収性物質のいずれも使用することができる。
生体内分解吸収性物質としては天然由来高分子であるコラーゲン、セルロース、キチン、キトサン、多糖頬、カルボキシメチルセルロース(CMC)、澱粉、その分解生産物アミロース、アミロペクチン、デキストリン、合成アミロース等、合成高分子であるポリビニールアルコール、ポリエチレングリコール、ポリカブロラクトン、ポリ乳酸、ポリ酪酸、ポリグリコール酸、ポリカブロン酸、ポリアラキドン酸、ポリパラドキ酸、ポリメチレン・カーボネート及び、それらの誘導体等を用いることができる。
これら生体親和性基材構造物の厚みは10〜2000ミクロンが好ましく、この厚さより薄い場合には物理的障壁としての機能が不十分であり、この厚さ以上の場合には生体組織の機能維持に障害となる。
生体親和性物質の構造物のうち、生体内吸収性物質を用いる場合は、癒着阻止が達成された後に、その物質が残留することで問題を起こすと予想される場合、部位に使用される。予想される問題としては、構造物がいつまでも生体内に存在し続けた場合に、それを取り囲んで生体組織によるカプセルが形成され、そのカプセルが癒着の原因となりかねないため、ある程度の期間で消失する事が望ましい。
形態維持日数を調節するためには、生体内吸収性物質に架橋処理を行い生体内である程度の不溶化することが行われる。この不溶化によって、生体内において一定期間の形態維持を得て、その後、分解吸収される。そのような物性を与えるための架橋処理としては、グルタールアルデヒドやフォルムアルデヒド、ポリエポキシ化合物、ヘキサメテレンジイソシアネート等の化学架橋剤による処理、ガンマー線、電子線などの照射、加熱による熱架橋、繰り返しの凍結・融解による架橋等の物理的手段を用いてもよい。これらの架橋化処理は架橋剤が残存して細胞毒性を生じるといった不都合がなければ、如何なる架橋方法でも問題はない。
この架橋によって、本発明の癒着阻止用医用材料が3日以上、30日以下の期間、その形態が維持させるよう、架橋の程度を調整することにより、癒着阻止を達成後、カプセル化等の問題を発生することなく、分解、吸収される癒着阻止用医療材料を得ることができる。
このように多量の多価アルコールが構造物より周囲に放散され構造物表面に存在することで、周囲から大量の水を流入し保持された状態となる。この時、周囲にインターロイキン、コロニー刺激因子等の各種サイトカインが存在する際には細胞遊走を誘発するが、これらが構造物周囲に形成された多量の水層によって、細胞の遊走を防ぐことができる。
用いることのできる生体系保湿剤としては、NMF(自然保湿因子)、アクアライサーEJ、プロヂュウ、混合異性化糖(ベンタバイテン)、アミノ酸、L−アスパラギン酸、L一アスパラギン酸ナトリウム、Dレアラニン、L−アルギニン、L−イソロイシン、塩酸リジン(L−リジン塩酸塩)、グリシン(アミノ酢酸)、L−グルタミン、L−グルタミン酸、L−グルタミン酸ナトリウム、ガンマーアミノ絡酸(ピペリジン)、L−スレオニン(L−トレオニン)、セリシン、セリン、レチロシン(L−チロジン)、L−トリプトファン、L−バリン、L−ヒスチジン塩酸塩、L−ヒドロキシプロリン(L一オキシプロリン)、フェニルアラニン、L−プロリン、L―口イシン、DL−ピロリドンカルボン酸(PCA)、DL−ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、尿素、尿酸、酸性ムコ多糖類、臍帯抽出液、鶏冠抽出液、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルクロン酸、グルクロン、コラーゲン、可溶性コラーゲン、コラーゲン加水分解物(ゼラチン)、アテロコラーゲン、エラスチン、水溶性エラスチン、細胞間脂質、スフィンゴ脂質(セラミド)、HSオイル、ケラチン、加水分解ケラチン、ケラチンアミノ酸、シスチン、L−メチオニン、シスチン、核酸、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、グアノシン、グアニン、リン酸、アデノシン3リン酸(ATP)、トリプトファンアデノシン、リン酸リボフラビンナトリウム、リン脂質、レシチン、大豆リン脂質(大豆レシチン)、大豆リゾリン脂質(リゾレシチン)、卵黄レシチン(卵黄リン脂質)、酵素、植物性複合酵素、蛋白分解酵素、脂肪分解酵素(リパーゼ)、のグループの中から選ばれた少なくとも一つ以上を含むものを用いることができる。
これら生体系保湿剤の含有量は種類によって異なり制限はないが、癒着阻止材料が柔軟性を持つ量が必要となる。
また本発明の癒着阻止材料の形状は、適応する部位に最適な形状にして用いられる。具体的には膜状、球状、紐状、棒状、板状、管状、方形状等のいずれかの形態とすることができる。また、適用方法としてスプレーの様に噴霧する方法も可能である。具体的には本発明の癒着阻止材料を微細な粉体とし、それを加圧状態の容器より噴霧させる、あるいは粉体となった生体親和性基材からなる構造物とアルコールが、噴霧時に一体となるようにすること等の方法によって可能となる。
更に生体内親和性基材が水に溶解できる物質である場合、膜状、球状、紐状、棒状、板状、管腔状、方形状等の構造物に成型する際に、水溶液とした基材の物質を所望の形状の型に入れた後に、それを凍結乾燥することによってスポンジ状の構造物を作ることができる。乾燥後それを不溶化し、その後スポンジ状構造物に再び液状物を流し込ませた後に乾燥させる製造することができる。
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれら実施例により制限されるものではない。
平均分子量が約10万未満のカルボキシメチルセルロース(CMC)を用いて、癒着阻止用膜のテストサンプルを作成した。まず、このCMCを塩酸によってpH3.5として、重量濃度2.5%の溶液を作り、この溶液をテフロンシャーレの中に流して凍結乾燥させスポンジを作成した。作成後、120℃で12時間、減圧しつつ加熱して空気に曝さないように配慮し、熱架橋を導入したスポンジの板を作成した。
つぎにそのスポンジ板に、先ほど使用したCMC液を更に重層的に注いで、スポンジ内を充満させた。これを自然乾燥させて、CMCの膜を作成し、更に120℃で12時間、減圧して空気に曝さないように配慮して熱架橋を行い、CMCの熱架橋膜を作成した。このときの膜の乾燥重量を測定しておいた。
作成した膜を蒸留水の中で一昼夜洗浄して、酸性を中和、洗浄後、この膜を10%のグリセロールに浸漬させ、水とグリセロールを置換させた。この処置によって、厚み0.1mm、で大きさ6cm×12cmの膜を作成した。このときの重量を測定し、乾燥重量との対比によってこの膜の中に含まれるグリセロールの重量%を算出した結果、約70重量%であった。作成した膜は紫外線照射によって滅菌した。
実施例1で作成した、グリセロールを浸漬させる前の膜に、常温で固形のキシリトールを浸漬させた。
キシリトールの粉未を水に溶解し、その水溶液を調製した。その中に乾燥した膜を浸漬させることによって、膜が水で膨潤し、その後にキシリトールを染み込増すことが可能であった。何回か浸漬させた後に乾燥させることによって、40%以上のキシリトールをしみ込ませた膜を作成した。
実施例2において、キシリトールの代わりにソルビトールを用いることで、同様に40%以上のソルビトールをしみ込ませた膜を作成した。
実施例2において、キシリトールの代わりに分子量300のポリエチレングリコールを用いることで、同様に40%以上のポリエチレングリコールをしみ込ませた膜を作成した。
実施例5
平均分子量10万のCMCを塩酸酸性によってpH3.5にして、重量濃度2.5%の溶液を作った。
次にその溶液をテフロンシャーレの中に流して凍結乾燥させ、その後に、120℃で12時間、減圧し加熱して空気に曝さないように配慮し、熱架橋を行って、不溶化されたフィルムを作成した。
つぎにそのフィルムに、先ほど使用したCMC液を更に重層的に注いだ後、それを自然乾燥させて、CMCの膜を作成し、更に120℃で12時間、減圧して空気に曝さないように配慮して熱架橋を行い、CMCの熱架橋膜を作成した。
できた不溶性の膜を蒸留水の中で一昼夜洗浄して、塩酸を洗浄し酸性を中和した。
つぎに洗浄した膜を100%のグリセリン液に一昼夜浸漬させて、水とグリセロールを置換させた。この処置によって、厚み0.1mm、広さ6cm×12cmの膜を作成した。この膜の中に含まれるグリセリンの量は、約90重量%であった。
このようにして作成した膜を紫外線照射によって滅菌した。
実施例4においてグリセロールを保有させるプロセスの時間を調整することによって、グリセロールの含量を変えた膜を作成した。その結果、グリセロールの含有量が20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%の膜を作ることができた。
なお、グリセロールの定量は、液クロマトグラフィー法によっても行った。液クロマトグラフィー法は作成したグリセロール保有の膜からグリセロールを水で溶出し、その溶出液の中に含まれるグリセロールの量を液クロマトグラフィーで測定した。液体クロマトグラフィー(島津製作所)にカラム(昭和電工社製ShodexのSB802.5HQ)を用いてグリセロール量の定量を行った。
癒着阻止の試験はJames W. Burns, M. Jude Colt, Laurette S. Burgess, Kevin C. Skinner: Preclinical Evaluation of SeprafilmTM Bioresorble Membrane.Eur J Surg, 163: Supple 577:40-48, 1997 及び James W. Burns, Laurett Burgess, Kevin Skinner, Rosalind Rose, M. Jude Colt, Michael P Diamond: A hyaluronate based gel for the prevention of postsurgical adhesion: evaluation in two aninal species. Fertility and Sterility 66: 5: 814−821, 1996.方法に準じて行った。
胸部領域での抗癒着効果を観察する目的で、次の実験を行った。
ビーグル犬を全身麻酔下に気管内チューブを挿入して人工呼吸を施した後、左の第6肋間を開いて、肺を露出し、肺組織表面を自然乾燥させて肺表面の細胞に障害を与えた後に実施例5で作成した材料を肺組織と胸壁との間に置いて、術後の癒着状況を観察した。
実施例2、3及び4で作成した、キシリトール、ソルビトール及び分子量300のポリエチレングリコールを含有する材料を用いて、試験例2と同じ試験を行ったところ、グリセロールとほぼ同じく、40%以上保有していれば、腹部領域と胸部領域で抗癒着効果を発揮する結果を得た。
動物実験として、イヌを全身麻酔下に清潔操作で第6肋間を開いて肺を露出した。このとき、肺組織を1時間空気に曝して、肺表面の細胞に障害を与えて、その後に胸を閉じた。
胸を閉じるに当たって、3頭のイヌでは実施例1で作成した膜を傷の直下で、肺と胸腔壁との間に置いて閉胸した。また3頭のイヌでは、対照として市販のセブラフイルムを同様に傷の直下に置いた。真に対象の実験としては、3頭のイヌでは、それらの膜を置くことなく単純に閉胸した。
なお対照品として使用した市販のセブラフイルムは、ヒアルロン酸、CMC、をEDC(トエチルー3(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)により架橋された膜であって、グリセロールは保有されていない。
心膜における癒着防止が可能かどうかの検討を行った。
前述したイヌの実験と同じように、動物を全身麻酔下で清潔操作のもとで左第8肋間から開胸し、肺組織をガーゼでくるみ下方に押しやり、心臓を取り囲む心膜を露出した。
次に心膜を切開した後に、心臓を露出し、1時間空気に曝した後に、心臓表面を軽くガーゼで擦過し、表面に障害を与えた。そして心膜を元通りに縫合し、肺組織をさらに元の位置に戻して閉胸し、手術を終わった。
この心膜縫合に際して、膜を閉じる前に、実施例1で作成したCMC膜の6cm平方を心臓と心膜との間に挿入して膜を閉じる実験を3頭のイヌにおいて行った。また、同様に3頭のイヌにおいてはセブラフイルムを同じサイズに切ってその場に置いた。また3頭のイヌにおいては膜を置くことなく心膜の切開部を閉じた。
手術後2週間経過してイヌを全身麻酔下に開胸し、心膜部分を観察したところ、作成したCMC膜では全く癒着は認められなかった。これに対して、セブラフイルム群と膜を使用しなかった群では、全ての例において、心膜と心臓とが癒着していた。
これらの癒着例では、その癒着を剥離するためには、鈍的な手法では剥離することができなかったために、一部は剪刀をもちいて剥離したが、この時心臓組織の一部を損傷した。すなわち心臓手術にて再手術を行う必要があれば、前回の手術によって心膜と心臓との間で癒着がおきていることから、それを剥離するための操作において心臓組織を傷害する恐れのあることを示している。
Claims (7)
- 生体親和性基材からなる構造物を骨格とし、そこにグリセロール、キシリトール、ソルビトール、ポリエチレングリコールならなる群から選ばれた少なくとも1種の多価アルコールを40重量%以上含有付着していることを特徴とする単一層からなる癒着阻止用医用材料。
- 前記生体親和性基材がポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、シリコーン樹脂、フッ素含有ポリマーからなる群から選ばれた少なくとも1種の生体内非分解吸収性物質、またはコラーゲン、セルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)、キチン、キトサン、澱粉又はその分解産物である多糖類、ポリビニールアルコール、ポリエチレングリコール、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ酪酸、ポリグリコール酸、ポリカブロン酸、ポリアラキドン酸、ポリパラドキ酸、ポリメチレン・カーポネート、アミロース、アミロペクチン、デキストリン、合成アミロースからなる群から選ばれた少なくとも1種の生体内分解吸収性物質の何れかである請求項1記載の単一層からなる癒着阻止用医用材料。
- 前記生体親和性基材からなる構造物の厚みが10〜2000ミクロンで、膜状、球状、紐状、棒状、板状、管状、方形状のいずれかの形態を有していることを特徴とする請求項1または2に記載の単一層からなる癒着阻止用医用材料。
- 前記生体親和性基材が生体内分解吸収性物質であって、生体内における形態維持日数(T)が3<T<30であることを特徴とする請求項1〜3の何れかの項に記載の単一層からなる癒着阻止用医用材料。
- 前記多価アルコールと共に生体系保湿成分を含有することを特徴とする請求項1〜4の何れかの項に記載の単一層からなる癒着阻止用医用材料。
- 生体内親和性基材を、膜状、球状、紐状、棒状、板状、管腔状、方形状から達ばれた少なくとも一つの形状の構造物に成型した後に多価アルコールを、若しくは多価アルコールと生体系保湿成分を含有付着させることを特徴とする請求項1〜5の何れかの項に記載の単一層からなる癒着阻止用医用材料の製造方法。
- 生体内分解吸収性物質を溶液状態とした後に、凍結乾燥によってスポンジ状の膜状、球状、紐状、棒状、板状、管腔状、方形状等から選ばれた少なくとも一つの形態の構造物を作り、それを不溶化し、次に不溶化後のスポンジ状構造物に再び前記溶液状の生体内分解吸収性物質を流し込ませた後に自然乾燥させ、この状態で再び不溶化する工程、という順序を、製造過程の少なくとも一部に持つ事を特徴とする請求項1〜6の何れかの項に記載の単一層からなる癒着阻止用医用材料の製造方法。
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